Йонделис и Клайра

• рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины (Йонделис применяется в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином);
• распространенные саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению; эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.

• пероральная контрацепция;
• терапия обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органических причин у женщин, желающих применять пероральные контрацептивы.

Для терапии распространенной саркомы мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1.5 мг/м² площади поверхности тела в виде 24-часовой в/в инфузии с интервалом в 3 недели.

Для терапии рецидивирующего рака яичников Йонделис назначают в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (например, с препаратом Келикс) каждые 3 недели. Йонделис вводят в дозе 1.1 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии после введения пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м² в виде 60-минутной в/в инфузии.

Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, например, дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии препарата Йонделис с целью профилактики рвоты, а также возможным гепатопротекторным действием. При необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.

Йонделис можно вводить только при следующих лабораторных показателях:

• абсолютном содержании нейтрофилов (АСН) ≥ 1500/мкл;
• содержании тромбоцитов ≥ 100 000/мкл;
• уровне гемоглобина ≥ 9 г/дл;
• концентрации билирубина, не превышающей ВГН;
• активности ЩФ (не связанной с поражением костной системы), не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН (при повышении активности ЩФ, возможно, связанной с поражением костной системы, необходимо определить активность печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или ГГТ);
• активности АЛТ и ACT, не превышающих более чем в 2.5 раза ВГН;
• содержании альбумина ≥ 25 г/л;
• КК ≥ 30 мл/мин.

При комбинированной терапии:

• при концентрации сывороточного креатинина ≤ 1.5 мг/дл (≤ 132.6 мкмоль/л) или КК ≥ 60 мл/мин;
• активности КФК не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН.

Повторные инфузии препарата Йонделис также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени согласно классификации Национального института рака США.

Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Коррекция дозы в ходе лечения

В течение первых двух 3-недельных циклов активности ЩФ, КФК, аминотрансфераз (АЛТ и ACT) и концентрацию билирубина следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах, по крайней мере, 1 раз между инфузиями.

Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1.2 мг/м² при монотерапии и до 0.9 мг/м в составе комбинированной терапии при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:

• нейтропения < 500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;
• тромбоцитопения < 25 000/мкл;
• повышение концентрации билирубина выше ВГН;
• повышение активности ЩФ (не связанной с поражением костной системы) более чем в 2.5 раза выше ВГН;
• повышение активности аминотрансфераз (ACT или АЛТ) более чем в 2.5 раза выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла;

при комбинированной терапии:

• повышение активности ACT или АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла. Доза пегилированного липосомального доксорубицина также должна быть снижена до 25 мг/м²;
• любое нежелательное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м² при монотерапии препаратом Йонделис или до 0.75 мг/м² при применении - препарата Йонделис в составе комбинированной терапии. Если требуется дополнительное снижение дозы, то следует рассмотреть возможность отмены лечения. Колониестимулирующие факторы можно вводить для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах.

У пациентов пожилого возраста с разными типами опухолей не обнаружено значимых отличий показателей безопасности или эффективности. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и V_d трабектедина. Поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста, обычно не рекомендуется.

У пациентов с нарушением функции печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у пациентов с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории больных в настоящее время нет. При лечении таких пациентов следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис нельзя применять при повышенной концентрации билирубина.

Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин, при комбинированной терапии - < 60 мл/мин) не проводилось, поэтому Йонделис нельзя применять у этих категорий больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек, скорее всего, не влияет на фармакокинетику трабектедина.

Рекомендации по приготовлению раствора

Для проведения инфузии Йонделис растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики и соблюдением правил обращения с цитотоксичными препаратами. Во флакон с 1 мг трабектедина добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0.05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или коричневато-желтым, без видимых частиц.

Перед инфузией полученный раствор разбавляют. Для разбавления раствора используют 0.9 раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Йонделис нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами.

Для инфузии через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отбирают из флакона шприцем и вносят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

При отсутствии возможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора вводят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

После введения инфузионного раствора пегилированного липосомального доксорубицина и перед введением препарата Йонделис система для в/в введения должна быть тщательно промыта 5% водным раствором декстрозы. Пегилированный липосомальный доксорубицин нельзя смешивать с 0.9% раствором натрия хлорида.

Перед введением парентеральные растворы визуально проверяют на предмет отсутствия частиц и изменение цвета. После растворения и разбавления раствор химически и физически стабилен в течение 30 ч при 25°С. После растворения раствор следует развести немедленно. Общее время от растворения до окончания введения пациенту не должно превышать 30 ч.

Йонделис не проявляет несовместимости с поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.

