Йодилайф и Максипим

• профилактика дефицита йода, фолиевой кислоты и витамина B₁₂ (цианокобаламина) у женщин детородного возраста на этапе планирования беременности (не менее 1 месяца до зачатия);
• профилактика развития дефектов нервной трубки у плода в I триместре беременности.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит);
• инфекции мочевыводящих путей (как осложненные, в т.ч. пиелонефрит, так и неосложненные);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчных путей);
• гинекологические инфекции;
• септицемия;
• нейтропеническая лихорадка (в качестве эмпирической терапии);
• бактериальный менингит у детей.

Профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций.

По 1 таблетке в день, до еды.

Курс профилактического лечения у женщин детородного возраста на этапе планирования беременности составляет не менее 1 месяца до зачатия и в течение I триместра беременности. Повторные курсы по рекомендации врача.

Лечение Максипимом можно начинать еще до идентификации микроорганизма возбудителя.

Дозу и путь введения устанавливают в зависимости от чувствительности возбудителя, тяжести инфекции, а также от состояния функции почек больного.

В/в путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.

Взрослым и детям с массой тела более 40 кг при нормальной функции почек препарат назначают в следующих дозах.

Для профилактики возможных инфекций при проведении хирургических операций за 60 мин до начала операции препарат вводят в дозе 2 г в/в в течение 30 мин. После окончания вливания дополнительно назначают метронидазол в/в в дозе 500 мг. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Максипим. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата Максипим с последующим введением метронидазола.

Для детей в возрасте от 2 мес максимальная доза не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Средняя доза для детей с массой тела до 40 кг при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии, эмпирическом лечении нейтропенической лихорадки составляет 50 мг/кг каждые 12 ч.

Пациентам с нейтропенической лихорадкой и бактериальным менингитом препарат назначают по 50 мг/кг каждые 8 ч.

Средняя продолжительность терапии составляет 7-10 дней. При тяжелых инфекциях может потребоваться более продолжительное лечение.

У больных с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) необходима коррекция режима дозирования препарата. Исходная доза Максипима должна быть такой же, как и для больных с нормальной функцией почек. Поддерживающие дозы препарата определяют в зависимости от значений КК.

При гемодиализе за 3 ч из организма удаляется приблизительно 68% общего количества цефепима. По завершении каждого сеанса необходимо вводить повторную дозу, равную исходной дозе. У больных, находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, Максипим можно применять в средних рекомендованных дозах, т.е. 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции, с интервалом между введениями разовой дозы 48 ч.

У детей с нарушениями функции почек рекомендуются такие же изменения режима дозирования, как и взрослым, в соответствии с приведенной выше таблицей.

Правила приготовления и введения растворов

Для приготовления раствора для в/в введения порошок для инъекций во флаконе растворяют в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций, 5% растворе глюкозы или 0.9% растворе натрия хлорида, как указано в таблице, приведенной ниже. В/в струйно Максипим вводят в течение 3-5 мин. Для введения через систему для в/в вливания приготовленный раствор совмещают с другими растворами для в/в вливаний и вводят в течение не менее 30 мин.

Растворы препарата Максипим в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместимы со следующими растворами для парентерального введения: 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% или 10% растворами глюкозы для инъекций, М/6 раствором натрия лактата для инъекций, раствором 5% глюкозы и 0.9% натрия хлорида для инъекций, раствором Рингера с лактатом и 5% раствором глюкозы для инъекций.

Для приготовления раствора для в/м введения порошок для инъекций во флаконе растворяют в стерильной воде для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций или 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, в 0.5% или 1% растворе лидокаина гидрохлорида, как указано в таблице.

При хранении порошок во флаконе или раствор может потемнеть, однако это не влияет на активность препарата.

• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушениями всасывания глюкозы или галактозы препарат противопоказан.

При ежедневной дозе более 150 мг/сут йодид калия противопоказан пациентам с острой формой бронхита, выраженным и латентным гипертиреозом.

С осторожностью: гипокомплементемический васкулит, зоб или аутоиммунный тиреоидит, заболевания почек, хроническая гиперкалиемия, туберкулез в активной форме, эпилепсия.

• повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к цефалоспориновым антибиотикам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам.

Нарушения со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, вздутие и боль в брюшной полости, метеоризм, металлический привкус во рту и повышенное слюноотделение.

Нарушения со стороны эндокринной системы: зоб, гипертиреоз и гипотиреоз.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, периартрит с фатальным исходом.

Нарушения иммунной системы: водянка (включая отек лица и голосовой щели).

Нарушения со стороны кожных покровов: зуд, сыпь и эритема, крапивница, экзантема и ангионевротический отек.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопеническая пурпура.

