Йогексол и Оланзапин

Внутрисосудистое применение: ангиография легких, головы, шеи, мозга, брюшной полости, почек; ангиокардиография, аортография, флебография, урография; компьютерная томография (повышение разрешающей способности).

Субарахноидальное применение: люмбальная миелография, грудная миелография, цервикальная миелография, компьютерная томография базальных цистерн.

Внутриполостное применение: артрография, ретроградная эндоскопическая панкреатография, ретроградная эндоскопическая холангиопанкреатография, герниография, гистеросальпингография, сиалография.

Пероральное применение: исследования ЖКТ.

• для лечения шизофрении. Оланзапин эффективен для поддержания клинического улучшения в рамках продолжающейся терапии пациентов с шизофренией, ответивших на исходное лечение;
• для лечения маниакального эпизода от средней до тяжелой степени;
• для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых он оказался эффективен при лечении маниакальной фазы;
• терапевтически резистентная депрессия. В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения терапевтически резистентной депрессии у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух антидепрессантов по дозе и продолжительности курса терапии, адекватных данному эпизоду). Оланзапин в монотерапии не показан для лечения терапевтически резистентной депрессии.

Общие сведения

Препарат предназначен для внутрисосудистого (внутриартериального, внутривенного), внутриполостного введения, перорального приема и ректального введения.

Йогексол перед использованием должен быть осмотрен визуально на предмет отсутствия нерастворимых частиц, изменений цвета и нарушений целостности упаковки.

Йогексол следует набирать в шприц непосредственно перед применением. Препарат предназначен для однократного использования, неиспользованные остатки препарата должны быть уничтожены.

Не следует смешивать Йогексол с другими лекарственными средствами (необходимо использовать отдельные шприц и иглу).

Необходимо учитывать, что контрастное средство переносится лучше, если оно нагрето до температуры тела.

При введении препарата больной должен находиться в горизонтальном положении. В течение 30 минут после окончания процедуры осуществляют врачебный контроль за пациентом, так как большинство побочных реакций возникает именно в этот период. Подготовка больного, процедура введения препарата, меры по профилактике побочных реакций описаны в разделе "Особые указания" данной инструкции.

Рекомендуемый режим дозирования

Внутривенное введение

Урография

Взрослым - 40-80 мл (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл). В отдельных случаях можно применять более 80 мл.

Детям с массой тела менее 7 кг - 3 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл) или 4 мл/кг массы тела (концентрация йода 240 мг/мл);

Детям с массой тела более 7 кг - 2 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл) или 3 мл/кг массы тела (концентрация йода 240 мг/мл). Объем введенного препарата - не более 40 мл.

Флебография нижних конечностей

Взрослым - 20-100 мл на ногу (концентрация йода 240 мг/мл или 300 мг/мл).

Цифровая субтракционная ангиография

Взрослым - 20-60 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл).

Компьютерная томография

Взрослым - 100-250 мл (концентрация йода 240 мг/мл) или 100-200 мл (концентрация йода 300 мг/мл) или 100-150 мл (концентрация йода 350 мг/мл). Общее количество йода обычно составляет 30-60 г.

Детям - 2-3 мл/кг массы тела (концентрация йода 240 мг/мл) или -1-3 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл). Объем введенного препарата - не более 40 мл. В редких случаях можно применять до 100 мл на ребенка, но не более.

Внутриартериальное введение

Артериография

Дуга аорты. Взрослым - 30-40 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл).

Селективная церебральная артериография. Взрослым - 5-10 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл).

Аортография. Взрослым - 40-60 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 350 мг/мл).

Феморальная артериография. Взрослым - 30-50 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл).

Другие исследования. Взрослым - препарат с концентрацией йода 300 мг/мл (вводимый объем зависит от типа исследования).

Кардиоангиография

Взрослым

Левый желудочек и корень аорты - 30-60 мл па 1 инъекцию (концентрация йода 350 мг/мл).

Селективная коронография - 4-8 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 350 мг/мл).

Детям - в зависимости от возраста, веса и патологии препарат с концентрацией йода 300 мг/мл или 350 мг/мл (максимально 8 мл/кг массы тела).

Цифровая субтракционная ангиография

Взрослым - 1-15 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 240 мг/мл или 300 мг/мл).

В зависимости от места инъекции, иногда можно применять большие объемы до 30 мл.

Внутриполостное введение

Артрография

Взрослым - 5-20 мл (концентрация йода 240 мг/мл); или 5-15 мл (концентрация йода 300 мг/мл); или 5-10 мл (концентрация йода 350 мг/мл).

ЭРХГП/ЭРПГ

Взрослым - 20-50 мл (концентрация йода 240 мг/мл).

Герниография

Взрослым - 50 мл (концентрация йода 240 мг/мл). Вводимый объем зависит от размера грыжи.

Гистеросальпингография

Взрослым - 15-50 мл (концентрация йода 240 мг/мл) или 15-25 мл (концентрация йода 300 мг/мл).

Сиалография

Взрослым - 0.5-2 мл (концентрация йода 240 мг/мл или 300 мг/мл).

Исследования ЖКТ

Перорально

Взрослым - объем вводимой дозы подбирается индивидуально (концентрация йода 350 мг/мл).

Детям (пищевод) - 2-4 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл). Общий объем введения не должен превышать 50 мл.