Как и когда принимать препарат Клайра

Таблетки следует принимать ежедневно в указанном на упаковке порядке, независимо от приема пищи, приблизительно в одно и то же время, и запивать водой. Прием таблеток осуществляется непрерывно. Следует принимать по 1 таб./сут последовательно в течение 28 дней. Прием таблеток из каждой новой упаковки начинают после приема последней таблетки из предшествующей календарной упаковки. Менструальноподобное кровотечение обычно начинается во время приема последних таблеток календарной упаковки (второй красной таблетки или белых таблеток) и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей календарной упаковки. У некоторых женщин кровотечение продолжается после приема первых таблеток из новой календарной упаковки.

Подготовка книжки-раскладушки

Для того чтобы следить за приемом таблеток, к упаковке прилагаются 7 наклеек с проставленными на них названиями 7 дней недели.

Необходимо выбрать наклейку, которая начинается с того дня недели, в который женщина приступает к приему таблеток. Например, если прием начинается в среду, следует использовать наклейку, которая начинается со слова "СР". Наклейка наносится на верхнюю часть раскладывающейся упаковки препарата Клайра , где расположена надпись "Сюда наклеить календарь", так, чтобы название первого дня находилось над таблеткой с номером "1".

Теперь над каждой таблеткой находится название соответствующего дня недели, и видно, была ли уже принята таблетка в тот или иной день или нет. Необходимо следовать направлению стрелки на книжке-раскладушке, пока не будут приняты все 28 таблеток.

Следующую упаковку начинают без перерыва, т.е. на следующий день после того, как закончена текущая упаковка, даже если кровотечение не прекратилось. Это означает, что следующую упаковку следует начинать в тот же самый день недели, что и текущую, и что менструальноподобное кровотечение должно выпадать каждый месяц на одни и те же дни недели.

Если препарат Клайра используется как указано в инструкции, женщина защищена от нежелательной беременности даже в течение тех 2 дней, когда она принимает неактивные таблетки.

Как начинать прием таблеток из первой упаковки

Если в прошлом месяце гормональные контрацептивы не применялись

Начинают прием препарата Клайра в 1-й день цикла, т.е. в 1-й день менструального кровотечения.

Если женщина переходит на прием препарата Клайра с других КОК, комбинированного контрацептивного вагинального кольца или пластыря

Начинают прием препарата Клайра на следующий день после того, как была принята последняя активная таблетка (последняя таблетка с активными компонентами) из текущей упаковки КОК. Если в упаковке предыдущего КОК есть таблетки, не содержащие гормоны, их следует выбросить и начать прием из первой упаковки препарата Клайра , не делая перерыва. Если ранее женщина пользовалась комбинированным контрацептивным вагинальным кольцом или трансдермальным пластырем, принимать препарат Клайра следует начать в день удаления кольца/пластыря.

При переходе с контрацептивных препаратов, содержащих только гестаген ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

Перейти с "мини-пили" на препарат Клайра можно в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с высвобождением гестагена - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна была быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях в течение первых 9 дней приема таблеток препарата Клайра необходимо использовать дополнительный барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

После аборта в I триместре беременности

Женщина может начать прием таблеток немедленно. В этом случае в дополнительных мерах контрацепции нет необходимости.

После родов или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре

Начинать прием препарата следует на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или сразу после прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре. Если прием препарата начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 9 дней приема таблеток.

Если половой контакт имел место до начала приема препарата Клайра , должна быть исключена беременность или следует дождаться первой менструации.

Рекомендации в случае пропуска таблеток

Пропущенными (белыми) неактивными таблетками можно пренебречь. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления интервала между приемом активных таблеток.

Следующие рекомендации относятся исключительно к пропуску активных таблеток

Если задержка в приеме любой из таблеток составляет менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна выпить пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, а остальные таблетки принимать в обычное время.

Если задержка в приеме любой активной таблетки составляет более 12 ч, контрацептивная защита может снизиться. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это будет означать, что ей придется выпить 2 таблетки одновременно. Затем необходимо продолжить принимать таблетки в обычное время.

В зависимости от дня менструальноподобного цикла, в который была пропущена таблетка (подробнее см. таблицу 1), требуется применять дополнительные меры контрацепции (например, барьерный метод, в частности, презервативы) в соответствии со следующими рекомендациями.

Таблица 1. Рекомендации в случае пропуска таблеток

Допускается принимать не более 2 таб. в один день.