Прочие расстройства: гиперчувствительность, общее недомогание, признаки и симптомы, схожие с сывороточной болезнью: жар, боль в суставах, образование лимфатической кисты и эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: 1.2% - диарея; >0.1-1% - тошнота, рвота, колиты (включая псевдомембранозный колит); 0.05-0.1% - боли в животе, запор, изменение вкуса.

Аллергические реакции: 1.8% - сыпь; >0.1-1% - зуд, крапивница; менее 0.05% - анафилактические реакции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: >0.1-1% - головные боли; 0.05-0.1% - головокружение, парестезии; менее 0.05% - судороги.

Дерматологические реакции: 0.05-0.1% - покраснение кожи. Наиболее часто у детей - сыпь.

Со стороны системы кроветворения: ≤2% - анемия.

Со стороны показателей лабораторных исследований: 3.2% - повышение АЛТ, 2.7% - повышение АСТ; ≤2% - повышение ЩФ, повышение общего билирубина, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени; <0.5% - временное повышение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки, транзиторная тромбоцитопения, транзиторная лейкопения и нейтропения; 18.3% - положительный результат теста Кумбса без гемолиза.

Местные реакции: 5.2% - при в/в введении (2.9% - флебиты, 0.1% - воспаление); 2.6% - воспаление или боль при в/м инъекциях.

Прочие: >0.1-1% - повышение температуры тела, вагинит, эритема; 0.05-0.1% - одышка, озноб, генитальный зуд, кандидоз.

Максипим обычно хорошо переносится. В клинических испытаниях частота побочных эффектов, связанных с применением препарата, была низкой. Наиболее частыми побочными эффектами были симптомы со стороны пищеварительной системы и аллергические реакции.

При применении других антибиотиков группы цефалоспоринов: возможны крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема, токсический некролиз эпидермиса, колит, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровоточивость, судороги, нарушение функции печени, включая холестаз, и ложноположительные результаты анализов на глюкозу мочи.

Фолиевая кислота относится к витаминам группы В. В организме фолиевая кислота восстанавливается в тетрагидрофолиевую, которая участвует в синтезе пуринов и пиримидинов, обмене холина, в целом - в метаболизме нуклеиновых кислот и белков. Это играет важную роль в формировании центральной нервной системы, которая развивается у человека на 15-28 день после оплодотворения. Дефицит фолиевой кислоты вызывает развитие дефектов нервной трубки у плода.

Витамин В и внутри клетки существует в виде двух активных коферментов: метилкобаламина и аденозилкобаламина. Метилкобаламин необходим для работы метионинсинтетазы, участвующей в метаболизме фолиевой кислоты. Это взаимодействие фолиевой кислоты с кобаламином необходимо для нормального синтеза пуринов и пиримидинов, а, следовательно, ДНК. При дефиците витамина В₁₂ или фолиевой кислоты сниженный синтез метионина и S-аденозилметионина нарушает многие реакции метилирования, синтез белков и полиаминов.

Фармакологическое действие препарата Йодилайф заключается в том, что его применение позволяет преодолеть метаболическую блокаду, которая наблюдается у детей с дефектами нервной трубки.

Специфическая природа этой метаболической блокады заключается в метаболизме незаменимой аминокислоты метионина, при котором фолиевая кислота и витамин В₁₂ являются ключевыми элементами, поскольку они ответственны за повторное метилирование гомоцистеина в метионин.

400 микрограмм фолиевой кислоты является минимальной эффективной суточной дозой, рекомендованной Центрами по профилактике заболеваний (США, Великобритания и Австралия) здоровым женщинами в качестве дополнительного суточного потребления для предупреждения развития дефектов нервной трубки у плода. Рекомендованная суточная норма потребления витамина В₁₂ составляет 2 мкг.

Йод является основным элементом для синтеза гормонов щитовидной железы, тироксин (Т₄) и трийодотиронин (Т₃) (массовая доля йода в которых составляет 65% и 59%, соответственно). Гормоны щитовидной железы необходимы на всех этапах жизни для нормального функционирования ЦНС. Иод является не только основным субстратом щитовидной железы, используемым в синтезе йодсодержащих гормонов щитовидной железы, но и непосредственно влияет на клетки головного мозга эмбриона.

Цефалоспориновый антибиотик IV поколения. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Цефепим высоко устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, обладает малым сродством в отношении β-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Максипим активен в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), другие штаммы Staphylococcus spp. (включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину - МПК от 0.1 до 1 мкг/мл), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus viridans, другие бета-гемолитические стрептококки (группы C,G,F); грамотрицательных аэробных бактерий: Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae), Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter sakazakii), Proteus spp. (включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (подтип Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Neisseria meningitidis, Providencia spp.(включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Salmonella spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Shigella spp., Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (включая Bacteroides melaninogenicus, другие штаммы Bacteroides spp. /в ротовой полости/), Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.