Недоношенным детям - 2-4 мл/кг массы тела (концентрация йода 350 мг/мл).

Ректально

Детям - 5-10 мл/кг массы тела (концентрация йода 350 мг/мл). Перед введением препарат необходимо развести водой до концентрации йода 100-150 мг/мл.

Компьютерная томография

Йогексол (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл) разбавляют водой до концентрации йода около 6 мг/мл.

Взрослым (перорально) - объем вводимого раствора 800-2000 мл.

Детям (перорально) - объем вводимого раствора 15-20 мл/кг массы тела.

Детям (ректально) - объем вводимого раствора подбирается индивидуально.

Внутрь. Оланзапин можно принимать независимо от приема пищи, так как пища не влияет на всасывание оланзапина.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы выше стандартной суточной дозы (10 мг) рекомендуется проводить только после оценки клинической картины. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Биполярное расстройство

Для лечения маниакального эпизода рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 15 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или 10 мг один раз в сутки в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы выше стандартной суточной рекомендуется проводить только после оценки клинической картины и с интервалом не менее 24 часов.

Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве: пациентам, принимавшим оланзапин для лечения маниакального эпизода, необходимо продолжить поддерживающую терапию в той же дозе. У пациентов в ремиссии рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. В дальнейшем суточную дозу необходимо подбирать индивидуально; в зависимости от клинического состояния пациента, в пределах от 5 мг до 20 мг в день.

Для лечения депрессивного эпизода оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6–12 мг (средняя суточная доза — 7.4 мг) и флуоксетина в дозе 25–30 мг (средняя суточная доза — 39.3 мг). При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Терапевтически резистентная депрессия

Оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапинa в дозе 6–12 мг и флуоксетина в дозе 25–30 мг. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Общие правила выбора суточной дозы для особых групп пациентов при пероральном приеме

Снижение начальной дозы до 5 мг в сутки рекомендуется пожилым пациентам или пациентам с другими клиническими факторами риска, включая тяжелую почечную недостаточность или печеночную недостаточность средней степени тяжести. Снижение начальной дозы до 5 мг может быть рекомендовано для пациентов с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст и отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина (см. таблицу 1).

Применение оланзапина не изучалось у лиц моложе 13 лет.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• выраженный тиреотоксикоз.

С осторожностью

• при наличии в анамнезе аллергии, астмы или других нежелательных реакций на йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Рекомендуется премедикация кортикостероидами или антигистаминными лекарственными препаратами;
• при исследовании пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями и легочной гипертензией из-за риска развития гемодинамики или аритмий;
• при исследовании пациентов с острой церебральной патологией, опухолями или эпилепсией в анамнезе, в связи с предрасположенностью данной категории пациентов к судорогам. Риск развития судорог и неврологических реакций также повышен у пациентов, страдающих алкоголизмом или наркотической зависимостью;
• при исследовании пациентов с тяжелыми сочетанными нарушениями функции печени и почек, так как у них значительно снижен клиренс рентгеноконтрастных средств;
• при исследовании пациентов группы повышенного риска с нарушением функции почек, сахарным диабетом, пациентов с парапротеинемией (миеламатозом и макроглобулинемией Вальденстрема). Для предотвращения развития острой почечной недостаточности после введения рентгеноконтрастных средств такие больные требуют особого внимания;
• при обследовании пациентов с тиреотоксикозом, особенно больных с многоузловым зобом (из-за риска развития гипертиреоза). При введении рентгеноконтрастных средств недоношенным детям следует учитывать возможность преходящего гипертиреоза;
• при исследовании пациентов с гиповолемией. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию, по крайней мере, 100 мл каждый час в течение 4 часов до исследования и 24 часов после исследования;
• при исследовании пациентов с множественной миеломой, сахарным диабетом, нарушением функции почек, новорожденных, детей до года и пожилых пациентов. Необходимо проведение адекватной гидратации до и после введения рентгеноконтрастного средства.
• при обследовании больных сахарным диабетом, принимающих метморфин. Перед внутрисосудистым введением йогексола необходима отмена препарата в течение не менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения процедуры. В экстренных случаях, когда функция почек неизвестна, врач должен оценить соотношение риск/польза применения контрастного средства: прекратить применение метморфина, провести гидратацию, контролировать функцию почек, следить за появлением признаков молочнокислого ацидоза;
• при исследовании больных с феохромоцитомой. Необходимо оценивать кровяное давление во время процедуры для предупреждения развития гипертонического криза;
• при исследовании больных с рассеянным склерозом, серповидно-клеточной анемией, облитерующим тромбангиитом (болезнь Бюргера), острым тромбофлебитом, выраженным атеросклерозом;
• при проведении ангиографии у больных с гомоцистинурией (риск тромбоза и эмболии), хронической эмфиземой легких;
• при проведении урографии у больных с тяжелыми нарушениями функции почек и больных с сочетанной болезнью печени и почек.

• закрытоугольная глаукома в анамнезе;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к оланзапину и другим компонентам препарата.