Если женщина забыла начать новую календарную упаковку или пропустила одну или более таблеток с 3-го по 9-й день календарной упаковки, она уже может быть беременна (в том случае, если у нее был половой контакт в течение 7 дней перед пропуском таблетки). Чем больше таблеток (особенно с комбинацией диеногеста и эстрадиола валерата в дни с 3-го по 24-й) пропущено и чем ближе они к фазе приема неактивных (белых) таблеток, тем выше вероятность беременности.

Если женщина пропускала прием таблеток, и затем в конце календарной упаковки/в начале новой календарной упаковки менструальноподобное кровотечение у нее отсутствовало, следует рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

Если после приема любой из 26 активных (содержащих гормоны) таблеток препарата Клайра у женщины начинается рвота или сильная диарея, всасывание активных веществ может быть неполным. Если рвота произошла через 3-4 ч после приема активной таблетки, это равнозначно пропуску таблетки. Поэтому в этом случае следует учитывать информацию, указанную в разделе "Рекомендации в случае пропуска таблеток". Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема, дополнительную таблетку того же цвета следует принять из другой упаковки. Рвота или диарея в дни приема последних 2 неактивных таблеток не оказывают никакого влияния на эффективность контрацепции.

Как прекратить прием препарата Клайра

Можно прекратить прием препарата Клайра в любое время. Если женщина не планирует беременность, следует позаботиться о других методах контрацепции. Если планируется беременность, следует просто прекратить прием препарата Клайра .

Дополнительная информация для особых категорий пациенток

Дети и подростки: данные по эффективности и безопасности по применению препарата у девочек в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Пациентки пожилого возраста: неприменимо. Препарат Клайра не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушениями функции печени: препарат Клайра противопоказан у женщин с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму (см. также раздел "Противопоказания").

Пациентки с нарушениями функции почек: препарат Клайра специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают коррекции режима дозирования у таких пациенток.

• активная серьезная или неконтролируемая инфекция;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени и/или почек, при повышении уровня КФК, при угнетении функции костного мозга.

Применение препарата Клайра противопоказано при наличии любого из заболеваний/состояний или факторов риска, перечисленных ниже.

• венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт; продромальные состояния, в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие высокого риска развития ВТЭ и АТЭ ввиду наличия множественных факторов риска (см. раздел "Особые указания") или наличие одного серьезного фактора риска, как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • тяжелая дислипопротеинемия.
• объемные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией или обширная травма;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе;
• заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени) в настоящее время или в анамнезе;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочных желез (в т.ч. подозрение на них);
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• беременность (в т.ч. предполагаемая);
• период грудного вскармливания;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• гиперчувствительность к диеногесту и/или эстрадиола валерату, и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.

При возникновении любого из данных заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения препарата следует немедленно прекратить прием препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из заболеваний/состояний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует провести тщательную оценку ожидаемой пользы и возможного риска применения препарата Клайра для каждой женщины индивидуально и обсудить это до начала приема препарата:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой симптоматики, неосложненные заболевания клапанов сердца, нарушение сердечного ритма, обширные хирургические вмешательства без длительной иммобилизации);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия);
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, холестатическая желтуха, холестатический зуд, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема);
• послеродовый период.

Наиболее часто (эффекты любой степени тяжести): нейтропения, тошнота, рвота, повышение активности АСТ и АЛТ, анемия, слабость, тромбоцитопения, анорексия, диарея.

Летальный исход в результате нежелательных явлений: 1.9% пациентов при монотерапии, 0.9% - при комбинированной терапии. Смерть обычно наступала в результате комбинации побочных эффектов, включая панцитопению и фебрильную нейтропению (в некоторых случаях с развитием сепсиса), поражение печени, почечную или мультиорганную недостаточность и рабдомиолиз.

Ниже перечислены побочные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Йонделис и которые наблюдались в ≥1% случаев. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (от <1/10 до ≥ 1/100), нечасто (от <1/100 до ≥ 1/1000). В скобках указана частота возникновения побочных реакций (%).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - увеличение активности сывороточной КФК (3-4 степени - 4%), увеличение концентрации креатинина, уменьшение концентрации альбумина в сыворотке крови; часто - уменьшение массы тела; 23-26% - повышение уровня КФК любой степени; менее 1% - повышение уровня КФК в сочетании с рабдомиолизом.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения.

