Йодокомб и Эфавиренз

• лечение диффузного эутиреоидного зоба, вызванного дефицитом йода;
• профилактика рецидива зоба после резекции щитовидной железы или терапии радиоактивным йодом.

• в составе комбинированной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Принимают внутрь по 1 таб./сут. Таблетку принимают утром натощак за 30 мин до завтрака, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Продолжительность курса лечения устанавливается лечащим врачом и обычно составляет от нескольких месяцев или лет до пожизненного.

Если лечение начато препаратом Йодокомб 50/150, то при необходимости увеличения дозы (на основании результатов лабораторно-диагностических исследований) рекомендуется принимать Йодокомб 75/150.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно перед сном на пустой желудок. Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы первые 2-4 недели лечения, а также у пациентов, у которых эти эффекты сохраняются, рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослым и детям весом более 40 кг

Рекомендуемая доза - по 600 мг 1 раз в составе комбинированной терапии с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Детям с массой тела более 32.5 кг препарат назначают в комбинации с ингибиторами протеазы и/или НИОТ; для детей с массой тела от 32.5 кг дозы подбирают в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1).

Эвафиренз можно назначать только тем детям, которые могут глотать таблетки.

Таблица 1. Дозы для детей при назначении Эфавиренза 1 раз/сут

Коррекция дозы

При применении одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг/сут. При назначении одновременно с эфавирензом коррекции дозы рифампицина не требуется (см. раздел "Взаимодействие").

При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч, а дозу эфавиренза необходимо снизить на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз/сут. При прекращении терапии вориконазолом необходимо восстановить дозу эфавиренза.

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекции дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени применение препарата не рекомендуется, т.к. на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

• повышенная функция щитовидной железы любого генеза;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• стенокардия;
• острый миокардит;
• нелеченная недостаточность коры надпочечников;
• очаговая или диффузная автономия функции щитовидной железы;
• герпетиформный дерматит Дюринга;
• гипофизарная недостаточность;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, сердечной недостаточности, тахиаритмии, артериальной гипертензии, эпилепсии (в т.ч. в анамнезе), сахарном диабете, несахарном диабете, длительно существующем гипотиреозе, надпочечниковой недостаточности, синдром мальабсорбции, а также пациентам пожилого возраста (старше 65 лет).

• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью;
• одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), т.к. конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих лекарственных препаратов и создать возможность серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений, в т.ч. аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания;
• одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта;
• одновременный прием с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы, другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы;
• масса тела менее 32.5 кг (для дозы 200 мг), масса тела менее 40 кг (для дозы 600 мг);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• гиперчувствительность к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью:

• пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики;
• пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• пациенты, имеющие судороги (в т.ч. в анамнезе);
• пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вигабатрин (необходимо осуществлять периодический контроль концентрации в крови);
• одновременное применение с дарунавиром, артеметером/люмефантрином.

Побочное действие обычно не наблюдается.

В отдельных случаях, возможно появление симптомов гипертиреоза: тахикардия, аритмия, стенокардия, тремор, чувство внутреннего беспокойства, бессонница, гипергидроз, потеря массы тела, диарея.

В таких случаях суточную дозу следует уменьшить или на несколько дней прекратить прием препарата. После исчезновения указанной симптоматики лечение можно продолжить под контролем уровня ТТГ и Т₄.

При повышенной чувствительности возможны аллергические реакции: кожная сыпь, эозинофилия; в отдельных случаях - анафилактический шок.

Побочные эффекты классифицируются по частоте развития: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (>0.1% и <1%), редко (>0.01% и <0.1%), очень редко (< 0.01%).

Со стороны нервной системы: часто - расстройство внимания, головокружение, головная боль, сонливость, нарушение мозжечковой координации и равновесия; нечасто - возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, тремор, судороги, патологическое мышление. Обычно симптомы исчезают через 2-4 недели от начала приема препарата.

Со стороны психики: часто - патологические сновидения, тревога, беспокойство, депрессия, бессонница, лабильность; нечасто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, параноидальное поведение, психоз, суицидальные попытки, суицидальные намерения; редко - завершенные самоубийства, бредовые состояния, мания, паранойя, невроз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - острый гепатит; редко -печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - кожный зуд; нечасто - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; редко - фотоаллергический дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ, амилазы. В некоторых случаях наблюдалось повышение содержания общего холестерина и ЛПВП на 10-20%.

Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость, сосудистые нарушения, остеонекроз; нечасто - астения, "приливы" крови к коже лица.

Описание отдельных нежелательных явлений

Кожная сыпь, как правило, легкой и умеренной степени обычно проходит при продолжении лечения. Менее чем у 1% больных, получающих препарат, наблюдается тяжелая сыпь, в т.ч. буллезная, с мокнутием, десквамацией или язвами. У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, препарат необходимо отменить. Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46%), получавших эфавиренз в течение 48 недель, у 3 пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0.1% пациентов (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Симптомы со стороны психики. Серьезные психиатрические побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз: тяжелая депрессия, суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, параноидальное поведение, мания. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных реакций. Имелись постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии, о смерти в результате самоубийства, о бреде и психозоподобном поведении (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы, включая головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и патологические сновидения наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Данные симптомы обычно начинались в течение первых 2 дней терапии и обычно исчезали после первых 2-4 недель. Пациенты должны быть проинформированы о том, что если возникают данные симптомы, то вероятно они улучшатся при продолжении терапии. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренз принимают одновременно с едой; применение препарата на ночь, возможно, улучшит переносимость данных симптомов и может быть рекомендовано в течение первых недель применения препарата.

Печеночная недостаточность. Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии печеночной недостаточности (у пациентов, у которых ранее не отмечалось нарушения функции печени или других факторов риска), которая характеризовалась молниеносным течением, в некоторых случаях приводящая к трансплантации или летальному исходу (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Остеонекроз. Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена.

Липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшинного и внутреннего жира, гипертрофию груди и аккумуляцию жира в задней части шеи ("горб буйвола"). Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Синдром восстановления иммунитета наблюдался у пациентов, принимающих комбинацию антиретровирусных препаратов, включая эфавиренз. В начале лечения усиление иммунного ответа вследствие терапии может приводить к воспалительной реакции на негативные или остаточные оппортунистические инфекции, нуждающиеся в дальнейшей оценке и лечении. Сообщалось о возможном развитии аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), однако время их возникновения может быть более разнообразным и эти события могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Дети и подростки: тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогична таковой у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых и более выражена. Назначение соответствующих антигистаминных препаратов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

Комбинированный препарат, содержащий левотироксин натрия и препарат неорганического йода. Левотироксин натрия - это синтетический гормон, по действию идентичный природному гормону щитовидной железы. Действие экзогенно введенного в организм человека йода зависит от суточной дозы йода, вида лекарственной формы, а также от состояния щитовидной железы (здоровый орган, латентное или манифестное течение заболевания).

Являясь структурным элементом для синтеза гормонов щитовидной железы — тироксина и трийодтиронина, йод представляет собой незаменимый компонент пищи. Потребность в йоде, то есть в том количестве йода, которое должно поступать ежедневно для предотвращения развития эндемического зоба, составляет 100-250 мкг/сут и отличается в зависимости от возраста и состояния щитовидной железы. Йод в физиологических количествах (до 300 мкг) предупреждает образование зоба, обусловленного дефицитом йода, нормализует размеры щитовидной железы у новорожденных, детей и подростков, а также воздействует на ряд нарушенных биохимических показателей (коэффициент трийодтиронин (Т₃)/тироксин (Т₄)), уровень ТТГ.

Противовирусное средство. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).

Всасывание и распределение

После приема внутрь левотироксин натрия всасывается преимущественно из тонкой кишки (до 80% принятой натощак дозы) и достигает C_max примерно через 6 ч после приема. C_ss достигается через 3-5 сут после начала пероральной терапии. Левотироксин натрия более чем на 99% связывается с белками плазмы.

Неорганический йод всасывается из тонкой кишки почти на 100%. V_d у здоровых людей составляет в среднем около 23 л (38% от массы тела). Концентрация неорганического йода в сыворотке обычно составляет 0.1-0.5 мкг/дл. В организме йод накапливается в щитовидной железе и других тканях, таких как слюнные железы, молочные железы и желудок. В слюне, желудочном соке и грудном молоке концентрация йода в 30 раз выше его концентрации в плазме.