С осторожностью:

Почечная недостаточность; печеночная недостаточность; у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; нейтропения; миелосупрессия (в том числе вследствие сопутствующих заболеваний, химио- и лучевой терапии); миелопролиферативные заболевания; гиперэозинофильный синдром; состояния, предрасполагающие к развитию артериальной гипотензии (обезвоживание организма, гиповолемия, прием антигипертензивных препаратов); сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, нарушения внутрисердечной проводимости и т.д.); эпилептические припадки в анамнезе; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет), в том числе с деменцией, связанной с психозом и/или нарушениями поведения; паралитическая непроходимость кишечника и сходные с ней состояния; пневмония; одновременное применение с лекарственными препаратами центрального действия, бензодиазепинами, этанолом.

Общие побочные реакции

Нежелательные и побочные реакции на неионные ренттеноконтрастные средства имеют обычно умеренную степень выраженности, обратимый характер и встречаются реже, чем при применении ионных контрастных средств. Серьезные реакции, а также случаи со смертельным исходом, крайне редки.

Побочные реакции на контрастные вещества у пациентов с аллергией встречаются в два раза чаще. Анафилактоидные реакции могут возникать вне зависимости от дозы и способа введения; серьезная побочная реакция может начаться с незначительных проявлений реакции гиперчувствительности. В этом случае необходимо немедленно прекратить введение контрастного препарата и начать, при необходимости, соответствующую терапию.

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: очень часто - 10% и чаще; часто - 1-10%; нечасто - 0.1-1%; редко -0.01-0.1%; очень редко - реже 0.01% встречающиеся.

Часто:

Ощущение жара во всем теле; "металлический привкус" в ротовой полости; со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, диарея.

Нечасто:

со стороны сердечно-сосудистой системы - вазовагальные реакции в виде артериальной гипотензии и тахикардии; реакции гиперчувствительности со стороны дыхательной системы - одышка, бронхоспазм или со стороны кожных покровов - крапивница, сыпь, эритема, зуд (аллергические проявления могут возникать как непосредственно после введения препарата, так и несколькими днями позже); тяжелые кожные реакции в виде синдрома Стивена-Джонсона или токсического эпидермального некроза.

Редко:

со стороны пищеварительной системы - чувство дискомфорта или боли в области живота; тяжелые реакции гиперчувствительности - отек гортани, отек легких и анафилактический шок; другие реакции - йодизм ("йодная свинка", выражается в увеличении и болезненности слюнных желез и может проявляться до 10 суток после исследования), гипотермия, приливы крови к лицу.

Очень редко:

случаи со смертельным исходом (основная причина остановка сердца у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями).

Внутрисосудистое введение (внутриартериальное и внутривенное)

Природа побочных реакций, наблюдаемых во время внутриартериального введения рентгеноконтрастных средств, зависит от места инъекции и дозы. При селективной ангиографии и других исследованиях, когда контрастный препарат поступает в обследуемый орган в высокой концентрации, могут наблюдаться нарушения функций данного органа. Частота серьезных побочных реакций выше при проведении кардиоангиографии.

Очень часто:

боль по ходу сосуда или ощущение тепла при периферической ангиографии; со стороны сердечно-сосудистой системы - аритмии при цифровой субтракционной ангиографии; боль в ногах при флебографии (обычно небольшие и непродолжительные); преходящее повышение содержания креатинина в сыворотке крови (не имеет клинической значимости, однако у больных из группы высокого риска описаны тяжелые проявления, вплоть до летального исхода).

Часто:

со стороны сердечно-сосудистой системы - аритмии, стенокардия/боли в грудной клетке; со стороны нервной системы - нарушение зрения, головная боль. В месте введения может ощущаться местная болезненность и корешковая боль.

Нечасто:

со стороны сердечно-сосудистой системы - сердечная недостаточность, асистолия, брадикардия; со стороны нервной системы - головокружение, беспокойство, сонливость; со стороны мочевыделительной системы - преходящая протеинурия. Может развиться тиреотоксикоз.

Пациенты с риском возникновения тиреотоксикоза должны быть тщательно обследованы перед применением йодированного контрастного вещества.

Редко:

со стороны пищеварительной системы - диарея, диспепсия, судороги, сухость во рту; со стороны мочевыделительной системы - преходящие олигурия или анурия.

Очень редко:

со стороны мочевыделительной системы - почечная недостаточность. При введении в коронарные, мозговые или почечные артерии может развиваться артериальный спазм, приводящий к транзиторной ишемии в обследуемом органе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы - тяжелые реакции в виде нарушений ритма, снижения сократительной функции миокарда или ишемии миокарда.

Со стороны нервной системы - судороги, преходящие нарушения чувствительности или двигательной функции. В единичных случаях контрастное средство может проникать через гематоэнцефалический барьер, в результате чего происходит накопление препарата в коре головного мозга, что позволяет визуализировать ткани мозга при КТ. Это явление может сохраняться в течение дня следующего за исследованиями, иногда сопровождается преходящим нарушением ориентировки в пространстве или кортикальной слепотой.

Развитие постфлебографических тромбофлебитов или тромбозов.

Описаны единичные случаи артралгии.

Побочные реакции при внутриполостном введении

Общие реакции гиперчувствительности развиваются крайне редко.

Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография:

Часто: наблюдается некоторое повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Редко: случаи развития панкреонекроза.

Пероральный прием:

могут встречаться желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота, рвота, боль в животе).

Гистеросальпингография (ГСГ):

Часто: умеренная и преходящая боль в нижних отделах живота.

Артрография:

после выполнения исследования может возникать чувство давления и боль в месте введения. Артриты на введение препарата развиваются редко. Возможен риск развития инфекционного артрита.