Нейтропения - наиболее частое проявление гематологической токсичности. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась соответственно в 19% и 8% циклов. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Тромбоцитопения 3 и 4 степени наблюдалась в 3% и <1% циклов соответственно. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение имели < 1% больных при лечении в режиме монотерапии. Анемия - 93% и 94% больных при монотерапии и комбинированной терапии соответственно. Анемия 3 и 4 степени наблюдалась в 3% и 1% циклов соответственно.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота (3-4 степени - 6.5%), тошнота (3-4 степени - 6%), запор (3-4 степени - < 1%); часто - диарея (3-4 степени - < 1%), стоматит (3-4 степени - < 1%), боль в животе, диспепсия, боль в верхнем отделе ЖКТ.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - гипербилирубинемия (3 степени - 1%), повышение активности АЛТ (3 степени - 38%, 4 степени - 3%), ACT (3 степени - 44%, 4 степени - 7%), ЩФ, ГГТ.

Преходящее повышение активности ACT и АЛТ 3 степени отмечалось соответственно в 12% и 20% циклов, а 4 степени - соответственно в 1% и 2% циклов. Медиана срока достижения максимальной активности ACT и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1 степени или исчезала к 14-15 дню, и только в < 2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению активности ACT и АЛТ. Содержание билирубина увеличивалось до максимального уровня примерно через 7 дней после начала повышения его содержания, и через неделю после этого уровень билирубина нормализировался. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто периферическая сенсорная невропатия, извращение вкуса, головокружение, парестезия, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, приливы крови.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (3-4 степени - 2%), кашель. Одышка 3-4 степени, расцененная как связанная с применением трабектедина, отмечена у 2% пациентов.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - алопеция (наблюдалась примерно у 3% пациентов при монотерапии).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, боль в пояснице.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия (3-4 степени - < 1%); часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.

Прочие: очень часто - слабость (3-4 степени - 9%), повышенная утомляемость (3-4 степени - 1%); часто - присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, периферические отеки, реакции в месте введения препарата.

Данные постмаркетингового наблюдения: зарегистрировано несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.

Печеночная недостаточность

Были зарегистрированы редкие случаи возникновения печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими клиническими состояниями при лечении трабектедином. Факторами риска, которые, вероятно, способствовали наблюдаемому в этих случаях увеличению токсичности трабектедина, являлись: применение препарата в дозах, несоответствующих рекомендуемым, возможное взаимодействие с конкурентными субстратами изофермента CYP3A4 или ингибиторами изофермента CYP3A4, или отсутствие профилактики дексаметазоном.

Рабдомиолиз

При комбинированной терапии препаратом Йонделис и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1% пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза.

Аллергические реакции

Редкие случаи возникновения реакций гиперчувствительности, с очень редкой частотой смертельных исходов, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения как при монотерапии препаратом Йонделис , так и при комбинированной терапии.

Проникновение трабектедина в ткани в месте введения и некроз тканей

Редкие случаи проникновения трабектедина в ткани в месте введения с последующим некрозом тканей, требующим хирургического вмешательства, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения.

Септический шок

В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии препаратом Йонделис .

Возможные нежелательные реакции при применении препарата Клайра приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органным классам MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000).

Ниже перечислены нежелательные реакции с очень низкой частотой или отсроченным развитием симптомов, связанные с приемом КОК.

Опухоли

• у женщин, применяющих КОК, незначительно повышена частота выявления рака молочной железы (РМЖ). Поскольку РМЖ редко встречается у женщин моложе 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения РМЖ. Причинная связь возникновения РМЖ с применением КОК не установлена;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Прочие состояния

• артериальные и венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения;
• узловатая эритема, многоформная эритема;
• выделения из молочных желез;
• гипертриглицеридемия (повышенный риск развития панкреатита при применении КОК);
• повышение АД;
• наступление или ухудшение состояний, при которых связь с применением КОК не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней желчного пузыря; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом; эпилепсия;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека;
• нарушения функции печени;
• нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;
• болезнь Крона, язвенный колит;
• хлоазма;
• гиперчувствительность (включая такие симптомы как сыпь, крапивница).

Взаимодействие

Взаимодействие других препаратов (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами может приводить к "прорывным" кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Противоопухолевый препарат. Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.

Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла.

Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и меланому.

В исследованиях in vitro и in vivo на ксенотрансплантантных моделях показан аддитивный или синергический эффект трабектедина при совместном применении с доксорубицином.

Фармакодинамика

Клайра - комбинированный (эстроген+гестаген) пероральный контрацептивный препарат (КОК). Контрацептивный эффект КОК осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции; повышение вязкости секрета шейки матки, препятствующее проникновению сперматозоидов в полость матки, и изменения в эндометрии, препятствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки. У женщин, принимающих КОК, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.

Ограниченные эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении препарата Клайра может находиться в том же диапазоне, что и риск при применении других КОК, включая КОК, содержащие левоноргестрел.

