Йодтирокс и Пафторн

• гипотиреоз;
• эутиреоидный зоб, связанный с недостатком йода в организме у детей, подростков и взрослых, в т.ч. при беременности;
• профилактика рецидива зоба после резекции щитовидной железы.

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).

Суточная доза определяется индивидуально в зависимости от показаний. Йодтирокс в суточной дозе принимают 1 раз/сут утром, натощак, за 30 мин до завтрака, запивая таблетку небольшим количеством жидкости и не разжевывая. Грудным детям суточную дозу Йодтирокса дают в 1 прием за 30 мин до первого кормления. Таблетку растворяют в небольшом количестве воды до тонкой взвеси непосредственно перед приемом препарата.

Начальная доза препарата составляет 1/2 таб./сут. Через 2-4 недели приема дозу увеличивают с учетом возраста, массы тела пациента и переносимости препарата.

Поддерживающая доза составляет 1 таб./сут. При беременности поддерживающую дозу увеличивают до 1-1.5 таб./сут.

Продолжительность приема устанавливается индивидуально и обычно составляет от нескольких месяцев до пожизненного применения.

Принимают внутрь.

В качестве средства профилактики отторжения трансплантата рекомендуемая начальная доза для взрослых с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 750 мкг 2 раза/сут. Применение следует начинать как можно скорее после трансплантации. Принимают в одно и то же время с циклоспорином в специальной лекарственной форме. Может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

В качестве противоопухолевого средства применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут ежедневно. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций следует снизить дозу до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию. При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций у пациентов, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина, дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут через день. При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина доза может быть повышена постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы - 5 мг). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина эверолимус следует применять в дозе, которая применялась до начала лечения индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина.

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 5 мг/сут.

• тиреотоксикоз любого генеза;
• автономные аденомы щитовидной железы;
• острый инфаркт миокарда, острый миокардит;
• нелеченная недостаточность коры надпочечников;
• герпетиформный дерматит Дюринга;
• повышенная чувствительность к йоду.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. ИБС (атеросклероз, стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, тахикардия, тахиаритмия; при сахарном диабете, несахарном диабете, тяжелом длительно существующем гипотиреозе, надпочечниковой недостаточности, синдроме мальабсорбции, а также пациентам пожилого возраста (может потребоваться коррекция дозы).

Аллергические реакции: при повышенной чувствительности к йоду - повышение температуры тела, сыпь, гиперемия кожи, зуд и жжение в глазах, кашель, диарея, головная боль.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония; иногда - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда - гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT , ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто - отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1.4% случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1.3%); другие типы малигнизации (1.2%).

Комбинированный препарат, содержащий синтетический гормон щитовидной железы левотироксин и йод в виде йодида калия, который является структурным элементом в синтезе гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина).

Препарат восполняет дефицит гормонов щитовидной железы. Увеличивает потребность тканей в кислороде, стимулирует их рост и дифференцировку, повышает уровень базального метаболизма (белков, жиров и углеводов). В малых дозах оказывает анаболический, а в больших - катаболический эффект. Угнетает выработку тиреотропного гормона. Усиливает энергетические процессы, оказывает положительное влияние на функции нервной и сердечно-сосудистой систем, печени и почек. Восполняет недостаток йода в организме.

Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G₁ клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

После приема внутрь C_max достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг.

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. V_d в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время >1.3 INR (пролонгирование > 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла < 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м²) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м², T_1/2 - 30±11 ч.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

При беременности и в период лактации терапия Йодтироксом, назначенным по поводу гипотиреоза, должна продолжаться.

В период лактации препарат следует принимать с осторожностью.

Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять эверолимус при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 недель после окончания терапии.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.

Перед назначением Йодтирокса пациентам с заболеваниями сердца следует провести коррекцию сердечно-сосудистого заболевания. Прием Йодтирокса начинают в небольших дозах. При развитии болей в области грудной клетки или других симптомов, свидетельствующих об ухудшении течения сердечно-сосудистого заболевания, следует уменьшить дозу Йодтирокса.