К препарату устойчивы некоторые штаммы Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Большинство штаммов энтерококков (в т.ч. Enterococcus faecalis) и стафилококков, резистентных к метициллину, устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Фолиевая кислота быстро всасывается в тощей кишке, подвергаясь восстановлению и метилированию до 5-метилтетрагидрофолата. C_max в плазме наблюдается через 30-60 мин.

Интенсивно связывается с белками плазмы. Проникает через гематоэнцефалический барьер, в плаценту и грудное молоко. Выводится почками преимущественно в виде метаболитов. Витамин В₁₂ может всасываться после взаимодействия его в желудке с внутренним фактором Касла, гликопротеином, который секретируется париетальными клетками желудка. C_max в плазме наблюдается через 8-12 ч. Как и в случае фолиевой кислоты, витамин В₁₂ подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции.

Средний T_1/2 витамина В₁₂ составляет около 6 дней. Часть введенной дозы выводится почками в течение первых 8 ч, хотя большая часть выводится с желчью. 25% выводится через кишечник. Кроме того, витамин B12 проникает через плаценту и присутствует в материнском молоке.

Витамин В₁₂ в значительной степени связываются с белками плазмы, избыток накапливается в печени.

Иод обладает хорошей абсорбцией. Считается, что коэффициент кишечной абсорбции йода после приема растворимых в воде солей йода (например, калия йодид) составляет 100%. Механизм кишечной абсорбции йода не известен.

После завершения процесса абсорбции йод быстро распространяется по межклеточной жидкости. Иод проникает через плацентарный барьер и присутствует в материнском молоке. Иод транспортируется в другие ткани (за исключением ткани щитовидной железы): молочную/слюнную железы и слизистую оболочку кишечника.

Основная часть йода выводится почками и небольшое количество со слюной, молоком, потом, желчью и через кишечник.

Всасывание

Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) у взрослых здоровых мужчин после однократного в/в введения в течение 30 мин представлены в таблице 1.

Таблица 1.

C_max в плазме крови цефепима при в/в введении в дозах 500 мг, 1 г и 2 г составляет соответственно 39.1 ± 3.5 мкг/мл, 81.7 ±5.1 мкг/мл и 163.9 ±25.3 мкг/мл.

После в/м введения цефепим всасывается полностью. При дозах 500 мг, 1 г и 2 г C_max цефепима в плазме крови составляет соответственно 13.9 ±3.4 мкг/мл, 29.6 ± 4.4 мкг/мл, 57.5±9.5 мкг/мл; T_max составляет соответственно 1.4±0.9 ч, 1.6 ± 0.4 ч, 1.5 ±0.4 ч. Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после однократного в/м введения представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет менее 19% и не зависит от концентрации цефепима в сыворотке крови.

У здоровых людей при в/в введении Максипима в дозе 2 г с интервалом 8 ч в течение 9 дней не наблюдалось кумуляции цефепима в организме.

Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, содержимом ожоговых волдырей, слизистом секрете бронхов, тканях предстательной железы, аппендиксе и желчном пузыре.

Метаболизм и выведение

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N -метилпирролидина.

Средний T_1/2 цефепима из организма составляет около 2 ч. Общий клиренс в среднем составляет 120 мл/мин. Цефепим выводится почти полностью за счет почечных механизмов регуляции, главным образом путем клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% введенного цефепима в неизмененном виде, менее 1% N-метилпирролидина, около 6.8% оксида N-метилпирролидина и около 2.5% эпимера цефепима.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После однократного в/в введения препарата в дозе 1 г пациентам старше 65 лет отмечалось увеличение AUC и уменьшение почечного клиренса, по сравнению с молодыми больными.

Пациентам с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования. У пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести T_1/2 из организма увеличивается. При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведение сеансов диализа, T_1/2 составляет в среднем 13 ч при гемодиализе и 19 ч при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушениями функции печени или муковисцидозом не изменена. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

У детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного в/в или в/м введения препарата в дозе 50 мг/кг массы тела и после введения нескольких доз препарата каждые 8 ч (n =29) или каждые 12 ч (n =13), но не менее 48 ч общий клиренс и V_d составляли 3.3±1.0 мл/мин/кг и 0.3±0.1 л/кг. Выведение цефепима в неизменном виде с мочой составляло 60.4±30.4% от введенной дозы, а почечный клиренс в среднем 2.0±1.1 мл/мин/кг. Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс и V_d с учетом поправки на массу тела каждого.

При введении препарата в дозе 50 мг/кг каждые 12 ч (n =13) кумуляции цефепима не отмечалось, в то время как C_max, AUC и T_1/2 увеличивались примерно на 15% в стационарном состоянии при введении по схеме 50 мг/кг каждые 8 ч. Фармакокинетические параметры цефепима у детей после в/в введения в дозе 50 мг/кг сравнимы с фармакокинетическими параметрами препарата у взрослых после в/в введения в дозе 2 г.