Герниография:

Часто: умеренная болевая реакция после выполнения исследования.

Внесосудистое введение контрастных препаратов (экстравазация) редко может приводить к развитию локальной боли и отека, которые обычно проходят без каких-либо последствий. Описаны случаи развития воспаления и даже некроза тканей. В качестве рутинных лечебных, мероприятий рекомендуется холод и возвышенное положение конечности. В случае развития симптомов сдавления рекомендуется хирургическая декомпрессия.

В приведенной ниже таблице (см. таблицу 2) кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде.

Таблица 2

Комментарии к сноскам для таблицы 2:

1) Данные, накопленные в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний, которые проводились для показания «Шизофрения, острая фаза».

2) Обобщенные данные, накопленные в ходе всех клинических испытаний.

3) Зарегистрированные спонтанно побочные эффекты при постмаркетинговых исследованиях.

4) У всех групп пациентов, независимо от массы тела, наблюдалось клинически значимое повышение массы тела.

Повышение массы тела на 7% и более от среднего значения после проведения короткого курса лечения (средняя продолжительность – 47 дней) наблюдалось очень часто (22.2%), увеличение на 15% и более было частым (4.2%) и увеличение на 25% и более было нечастым (0.8%).

У пациентов, получающих длительное лечение (не менее 48 недель), повышение на ≥7, ≥15 и ≥25% было очень частым (64.4; 31.7 и 12.3% соответственно).

5) При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота.

6) В ходе клинических исследований, случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин были частыми, но различие с группой плацебо статистически не значимо.

У пациентов, принимавших оланзапин, паркинсонизм, акатизия, дистония наблюдались реже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних дискинезий, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздних дискинезий или других поздних экстрапирамидных синдромов.

7) Судороги в основном у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска развития судорог.

8) Часто наблюдалось увеличение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (<5.56 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л).

Изменение концентрации глюкозы от пограничных показателей натощак (≥5.56–<7 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л) было очень частым.

9) Часто наблюдалось увеличение концентрации холестерина от нормальных значений натощак (<5.17 ммоль/л) до повышенных (≥6.2 ммоль/л).

Изменение концентрации холестерина от пограничных показателей натощак (≥5.17–<6.2 ммоль/л) до повышенных (≥6.2 ммоль/л) было очень частым.

10) Часто наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов от нормальных значений натощак (<1,69 ммоль/л) до повышенных (≥2.26 ммоль/л).

Изменение концентрации триглицеридов от пограничных показателей натощак (≥1.69–<2.26 ммоль/л) до повышенных (≥2.26 ммоль/л) было очень частым.

11) В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель концентрация пролактина в плазме превышала верхнюю границу нормы приблизительно у 30 % пациентов с нормальными исходными показателями пролактина. У большинства таких пациентов увеличение концентрации пролактина было умеренным, и менее чем в 2 раза превышало верхнюю границу нормы.

Нежелательные эффекты у особых групп пациентов

Очень частым (≥10%) нежелательным эффектом при применении оланзапина в клинических исследованиях у пациентов с психозом, связанным с деменцией, было нарушение походки и падения.

Частыми (<10% и ≥1%) нежелательными эффектами при применении оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, были недержание мочи и пневмония.

Также часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой, очень частыми (≥10%) нежелательными эффектами были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и частое (<10% и ≥1%) расстройство речи.

Рентгеноконтрастное диагностическое неионное мономерное средство. Обладает низкой осмолярностью. Йогексол хорошо растворим в воде, содержит приблизительно 46.4% йода.

Время достижения максимальной рентгеноконтрастности при обычной миелографии - до 30 мин (через 1 ч уже не визуализируется). При проведении КТ визуализация контраста в грудном отделе возможна в течение 1 ч, в шейном отделе - около 2 ч, базальных цистернах - 3-4 ч. Контрастирование суставных полостей, полости матки, фаллопиевых труб, перитонеальных выпячиваний, панкреатических и желчных протоков, мочевого пузыря достигается непосредственно после введения.

Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком).

В доклинических исследованиях установлено сродство к 5-НТ_2А/2С-, 5-НТ₃-, 5-НТ₆-серотониновым рецепторам, D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-дофаминовым рецепторам, м-холиноблокирующие эффекты обусловлены блокадой М_1-5-холинорецепторов; также обладает сродством к α₁-адрено- и Н₁-гистаминовым рецепторам. В экспериментах на животных был выявлен антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и м-холинорецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ₂-серотониновым рецепторам по сравнению с D₂-дофаминовыми рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических дофаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении "анксиолитического" теста.

Оланзапин обеспечивает статистически достоверную реакцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.

При однократном приеме 10 мг оланзапина посредством позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на здоровых добровольцах установлено большее сродство оланзапина к 5 НТ_2А- чем к D₂-дофаминовым рецепторам. На томограммах пациентов с шизофренией показано, что у пациентов, чувствительных к лечению оланзапином сродство к стриарным D₂-рецепторам сопоставимо с эффектом у пациентов, чувствительных к приему клозапина, и ниже чем у пациентов, чувствительных к лечению другими антипсихотическими препаратами и рисперидоном.