Комбинация диеногеста и эстрадиола валерата обладает благоприятным эффектом в отношении эндометрия, что может быть применимо для лечения обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии. Эффективность и безопасность комбинации диеногеста и эстрадиола валерата в лечении симптомов дисфункционального маточного кровотечения изучены в двух двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Оба исследования продемонстрировали клинически и статистически значимое уменьшение менструальной кровопотери. Это сопровождалось статистически значимым улучшением показателей метаболизма железа (гемоглобина, гематокрита и ферритина).

В качестве эстрогена в препарате Клайра используется эстрадиола валерат, предшественник естественного 17β-эстрадиола человека (1 мг эстрадиола валерата соответствует 0.76 мг 17β-эстрадиола). Таким образом, эстрадиола валерат отличается от обычно используемых в КОК синтетических эстрогенов - этинилэстрадиола или его предшественника местранола, содержащих этинильную группу в положении 17α. Эта группа обусловливает более высокую метаболическую стабильность, однако также и более выраженное действие на печень.

Применение комбинации диеногеста и эстрадиола валерата оказывает менее выраженное действие на печень в сравнении с трехфазными КОК, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Было показано, что влияние на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) и параметры гемостаза менее выражено. В комбинации с диеногестом эстрадиола валерат демонстрирует повышение ЛПВП, тогда как концентрация холестерина ЛПНП несколько снижается.

Диеногест - производное нортестостерона, не обладающее андрогенной, но проявляющее антиандрогенную активность, которая составляет примерно 1/3 от активности ципротерона ацетата. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона (диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке с относительной аффинностью, составляющей только 10%), диеногест обладает сильным прогестагенным действием in vivo. Диеногест не обладает значимой андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Системная экспозиция трабектедина после в/в инфузии с постоянной скоростью пропорциональна введенной дозе вплоть до дозы 1.8 мг/м² включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения.

Распределение

Трабектедин имеет большой V_d - > 5000 л, что согласуется с экстенсивным распределением в периферических тканях.

Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2.23% и 2.72%.

При введении 1 раз в 3 недели кумуляции препарата в плазме крови не выявлено.

Метаболизм

Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, происходящее в основном изоферментом CYP3А4, однако нельзя исключить и участия других ферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина. Существенного глюкуронирования трабектедина не наблюдалось.

Выведение

T_1/2 составляет 175 ч.

После введения меченого радиоактивностью трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и в моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5.8% (1.73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится < 1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови составляет примерно 35 л/ч, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28-49%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36-148 кг), площади поверхности тела (0.9-2.8 м²), возраста (19-83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.

Функция почек, определяемая по КК, в диапазоне имевшемся у участников клинических исследований (≥ 30.3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для пациентов с КК менее 30.3 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче после однократного введения ¹⁴С-трабектедина (< 9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.

У пациентов с нарушением функции печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови.

Диеногест

Всасывание

После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в плазме крови, составляющая 90.5 нг/мл, достигается примерно через 1 ч после перорального приема таблетки препарата Клайра , содержащей 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется зависимостью от дозы. Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания диеногеста.

Распределение

Относительно большая (10%) часть циркулирующего диеногеста находится в несвязанном виде, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Диеногест не связывается с ГСПГ, и кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). По этой причине отсутствует возможность вытеснения тестостерона из его связи с ГСПГ или кортизола из его связи с КСГ. Какое-либо влияние на физиологические процессы транспорта эндогенных стероидов, следовательно, является маловероятным. V_d диеногеста при равновесной концентрации составляет 46 л после в/в введения 85 мкг меченного тритием диеногеста.

Равновесная концентрация. Фармакокинетика диеногеста не зависит от концентрации ГСПГ. C_ss достигается через 3 дня приема одной и той же дозы, составляющей 3 мг диеногеста в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата. C_min, C_max и средняя концентрации диеногеста в плазме крови при равновесном состоянии составляют соответственно 11.8, 82.9 и 33.7 нг/мл. Средний коэффициент кумуляции по AUC_{0–24 ч} - 1.24.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется, проходя известными путями метаболизма половых гормонов (гидроксилирование, конъюгирование), с образованием преимущественно фармакологически неактивных метаболитов. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Общий клиренс после в/в введения меченного тритием диеногеста - 5.1 л/ч.

Выведение

T_1/2 диеногеста из плазмы крови составляет примерно 11 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. После перорального приема 42% дозы выводится в пределах первых 24 ч, а 63% - в пределах 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дней почками и через кишечник выводится в совокупности 86% дозы.