После в/м введения C_max цефепима в плазме крови составляла в среднем 68 мкг/мл за медиану 0.75 ч. Через 8 ч после в/м введения концентрация цефепима в плазме крови составляла в среднем 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после в/м инъекции составляет в среднем 82%.

Концентрации препарата в спинномозговой жидкости (СМЖ) и в плазме крови у детей при бактериальном менингите представлены в таблице 3.

Таблица 3.

* возраст детей от 3.1 мес до 12 лет со стандартным отклонением в возрасте ±3 года.

Доза препарата - 50 мг/кг массы тела при в/в вливании в течение 5-20 мин каждые 8 ч. Концентрации в плазме и СМЖ определены в конце вливания на 2 или 3 день лечения препаратом.

Препарат рекомендован к применению в период беременности.

Компоненты препарата проникают в грудное молоко. Так как в настоящее время отсутствуют данные по применению препарата в этот период, препарат не рекомендуется к применению в период грудного вскармливания.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Максипима при беременности не проводилось; применение препарата возможно только под наблюдением врача.

Цефепим выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях. Применение препарата в период лактации (грудного вскармливания) возможно в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для грудного ребенка.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных не было выявлено какого-либо воздействия на репродуктивную функцию и какого-либо фетотоксического действия цефепима.

Следует иметь ввиду, что антибиотики могут искажать (давать заниженные результаты) результаты анализа концентрации фолиевой кислоты плазмы и эритроцитов. В виду влияния йодидов на щитовидную железу прием данных препаратов может привести к искажению результатов исследования функции щитовидной железы. Не следует принимать двойную дозу препарата, если пропущен очередной прием. Применение препарата не влияет на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора и т.п.).

Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие тесты.

При риске смешанной аэробно/анаэробной (включая Bacterioides fragilis) инфекции лечение препаратом Максипим в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы, можно начинать до идентификации возбудителя.

При развитии тяжелой аллергической реакции во время введения Максипима может потребоваться неотложное в/в введение ГКС, антигистаминных, вазопрессорных препаратов, в/в вливание физиологических растворов и проведение мер, направленных на поддержание функции дыхания.

При появлении диареи на фоне лечения Максипимом следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита. Легкие формы колита могут пройти самостоятельно после прекращения приема препарата; умеренные или тяжелые случаи могут потребовать специального лечения.

При применении Максипима (как и других антибиотиков) возможно развитие суперинфекции, что требует отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

При одновременном введении раствора Максипима (как и большинства других бета-лактамных антибиотиков) с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата возможно фармацевтическое взаимодействие. При назначении Максипима с перечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

Использование в педиатрии

Профиль безопасности применения препарата у детей и у взрослых одинаков.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 2 мес не установлена.

Препарат рекомендуется применять у детей с 2 месяцев.

Препарат Иодилайф не следует принимать в сочетании с метотрексатом, пириметамином, триамтереном, триметопримом, поскольку они действуют в качестве антагонистов фолиевой кислоты, ингибируя тетрагидрофолатредуктазу.

Прием препарата Йодилайф в сочетании с противоэпилептическими препаратами из группы гидантоина (фенитоин) может уменьшить эффект последних.

Анальгетики (при длительной терапии), эстрогены и пероральные контрацептивы увеличивают потребность в фолиевой кислоте.

Антациды (в том числе препараты кальция, алюминия и магния), колестирамин, сульфонамиды (в том числе сульфасалазин) снижают абсорбцию фолиевой кислоты.

Одновременное применение препарата с калийсберегающими диуретиками может привести к снижению элиминации калия почками, вследствие чего возникнет вероятность тяжелой хронической гиперкалиемии.

Сопутствующий прием солей лития и калия может привести к гипотиреозу.

Одновременное применение с антитиреоидными средствами может привести к усилению гипотиреоза.

В исследованиях in vitro был показан синергизм действия Максипим по отношению к аминогликозидам.

При одновременном применении препаратов риск развития нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков возрастает.

При передозировке или случайном проглатывании препарата, следует немедленно обратиться к врачу.

Симптомы передозировки: металлический привкус в ротовой полости, повышенную чувствительность зубов и десен, повышенное слюноотделение, раздражение слизистой оболочки полости носа, чихание, припухлость век (симптомы, известные под название «йодизм»).

Кроме того, при передозировке препарата может возникать сильная головная боль, кашель, отек легких, нарушение функции околоушных и поднижнечелюстных желез, воспаление глотки, гортани и миндалин, умеренно выраженная кожная сыпь на себорейных участках, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея).

При передозировке необходимо прекратить прием препарата и обратится к врачу. Лечение симптоматическое.

Симптомы: при значительной передозировке описаны симптомы энцефалопатии.

Лечение: в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у больных с нарушениями функции почек, показан гемодиализ.