Клиническая эффективность

В международном, двойном слепом, сравнительном исследовании пациентов с шизофренией, шизоаффективным или схожими расстройствами различной степени тяжести депрессивных симптомов (среднее исходное значение 16.6 по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии), проспективном вторичном анализе по шкале настроения от исходной до конечной точки контроля установлено статистически значимое (р=0.001) улучшение при приеме оланзапина (-6.0) по сравнению с галоперидолом (-3.1).

У пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства в сравнении с плацебо и препаратом вальпроевой кислоты (дивальпроат) показана высокая эффективность в уменьшении маниакальных симптомов в течение 3 недель. Сопоставимые результаты эффективности оланзапина и галоперидола наблюдали у пациентов с симптоматической ремиссией мании и депрессии через 6-12 недель.

В котерапии пациентов, принимавших препарат лития или вальпроевой кислоты минимум в течение 2 недель, дополнительный прием 10 мг оланзапина (котерапия с препаратом лития или вальпроевой кислоты) привел к значительному снижению симптомов мании по сравнению с монотерапией препаратами лития или вальпроевой кислоты в течение 6 недель.

В 12-месячном исследовании профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии при приеме оланзапина и затем рандомизированных в группу принимавших препарат оланзапин, установлено статистически значимое преимущество над плацебо по основному критерию контроля возникновения рецидива биполярного расстройства и с точки зрения предотвращения рецидива мании либо рецидива депрессии.

Во втором 12-месячном исследовании профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии при совместном приеме оланзапина с препаратом лития, и затем рандомизированных в группу монотерапии оланзапином или препаратом лития. Эффективность от приема оланзапина оказалась статистически незначима по сравнению с препаратом лития по основному критерию контроля рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30.0%, литий 38.3%, р=0.055).

В 18-месячном исследовании котерапии маниакальных или смешанных эпизодов у пациентов, стабилизированных оланзапином и препаратами, стабилизирующими настроение (препараты лития или вальпроевой кислоты), длительная совместная терапия оланзапином с препаратом лития или вальпроевой кислоты оказалась статистически не значима по сравнению с монотерапией препаратом лития или вальпроевой кислоты с целью задерживания появления рецидива биполярного расстройства, определяемого по диагностическим признакам.

После в/в введения C_max отмечается сразу после введения. Распределяется во внеклеточной жидкости. Быстро накапливается в почках: контрастирование почечного пассажа начинается через 1 мин после в/в инъекции и достигает оптимума через 5-15 мин. В незначительной степени связывается с белками плазмы и спинномозговой жидкости. Проникает через плацентарный барьер путем простой диффузии. Не проникает через неповрежденный ГЭБ.

Выводится путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде (около 90% за 24 ч).

T_1/2 в начальной фазе составляет около 20 мин, внутри и внесосудистая концентрации выравниваются в течение 10 мин, затем снижение концентрации происходит экспоненциально с T_1/2 около 2 ч. Почечный клиренс - 120 мин, общий клиренс - 131 мл/мин, V_d составляет 165 мл/кг.

После интратекального введения абсорбируется из спинномозговой жидкости в кровоток и полностью выводится почками (около 88% в течение первых суток) в неизмененном виде. Почечный клиренс - 99 мл/мин, общий клиренс - 109 мл/мин. C_max в плазме крови достигается чрез 2-6 ч и составляет 119 мкг/мл. V_d составляет 157 мл/кг. T_1/2 составляет 3.4 ч.

При приеме внутрь повышает визуализацию ЖКТ и практически не всасывается (почками выводится 0.1-0.5%), абсорбция значительно возрастает при наличии перфорации кишечника или кишечной обструкции.

После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается, C_max в плазме достигается через 5–8 ч. Абсорбция оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне 1–20 мг показано, что концентрация оланзапина в плазме изменяется линейно и пропорционально дозе.

Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметилметаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным соединением – оланзапином, обладающим способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T_1/2 составил 33 ч (21–54 ч для 5–95%), а средний клиренс оланзапина из плазмы — 26 л/ч (12–47 л/ч для 5–95%).

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу 1):

Таблица 1

Однако степень изменений периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами.

Показатели фармакокинетики у подростков (13–17 лет) и у взрослых аналогичны. По данным клинических исследований, величина экспозиции у подростков на 27% выше, чем у взрослых. Разница демографических параметров между популяцией взрослых и подростков заключалась в том, что среди подростков было меньше курильщиков, а также отмечались более низкие средние показатели массы тела.

Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% радиоактивно меченого оланзапина выводится с мочой в основном в виде метаболитов.

У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени.

При плазменной концентрации оланзапина 7–1000 нг/мл его связь с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с кислым α₁-гликопротеином. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 не влияет на метаболизм оланзапина.

Исследований по безопасности и эффективности применения Йогексола у беременных и кормящих матерей не проводилось. Препарат не следует применять у беременных, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери от его применения перевешивает потенциальный риск для плода, и подобное исследование назначается врачом в силу необходимости.

Йогексол в незначительной степени экскретируется в грудное молоко, поэтому следует воздержаться от кормления грудью в течение 24 часов после введения препарата.

Из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

У новорожденных, чьи матери принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/ или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения меняться по силе и продолжительности. Сообщалось об ажитации, артериальной гипер- и гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

В исследовании было выявлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери составляла 1.8 % дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.

Применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), в том числе с деменцией, связанной с психозом и/или нарушениями поведения.

У лиц старше 65 лет T_1/2 оланзапина может существенно удлиняться, поэтому среднесуточная доза оланзапина должна быть ниже обычной.