Эстрадиола валерат

Всасывание

После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит в ходе всасывания в слизистой оболочке ЖКТ или во время "первого прохождения" через печень, в результате чего образуются эстрадиол и его метаболиты - эстрон и эстриол. C_max эстрадиола в плазме крови, равная 70.6 пг/мл, достигается между 1.5 и 12 ч после разового приема внутрь таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата, в 1-й день курса. Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания эстрадиола валерата.

Распределение

В плазме крови 38% эстрадиола связано с ГСПГ, 60% - с альбумином, и 2-3% циркулирует в несвязанном виде. Эстрадиол может незначительно повышать концентрацию ГСПГ в плазме крови; этот эффект зависит от дозы. На 21-й день цикла приема концентрация ГСПГ составляла примерно 148% от исходной, а к 28-му дню (завершение приема таблеток, не содержащих гормоны) снизилась приблизительно до 141% от исходной. Кажущийся V_d после в/в введения - 1.2 л/кг.

Равновесная концентрация. На фармакокинетику эстрадиола влияет концентрация ГСПГ. У женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови представляет собой совокупность эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего при приеме препарата Клайра . Во время фазы приема таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата+3 мг диеногеста, C_max и средняя концентрация эстрадиола в плазме крови при равновесном состоянии составляют соответственно 66.0 и 51.6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные C_min эстрадиола в диапазоне от 28.7 до 64.7 пг/мл.

Метаболизм

Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приема внутрь примерно 3% дозы становятся непосредственно биодоступными в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается интенсивному эффекту "первого прохождения" через печень, и значительная часть введенной дозы метаболизируется уже в слизистой ЖКТ. В совокупности с пресистемным метаболизмом в печени около 95% принятой внутрь дозы метаболизируется до поступления в системную циркуляцию. Основными метаболитами являются эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Выведение

Вследствие большого циркулирующего пула сульфатов и глюкуронидов эстрогена, а также кишечно-печеночной рециркуляции, T_1/2 эстрадиола в терминальной фазе после перорального приема представляет собой комплексный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в диапазоне около 13-20 ч.

Эстрадиол и его метаболиты выводятся, главным образом, почками, при этом около 10% выводится через кишечник.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение трабектедина при беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста, должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Беременность

Прием препарата Клайра противопоказан во время беременности. В случае диагностирования беременности на фоне применения контрацептива следует немедленно прекратить прием препарата. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска возникновения дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Клайра , как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием препарата противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество входящих в состав контрацептива гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко. Это может оказывать влияние на ребенка.

Препарат Клайра показан только после наступления менархе.

Данные по эффективности и безопасности по применению препарата у девочек в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Не применимо. Препарат не показан после наступления менопаузы.

Йонделис следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Поскольку при печеночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается, и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например, активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.

Обратимое острое повышение активности ACT и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию препаратом Йонделис . Пациентам с повышенной активностью ACT, АЛТ или ЩФ между циклами введения препарата Йонделис может потребоваться снижение дозы.

Перед началом и в ходе лечения следует контролировать КК. Трабектедин нельзя применять у больных с КК < 30 мл/мин в монотерапии или у больных с КК < 60 мл/мин в составе комбинированной терапии.

До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого следующего цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу. Йонделис не следует назначать пациентам с нейтропенией менее 1500/мкл, тромбоцитопенией менее 100 000/мкл. При выявлении тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) в течение 5 дней, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией рекомендуется уменьшение дозы.

При комбинированной терапии очень часто отмечалась лейкопения 3 или 4 степени. Нижняя граница нормы числа нейтрофилов наблюдалась с медианой 15 дней и восстанавливалась в течение недели.

Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, например, дексаметазоном. При необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства.

Трабектедин нельзя применять у пациентов с активностью КФК, превышающем ВГН более чем в 2.5 раза.

Рабдомиолиз отмечался редко, серьезное повышение активности КФК имели 4% и 2% при монотерапии и комбинированной терапии соответственно, обычно при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печени или почечной недостаточности. Поэтому при появлении любой из этих форм токсичности, а также мышечной слабости или болей в мышцах, следует контролировать состояние больного. В случае рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающую терапию, например, нагрузку жидкостью, защелачивание мочи и диализ в зависимости от показаний. Применение препарата Йонделис прекращают до полного разрешения рабдомиолиза. Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например, статинами.

Настоятельно рекомендуется проводить инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены возможно развитие потенциально тяжелых реакций в месте инъекции. Отмечалось несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.

Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует.

В постмаркетинговом периоде наблюдения были выявлены редкие случаи реакций гиперчувствительности (очень редко - со смертельных исходом) как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, т.к. при этом повышается риск гепатотоксичности.