Пациентам пожилого возраста препарат следует назначать в более низких дозах.

Применение Йодтирокса при сахарном диабете, несахарном диабете или при недостаточности коры надпочечников может привести к усилению выраженности этих заболеваний, что может потребовать коррекции доз препаратов, применяемых для их лечения.

При появлении аллергических реакций Йодтирокс следует отменить.

При гипотиреозе, обусловленном поражением гипофиза, необходимо выяснить, имеется ли одновременно недостаточность коры надпочечников. В данном случае заместительную терапию ГКС следует начинать до начала лечения гипотиреоза тиреоидными гормонами во избежание развития острой надпочечниковой недостаточности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием Йодтирокса в адекватной терапевтической дозе не оказывает влияния на способность к выполнению работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует с осторожностью применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек.

Не рекомендуется одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

С осторожностью применять у пациентов с гиперлипидемией. В период лечения следует контролировать содержание в крови холестерина и триглицеридов. Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных реакций, вызванных применением указанных лекарственных средств.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций (в т.ч. оппортунистических). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 мес после трансплантации рекомендуется профилактика развития цитомегаловирусной инфекции, особенно у пациентов с повышенным риском ее развития.

Пациентам, получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, требуется клинический контроль с целью своевременного выявления рабдомиолиза.

В период лечения эверолимусом не следует применять живые вакцины.

Левотироксин усиливает действие непрямых антикоагулянтов, что может потребовать снижения их дозы, а также требует контроля показателя свертываемости крови при одновременном применении этих препаратов с Йодтироксом.

Тиреоидные гормоны могут увеличивать потребность в инсулине и пероральных гипогликемических препаратах, что требует более частого контроля уровня глюкозы крови в периоды начала лечения препаратом, а также при изменении его режима дозирования.

При быстром в/в введении фенитоина возможно повышение уровня свободного левотироксина в плазме крови, что может вызвать нарушения ритма сердца.

При одновременном применении с салицилатами, дикумарином, клофибратом, фуросемидом в высоких дозах левотироксин может вытесняться из соединений с белками плазмы крови.

Применение трициклических антидепрессантов с препаратом Йодтирокс может привести к усилению их действия.

При одновременном применении колестирамин, колестипол и алюминий-содержащие антациды уменьшают плазменную концентрацию левотироксина за счет торможения всасывания его в кишечнике, поэтому интервал между приемом Йодтирокса и этих препаратов должен быть 4-5 ч.

При одновременном применении калия йодида с калийсберегающими диуретиками может повыситься уровень калия в крови.

Йодтирокс при одновременном применении снижает действие сердечных гликозидов.

При одновременном применении с анаболическими стероидами, аспарагиназой, тамоксифеном возможно фармакокинетическое взаимодействие на уровне связывания с белком.

При одновременном назначении с эстрогенами или эстрогеносодержащими пероральными контрацептивами может потребоваться повышение дозы Йодтирокса.

Соматотропин при одновременном применении с препаратом Йодтирокс может ускорить закрытие эпифизарных зон роста.

Прием фенобарбитала, карбамазепина и рифампицина может увеличивать клиренс левотироксина и потребовать повышения дозы препарата Йодтирокс .

На абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение эверолимуса с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

При изучении лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение С_max на 58% и AUC - на 63% (данная комбинация не рекомендуется).

Умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, в т.ч. противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов (эритромицин); блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови, в т.ч. зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов CYP и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать употребления этих соков на фоне применения эверолимуса.

Поскольку иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной.

Симптомы: при передозировке препарата (особенно при слишком быстром увеличении дозы в начале лечения) могут наблюдаться симптомы, характерные для тиреотоксикоза: тахикардия, нарушение сердечного ритма, тремор пальцев, внутреннее беспокойство, бессонница, повышенная потливость, снижение массы тела, диарея.

Лечение: отмена препарата. После исчезновения симптомов лечение возобновляют в более низкой дозе.