Подготовка больного и процедура введения препарата

Перед применением контрастного средства необходимо получить точную информацию о пациенте, включая лабораторные данные (в том числе, содержание креатинина в сыворотке крови, электрокардиограмму, аллергию в анамнезе и наличие беременности). Перед исследованием у пациента следует устранить нарушения водно-электролитного баланса и обеспечить достаточное поступление жидкости и электролитов. Это особенно касается пациентов с множественной миеломой, сахарным диабетом, полиурией или подагрой, а также новорожденных, детей до года и пожилых пациентов. За 2 часа до процедуры пациент должен прекратить прием пищи.

Не рекомендуется проводить предварительное тестирование индивидуальной чувствительности с использованием малых доз препарата, ввиду риска возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности.

Пациентам, испытывающим страх ожидания перед процедурой, необходима премедикация седативными средствами.

Риск развития тяжелых побочных реакций на препарат небольшой, однако йодсодержащие контрастные средства могут вызывать анафилактоидные реакции или другие проявления гиперчувствительности.

По этой причине следует заранее предусмотреть последовательность лечебных мероприятий в случае их возникновения и иметь в наличии необходимые препараты и оборудование для оказания немедленной медицинской помощи.

Рекомендуется всегда устанавливать канюлю или катетер для обеспечения быстрого внутривенного доступа на протяжении всей процедуры рентгенографии. По сравнению с ионными препаратами, неионные рентгеноконтрастные средства меньше влияют in vitro на систему коагуляции крови. При выполнении ангиографических исследований следует тщательно соблюдать их методику и часто промывать катетеры (например, 0,9 % раствором натрия хлорида с добавлением гепарина), свести к минимуму продолжительность процедуры для минимизации риска тромбозов и эмболии, связанных с вмешательством.

Введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может усугублять симптомы миастении гравис.

Все йодсодержащие контрастные средства искажают результаты радиоизотопных исследований щитовидной железы (йодосвязывающая способность ткани щитовидной железы остается сниженной в течение 2-х недель после введения).

Высокие концентрации контрастного средства в плазме крови или моче могут влиять на результаты биохимических тестов но определению концентрации билирубина, белков или неорганических веществ (например, железа, меди, кальция и фосфатов). Поэтому подобные анализы не следует выполнять в день исследования.

Необходимо прекратить прием бигуанидов за 48 часов до исследования и возобновить их прием после полной стабилизации функции почек.

В экстренных случаях, когда функция почек неизвестна, врач должен оценить соотношение риск/польза применения контрастного средства: прекратить применение метформина, провести гидратацию, контролировать функцию почек, следить, за появлением начальных признаков молочнокислого ацидоза.

Меры по профилактике побочных реакций:

Идентификация пациентов, относящихся к группе повышенного риска.

Обеспечение адекватной гидратации пациента при необходимости путем постоянной внутривенной инфузии, начатой до момента введения препарата и продолжающейся до его выведения почками.

Предотвращение дополнительной нагрузки на почки, возникающей при применении нефротоксичных препаратов, лекарственных средств для пероралыюго приема при проведении холецистографии, пережатии почечных артерий, ангиопластики почечных артерий или обширных хирургических операциях, до выведения контрастного средства из организма.

Повторные рентгеноконтрастные исследования должны выполняться не ранее того момента, когда функция почек восстановится до исходного уровня.

У пациентов с нарушением функции почек и печени значительно может быть снижен клиренс препарата.

Больным, находящимся на гемодиализе, можно вводить рентгеноконтрастные средства при условии проведения диализа сразу после обследования.

Влияние на управление автотранспортом и механизмами

Отсроченные реакции на внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств встречаются редко. Однако вождение автомобиля или работа с какими-либо другими механизмами нежелательны в течение первых 24 ч после проведения исследования.

Суицид

Риск совершения суицидальной попытки пациентами с шизофренией и биполярным расстройством первого типа обусловлен самими указанными заболеваниями. В связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за теми пациентами, у которых риск суицида особенно высок. При назначении оланзапина следует стремиться к минимилизации количества таблеток, принимаемых пациентом, с тем, чтобы уменьшить риск передозировки.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (потенциально летальный симптомокомплекс) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

Поздняя дискинезия

В сравнительных исследованиях лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезий, требующих медикаментозной коррекции, чем применение типичных и иных атипичных нейролептиков. Однако следует учитывать риск поздней дискинезий при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется коррекция дозы нейролептика. Следует учитывать, что при переводе на оланзапин симптомы поздних дискинезий могут развиться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии. Со временем интенсивность указанной симптоматики может увеличиться, более того, указанные симптомы могут развиться и после прекращения терапии.

Опыт применения у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

Эффективность оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, не установлена. У данной категории пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота летальных случаев в группе оланзапина была выше, чем в группе плацебо (3.5 % против 1.5 % соответственно). Факторы риска, которые могут предрасполагать эту группу пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст >80 лет, седацию, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

Не существует достаточно данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярных нарушений и (или) смертности (по сравнению с плацебо) и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при внутримышечных инъекциях.