Метаболизм и выведение

Левотироксин натрия метаболизируется преимущественно в печени, почках, мышцах и тканях головного мозга.

Йод, в основном, выделяется почками, незначительная часть йода выделяется через кишечник.

Подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP. На основании исследований in vitro считается, что CYP3A4 и CYP2B6 являются главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза. По данным ряда исследований в зависимости от дозы эфавиренз является ингибитором или индуктором CYP3A4.

Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в рекомендуемых дозах. Во время беременности возможна корректировка дозы.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежные методы барьерной контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком у человека.

В экспериментальных исследованиях установлено, что эфавиренз оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие. Показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.

Перед началом терапии гормонами щитовидной железы следует исключить наличие или провести лечение следующих заболеваний: ИБС, гипофизарная недостаточность или недостаточность коры надпочечников, автономия функции щитовидной железы (при подозрении на автономию функции щитовидной железы следует провести тест с ТТРГ или выполнить супрессионную сцинтиграфию).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не известно.

При выборе новых антиретровирусных препаратов для комбинированной терапии следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

При отмене эфавиренза следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.

Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).

В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.

В период лечения следует постоянно контролировать уровень холестерина.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.

При гипертиреозе дефицит йода повышает, а избыток его снижает эффективность терапии антитиреоидными препаратами, поэтому до и во время лечения гипертиреоза следует избегать любого возможного поступления йода в организм.

Амиодарон в связи с высоким содержанием йода может вызвать как гипертиреоз, так и гипотиреоз. Особая осторожность требуется при узловом зобе с возможно нераспознанной автономией функции щитовидной железы.

Колестирамин и колестипол снижают всасывание левотироксина натрия, в связи с чем принимать их следует только через 4-5 ч после приема препарата Йодокомб .

Алюминийсодержащие антациды и соли железа могут снижать всасывание левотироксина натрия при одновременном их приеме. Поэтому Йодокомб следует принимать не менее чем за 2 ч до приема этих препаратов.

Быстрое в/в введение фенитоина может привести к повышению уровня свободного левотироксина в плазме и в отдельных случаях способствовать развитию нарушения сердечного ритма.

Салицилаты, дикумарол, фуросемид в высоких дозах (250 мг), клофибрат могут вытеснять левотироксин натрия из его соединений с белками плазмы.

Поскольку левотироксин натрия вытесняет антикоагулянты (производные кумарина) из их соединений с белками плазмы, эффект от терапии этими препаратами, может усилиться. По этой причине при одновременном применении указанных лекарственных средств требуется регулярный контроль свертываемости крови и, в случае необходимости, коррекция (снижение) дозы антикоагулянтов.

Левотироксин натрия может ослаблять действие гипогликемических препаратов, поэтому у больных сахарным диабетом, прежде всего в начале терапии гормонами щитовидной железы, необходимо проведение регулярного контроля уровня глюкозы в крови и, в случае необходимости, коррекция дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

При одновременном применении эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом наблюдается конкурентное лекарственное взаимодействие за изофермент CYP3A4, что может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни последствий - тяжелых аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания.

Под действием эфавиренза возможно уменьшение концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3А4.

При передозировке возможно развитие гипертиреоза.

Симптомы: тахикардия, аритмия, стенокардия, тремор, чувство внутреннего беспокойства, бессонница, гипергидроз, потеря массы тела, диарея.

Лечение: при относительно умеренных признаках передозировки - уменьшение дозы препарата; при выраженных признаках - прекращение приема препарата, промывание желудка, назначение колестирамина, оксигенотерапия, применение бета-адреноблокаторов, ГКС, сердечных гликозидов. Антитиреоидные препараты назначать не рекомендуется. При приеме препарата в экстремальных дозах (суицидальная попытка) возможно проведение плазмафереза.

При гипертиреозах, вызванных присутствием йода в препарате (при наличии автономии функции щитовидной железы) показана тиреостатическая терапия. В тяжелых случаях (тиреотоксический криз) показана интенсивная терапия, плазмаферез и, при необходимости, тиреоидэктомия.