В период лечения трабектедином пациенты должны избегать употребления алкоголя.

Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития бесплодия при применении препарата Йонделис .

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому Йонделис не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.

Меры предосторожности при обращении с препаратом

Йонделис - это цитотоксический противоопухолевый препарат и, как и в случае с другими токсическими веществами, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Следует соблюдать правила обращения и утилизации для цитостатических препаратов.

При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.

Неиспользованный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к утилизации цитотоксических лекарственных средств.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время приема препарата Йонделис .

Если какие-либо из заболеваний/состояний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует тщательно соотнести потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата Клайра для каждой женщины индивидуально и обсудить это до начала приема препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Следующая информация о необходимости соблюдения мер предосторожности основана, главным образом, на данных клинических и эпидемиологических исследований с КОК, содержащими этинилэстрадиол.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.

Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения после перерыва в 4 недели и более. Наибольший риск развития ВТЭ наблюдается в первый год применения КОК, преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Применение любого КОК увеличивает риск ВТЭ по сравнению с отсутствием применения. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связаны с самым низким риском развития ВТЭ. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что препарат Клайра может иметь риск ВТЭ в том же диапазоне. Выбор в пользу приема препарата Клайра , а не одного из препаратов, имеющих самый низкий риск развития ВТЭ, должен быть сделан только после обсуждения с женщиной, позволяющего убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с применением КОК; влияние существующих у нее факторов риска на риск ВТЭ и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год применения КОК.

ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Симптомы тромбоза глубоких вен: односторонний отек или отек вдоль вены, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканьем; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно, как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекции дыхательных путей).

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием; внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная, тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины; потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, левую верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, выраженная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Артериальная тромбоэмболия может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска тромбообразования может оказаться более высокой. В таком случае прием комбинации диеногеста и эстрадиола валерата противопоказан.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального), тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• ожирения (ИМТ 30 кг/м² и более);
• указаний в семейном анамнезе (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в возрасте менее 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема контрацептива;
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий;
• длительной иммобилизации, обширного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих случаях прием препарата необходимо прекратить (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации. Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения препарата (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения приема контрацептива.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относится следующее: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения польза-риск, следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных КОК (<50 мкг этинилэстрадиола).

Опухоли

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований токсичности при многократном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на существование специфического риска для человека. Однако следует учитывать, что половые гормоны способны стимулировать рост ряда гормонозависимых тканей и опухолей.

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломавирусная инфекция (ПВИ). Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК, однако связь с приемом КОК не доказана. До настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные различных факторов, в частности, скрининговых обследований шейки матки или особенностей полового поведения женщины (количества сексуальных партнеров или более редкое применение барьерных методов контрацепции), а также причинно-следственной взаимосвязи этих факторов.

По данным мета-анализа результатов 54 эпидемиологических исследований было выявлено небольшое повышение (в 1.24) риска развития РМЖ у женщин, принимающих КОК. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших их недавно, является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска развития РМЖ может быть обусловлено не только более ранней диагностикой РМЖ, но и биологическим действием половых гормонов или сочетанием этих двух факторов. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние клинические стадии РМЖ, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения, это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД наблюдалось у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует прекратить прием КОК и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата может быть возобновлен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема, гестационный герпес; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения приема контрацептива до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости в коррекции дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола), как правило, не возникает. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением во время приема КОК.

Поскольку эстрогены могут вызывать задержку жидкости, женщины с хронической сердечной или почечной недостаточностью также должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщинам со склонностью к хлоазме во время приема препарата должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Влияние на лабораторные тесты

Прием препарата Клайра может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию транспортных белков в плазме, например, КСГ и фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и гемостаза. Эти изменения обычно остаются в пределах лабораторных норм.

Медицинские осмотры

Перед началом (или возобновлением) приема контрацептива необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование, включая обследование молочных желез и цитологическое исследование шейки матки (например, тест по Папаниколау), следует исключить беременность.

Важно обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, включая информацию о риске при приеме препарата Клайра по сравнению с другими КОК, о симптомах ВТЭ и АТЭ, известных факторах риска и действиях в случае подозрения на тромбоз.

Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Необходимо иметь в виду, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность контрацептивного препарата может быть снижена в следующих случаях: при пропуске приема таблеток, содержащих гормоны, желудочно-кишечных расстройствах во время приема таблеток, содержащих гормоны, или в результате лекарственного взаимодействия.