Болезнь Паркинсона

Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона. В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

Нарушения функции печени

В отдельных случаях прием оланзапина, как правило на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, бессимптомным увеличением активности "печеночных" трансаминаз (АСТ (ACT) и АЛТ (АЛТ)) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита. Кроме того, поступали единичные сообщения о холестатическом и смешанном поражении печени. Особая осторожность необходима при увеличении активности ACT и (или) АЛТ в сыворотке крови у пациентов с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами. В случае увеличения активности ACT и (или) АЛТ во время лечения оланзапином требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы. При тяжелых нарушениях функции печени, обусловленных приемом оланзапина, его применение следует прекратить.

Гипергликемия и сахарный диабет

Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов редко отмечались случаи гипергликемии, декомпенсации сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающейся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета.

Изменение липидного профиля

В ходе плацебо-контролируемых исследований, у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного спектра. Рекомендуется клиническое наблюдение.

Развитие риска внезапной смерти

Опыт клинического применения любых нейролептиков, включая оланзапин, выявил сходное, зависящее от дозы, двукратное увеличение риска возникновения смерти вследствие острой сердечной недостаточности, по сравнению со случаями смерти вследствие острой сердечной недостаточности у пациентов, не применявших нейролептики.

Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт, у пожилых пациентов с деменцией

Цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо (1.3 % против 0.4 % соответственно).

Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений (например, отмечавшийся ранее случай цереброваскулярного нежелательного явления или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и (или) прием препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нежелательными явлениями.

Оланзапин не показан для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Судороги

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.

М-холиноблокирующая активность

При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась нежелательными реакциями, обусловленными блокадой м-холинорецепторов. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гиперплазией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями.

Блокада дофаминовых рецепторов

В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов и, как и другие антипсихотические средства (нейролептики), теоретически может подавлять действие леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов.

Гематологические изменения

С осторожностью следует применять оланзапин у пациентов с низким содержанием лейкоцитов и (или) нейтрофилов в крови; получающих препараты, которые могут вызывать нейтропению; с угнетением функции костного мозга, обусловленным заболеванием лучевой или химиотерапии; а также у пациентов с эозинофилией и (или) миелопролиферативными заболеваниями. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетании оланзапина с вальпроатом.

В клинических исследованиях применение оланзапина у пациентов с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных нарушений. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетанной терапии оланзапином и вальпроевой кислотой.

Интервал QT

В клинических исследованиях нечасто отмечалось клинически значимое удлинение интервала QT (интервал QT с коррекцией Фридериция [QTcF] >500 мс у пациентов с исходным показателем QTcF <500 мс) у пациентов, получавших оланзапин, на фоне отсутствия значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако, так же как и при применении других антипсихотических средств, рекомендуется соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с препаратами, способными удлинять интервал QT, особенно у пациентов пожилого возраста, с врожденным удлинением интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией.

Отмена терапии

В случае резкой отмены оланзапина крайне редко (<0.01 %) сообщалось об остром развитии потливости, бессонницы, тремора, тревоги, тошноты и рвоты.

Тромбоэмболия

Крайне редко (<0,01 %) сообщалось о развитии венозной тромбоэмболии на фоне терапии оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом оланзапина и венозной тромбоэмболии не установлено. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, требуется проводить совокупную оценку всех возможных факторов риска развития данного осложнения, в том числе иммобилизации пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике.

Общая активность в отношении ЦНС

С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Постуральная гипотензия

Постуральная гипотензия нечасто наблюдалась в клинических исследованиях оланзапина у пожилых. Также как и при применении других антипсихотических средств, в случае применении оланзапина пациентам старше 65 лет рекомендуется периодически осуществлять контроль артериального давления.

Масса тела

Во время лечения (до 6 недель) острой фазы шизофрении, когда в ходе плацебо-контролируемых испытаний применения оланзапина, процентный показатель для пациентов, у которых наблюдалась прибавка в весе ≥7% от базовой линии, разница была статистически значима и составила 29% у принимавших оланзапин, и лишь 3% в группе плацебо. Средняя прибавка в весе этих пациентов, принимавших оланзапин, в острой фазе составила 2.8 кг. Индекс массы тела (ИМТ) всегда клинически значимо повышался в исследуемой группе. При длительной терапии шизофрении оланзапином прибавка в весе в среднем составила 5.4 кг, у 56% пациентов в тестовой группе масса тела повысилась более чем на 7% от базовой линии. Для пациентов, которые проходили длительную терапию биполярного расстройства, средняя прибавка в весе составила 3.8 кг, а число пациентов с увеличением массы более чем на 7% составило 31%.

Гиперпролактинемия

В ходе контролируемых клинических испытаний (не более 12 недель) повышение уровня пролактина в крови было установлено у 30% пациентов тестовой группы и 10.5% в группе плацебо (контрольной). Сами уровни повышения концентрации пролактина были умеренными. Выявленные клинические появления включали: нарушение менструации (часто), нарушение сексуальных функций (в частности, эректильная дисфункция (у мужчин), снижение или потеря либидо (у мужчин и женщин), анормальный оргазм) и со стороны грудных желез (нечасто).

Дисфагия

Появление нарушения моторики пищевода и аспирации связаны с применением антипсихотических лекарственных средств. Аспирационная пневмония является частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с выраженной болезнью Альцгеймера, что требует осторожности в отношении таких пациентов.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам в целом приписывается нарушение способности организма контролировать внутреннюю температуру тела. Соответствующую осторожность следует соблюдать пациентам, которые принимают оланзапин и при этом находятся в условиях, способствующих повышению внутренней температуры тела. Например, выполняют энергичные физические упражнения, подвержены воздействию высокой температуры окружающей среды, принимают совместно с оланзапином какое-либо лекарственное средство с антихолинергической активностью или находятся в условиях дегидратации (интенсивно потеют).