Недостаточный контроль менструальноподобного цикла

На фоне применения препарата Клайра , особенно в первые месяцы приема, могут возникать нерегулярные менструальноподобные кровотечения ("мажущие" выделения или "прорывные" маточные кровотечения). Поэтому оценка любых нерегулярных менструальноподобных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, который составляет приблизительно 3 менструальноподобных цикла.

Если нерегулярные менструальноподобные кровотечения повторяются или впервые возникают после предшествующих регулярных циклов, следует рассмотреть вероятность причин негормонального характера и провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. Подобные мероприятия могут включать диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин во время приема неактивных таблеток (белого цвета) менструальноподобное кровотечение может не начаться. Если прием препарата Клайра осуществлялся в соответствии с рекомендациями, указанными в разделе "Режим дозирования", беременность маловероятна. Однако, если перед первым отсутствовавшим менструальноподобным кровотечением таблетки принимались нерегулярно, или отсутствуют подряд два менструальноподобных кровотечения, не следует продолжать применение препарата Клайра до тех пор, пока не будет исключена беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено отрицательного влияния приема препарата на способность к управлению транспортными средствами, механизмами и занятия потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Поскольку трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, одновременное применение потенциальных ингибиторов этого изофермента, например, кетоконазола, флуконазола, ритонавира, кларитромицина или апрепитанта, может повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует тщательно контролировать развитие токсичности.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрация трабектедина увеличивается на 19% при одновременном применении с дексаметазоном. Применение индукторов изофермента CYP3A4, например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может еще больше увеличивать клиренс трабектедина.

Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия, например, для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлена. Следует проявлять осторожность при одновременном применении трабектедина и ингибиторов Р-гликопротеина.

Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro.

Исследования показали сопоставимые показатели плазменной фармакокинетики пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м² при применении трабектедина в дозе 1.1 мг/м² по сравнению с монотерапией пегилированным липосомальным доксорубицином.

Следует избегать совместного применения препарата Йонделис с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, то необходимо проводить тщательный мониторинг токсичности, а также следует рассмотреть возможность уменьшения дозы трабектедина.

При одновременном применении трабектедина с фенитоином возможно уменьшение абсорбции фенитоина, что приводит к обострению судорог. Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с фенитоином.

Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с живыми ослабленными вакцинами. Совместное применение трабектедина и вакцины против желтой лихорадки противопоказано.

В период лечения трабектедином пациенты должны избегать употребления алкоголя из-за гепатотоксичности.

Влияние других лекарственных средств на комбинацию диеногеста и эстрадиола валерата

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения препаратов-индукторов и препарата Клайра и сохраняться до 4 недель после его окончания.

Краткосрочное лечение

Женщинам, которые получают лечение препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, следует временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать другой негормональный метод контрацепции в дополнение к приему препарата Клайра . Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов и в течение 28 дней после их отмены. Если прием сопутствующих препаратов продолжается после того, как закончились активные таблетки в упаковке препарата Клайра , необходимо выбросить неактивные таблетки (плацебо) и сразу же начать прием активных таблеток из новой упаковки.

Длительное лечение

Женщинам, которые получают длительное лечение препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, рекомендуется рассмотреть другой эффективный негормональный метод контрацепции.

Вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижающие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, бозентан, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Одновременный прием рифампицина вместе с таблетками, содержащими эстрадиола валерат и диеногест, приводил к существенному снижению равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола при равновесной концентрации, измеряемая на основе AUC_{0-24 ч}, снизилась, соответственно, на 83% и на 44%.

Вещества с различным влиянием на клиренс КОК: при совместном применении с КОК многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимым.

Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов). Диеногест является субстратом цитохрома CYP3A4. Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, антибиотики группы макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

При одновременном приеме с сильным ингибитором кетоконазолом величина AUC_{0-24 ч} в равновесном состоянии у диеногеста возросла в 2.86 раза, а у эстрадиола – в 1.57 раза. При одновременном применении с умеренным ингибитором эритромицином величина AUC_{0-24 ч} у диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии увеличилась соответственно в 1.62 раза и в 1.33 раза.

Влияние КОК на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

Однако, исходя из данных исследований in vitro, ингибирование ферментов CYP при применении препарата Клайра в терапевтической дозе маловероятно.

Несовместимость

Отсутствует.

Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены.

Симптомы: основной ожидаемой токсичностью являются желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.

Лечение: в настоящее время специфического антидота для трабектедина нет. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

О серьезных нарушениях при передозировке препаратом Клайра не сообщалось.

На основании суммарного опыта применения КОК симптомы, которые могут отмечаться при передозировке активных таблеток: тошнота, рвота, "мажущие" кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: симптоматическое.