Дети и подростки до 18 лет

Оланзапин не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет в связи с отсутствием достаточных данных по эффективности и безопасности. В краткосрочных исследованиях, которые проводились у подростков 13–17 лет, было отмечено более значительное увеличение массы тела и изменение концентрации липидов и пролактина, чем в аналогичных исследованиях у взрослых.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Пациентов, принимающих оланзапин, следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение.

Использование рентгеноконтрастных средств у больных сахарным диабетом, принимающих бигуаниды (метморфин) может приводить к преходящему нарушению функции почек и развитию молочнокислого ацидоза. Пациенты, принимавшие менее чем за 2 недели до исследования интерлейкин-2, склонны к повышенной частоте отсроченных побочных реакций (гриппоподобные состояния или кожные реакции).

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, проявления анафилаксии могут быть атипичными и ошибочно приниматься за вагусные реакции.

Фармацевтически препарат несовместим с лекарственными средствами других групп. Несовместим (при интратекальном введении) с глюкокортикостероидами.

Производные фенотиазина и другие антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, стимуляторы ЦНС, аналептики, антипсихотические лекарственные средства снижают эпилептический порог и увеличивается риск эпилептических припадков.

Бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные лекарственные средства повышают вероятность развития артериальной гипотеизии. Усиливает нефротоксические свойства других лекарственных средств.

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2. КО повышается у курящих пациентов и у пациентов, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать КО. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности изофермента CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, которые метаболизируются, в основном, при участии изофермента CYP1A2, не меняется.

Флувоксамин, специфический ингибитор изофермента CYP1A2, значительно изменяет фармакокинетику оланзапина, повышая его C_max на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин с увеличением значений площади под фармакокинетической кривой на 52% и 108% соответственно. Следует уменьшать дозу оланзапина у пациентов, принимающих флувоксамин или другие ингибиторы изофермента CYP1A2, например, ципрофлоксацин.

Однократный прием оланзапина на фоне терапии следующими препаратами: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изоферменты CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или диазепамом (изоферменты CYP3A4, CYP2C19) - не сопровождалось подавлением их метаболизма. Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина одновременно с литием или бипериденом.

Оланзапин обладает крайне малым потенциалом для подавления активности следующих изоферментов цитохрома Р₄₅₀: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Однократный прием алюминий- и магний-содержащего антацида или циметидина не влияет на биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.

Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение C_max оланзапина в среднем на 16% и снижение КО в среднем на 16%. Степень влияния флуоксетина значительно уступает выраженности индивидуальных различий фармакокинетических показателей, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его применении в комбинации с флуоксетином.

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма вальпроевой кислоты). Вальпроевая кислота также незначительно влияет на метаболизм оланзапина. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно.

На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например седативного действия.

Следует соблюдать осторожность при применении оланзапина у пациентов, употребляющих алкоголь или принимающих препараты, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы.

Одновременное применение оланзапина с противопаркинсоническими лекарственными препаратами у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона не рекомендуется.

Как и при применении других антипсихотических препаратов, при применении оланзапина следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые удлиняют интервал QT.

Передозировка маловероятна у пациентов с нормальной функцией почек. В случае использования высоких доз препарата большое влияние на почки оказывает длительность исследования (период полувыведения препарата приблизительно равен 2 часа).

Симптомы: цианоз, брадикардия, ацидоз, легочные кровотечения, остановка сердца, бессонница или сонливость, слабость, повышенная утомляемость, ступор, эпилептический синдром, кома, нарушения психической деятельности (галлюцинации, деперсонализация, страх, дезориентация, эхолалия, депрессия, амнезия, психоз, амблиопия, диплопия, фотофобия), гиперестезия, зрительные, слуховые или речевые нарушения, изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), менингизм, гиперрефлексия или арефлексия, гемиплегия, паралич, квадриплегия, тремор, кровоизлияния в мозг.

В случаях передозировки следует принять меры к коррекции возникших нарушений водно-электролитного баланса. В течение трех последующих дней следует мониторировать функцию почек.

Специфического антидота не существует, лечение симптоматическое, возможно проведение гемодиализа.

Лечение: диазепам 10 мг, внутривенно медленно, через 20-30 минут после прекращения судорожного припадка - внутимышечно фенобарбитал 200 мг. Контроль и поддержание жизненно важных функций, проведение симптоматической терапии.

Признаки и симптомы передозировки

Очень частыми (частота ≥10%) симптомами при передозировке оланзапина были тахикардия, ажитация/агрессивность, нарушение речи, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы).

Прочие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, повышение и снижение артериального давления, аритмии (<2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) – 2 г.

Медицинская помощь при передозировке

Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, прием активированного угля). Совместный прием активированного угля и оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50–60 %. Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль жизненно важных функций организма, включая коррекцию сниженного артериального давления, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие адреномиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.

Необходим мониторинг сердечно-сосудистой деятельности с целью выявления возможных аритмий. Пациент должен находиться под непрерывным медицинским наблюдением до полного выздоровления.