Йонделис и Тейсуно

• рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины (Йонделис применяется в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином);
• распространенные саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению; эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.

• лечение распространенного рака желудка у взрослых в комбинации с цисплатином.

Для терапии распространенной саркомы мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1.5 мг/м² площади поверхности тела в виде 24-часовой в/в инфузии с интервалом в 3 недели.

Для терапии рецидивирующего рака яичников Йонделис назначают в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (например, с препаратом Келикс) каждые 3 недели. Йонделис вводят в дозе 1.1 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии после введения пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м² в виде 60-минутной в/в инфузии.

Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, например, дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии препарата Йонделис с целью профилактики рвоты, а также возможным гепатопротекторным действием. При необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.

Йонделис можно вводить только при следующих лабораторных показателях:

• абсолютном содержании нейтрофилов (АСН) ≥ 1500/мкл;
• содержании тромбоцитов ≥ 100 000/мкл;
• уровне гемоглобина ≥ 9 г/дл;
• концентрации билирубина, не превышающей ВГН;
• активности ЩФ (не связанной с поражением костной системы), не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН (при повышении активности ЩФ, возможно, связанной с поражением костной системы, необходимо определить активность печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или ГГТ);
• активности АЛТ и ACT, не превышающих более чем в 2.5 раза ВГН;
• содержании альбумина ≥ 25 г/л;
• КК ≥ 30 мл/мин.

При комбинированной терапии:

• при концентрации сывороточного креатинина ≤ 1.5 мг/дл (≤ 132.6 мкмоль/л) или КК ≥ 60 мл/мин;
• активности КФК не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН.

Повторные инфузии препарата Йонделис также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени согласно классификации Национального института рака США.

Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Коррекция дозы в ходе лечения

В течение первых двух 3-недельных циклов активности ЩФ, КФК, аминотрансфераз (АЛТ и ACT) и концентрацию билирубина следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах, по крайней мере, 1 раз между инфузиями.

Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1.2 мг/м² при монотерапии и до 0.9 мг/м в составе комбинированной терапии при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:

• нейтропения < 500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;
• тромбоцитопения < 25 000/мкл;
• повышение концентрации билирубина выше ВГН;
• повышение активности ЩФ (не связанной с поражением костной системы) более чем в 2.5 раза выше ВГН;
• повышение активности аминотрансфераз (ACT или АЛТ) более чем в 2.5 раза выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла;

при комбинированной терапии:

• повышение активности ACT или АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла. Доза пегилированного липосомального доксорубицина также должна быть снижена до 25 мг/м²;
• любое нежелательное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м² при монотерапии препаратом Йонделис или до 0.75 мг/м² при применении - препарата Йонделис в составе комбинированной терапии. Если требуется дополнительное снижение дозы, то следует рассмотреть возможность отмены лечения. Колониестимулирующие факторы можно вводить для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах.

У пациентов пожилого возраста с разными типами опухолей не обнаружено значимых отличий показателей безопасности или эффективности. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и V_d трабектедина. Поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста, обычно не рекомендуется.

У пациентов с нарушением функции печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у пациентов с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории больных в настоящее время нет. При лечении таких пациентов следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис нельзя применять при повышенной концентрации билирубина.

Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин, при комбинированной терапии - < 60 мл/мин) не проводилось, поэтому Йонделис нельзя применять у этих категорий больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек, скорее всего, не влияет на фармакокинетику трабектедина.

Рекомендации по приготовлению раствора

Для проведения инфузии Йонделис растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики и соблюдением правил обращения с цитотоксичными препаратами. Во флакон с 1 мг трабектедина добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0.05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или коричневато-желтым, без видимых частиц.

Перед инфузией полученный раствор разбавляют. Для разбавления раствора используют 0.9 раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Йонделис нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами.

Для инфузии через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отбирают из флакона шприцем и вносят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

При отсутствии возможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора вводят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

После введения инфузионного раствора пегилированного липосомального доксорубицина и перед введением препарата Йонделис система для в/в введения должна быть тщательно промыта 5% водным раствором декстрозы. Пегилированный липосомальный доксорубицин нельзя смешивать с 0.9% раствором натрия хлорида.

Перед введением парентеральные растворы визуально проверяют на предмет отсутствия частиц и изменение цвета. После растворения и разбавления раствор химически и физически стабилен в течение 30 ч при 25°С. После растворения раствор следует развести немедленно. Общее время от растворения до окончания введения пациенту не должно превышать 30 ч.

Йонделис не проявляет несовместимости с поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.

Внутрь, запивая водой, за 1 ч до или через 1 ч после еды (в составе комбинированной терапии с цисплатином).

Лечение препаратом Тейсуно должно назначаться и контролироваться врачом-онкологом, имеющим опыт диагностики и лечения больных с новообразованиями желудка.

В составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендуемая стандартная доза препарата Тейсуно составляет 25 мг/м² (указывается по дозе тегафура) 2 раза/сут, утром и вечером, в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Общая продолжительность одного курса лечения составляет 28 дней. Лечение повторяют каждые 4 недели.

Стандартные и сниженные дозы препаратов Тейсуно и цисплатина рассчитывают по площади поверхности тела (ППТ) пациента (см. таблицы 1 и 2).

В случае изменения массы тела пациента на 10% и более, и если изменение не связано с выраженными отеками, площадь поверхности тела определяют повторно, а делу препарата Тейсуно повышают или снижают.

Цисплатин вводится в виде в/в инфузии в рекомендованной дозе 75 мг/м² 1 раз в 4 недели. Применение цисплатина прекращают через 6 курсов терапии, прием препарата Тейсуно продолжают. Если применение цисплатина прекращают до 6 кураса, прием препарата Тейсуно возобновляют при соответствии критериям, необходимом для продолжения лечения.

В период лечения следует внимательно наблюдать за общим состоянием пациента, регулярно контролировать показатели периферической крови, активность "печеночных" трансаминаз, КК, содержание электролитов. Лечение прекращают в случае прогрессирования заболевания и при развитии симптомов токсичности, которые нельзя устранить.

Пациент должен употреблять достаточное количество жидкости (см. инструкцию по применению цисплатина).

Может быть необходимо проведение терапии, направленной на лечение анемии и диареи.

Применяемые дозы препарата Тейсуно

Таблица 1. Стандартные и сниженные дозы препарата Тейсуно и цисплатина

Выбор дозы препарата Тейсуно

Таблица 2. Расчет стандартный и сниженной дозы препарата Тейсуно в зависимости от величины площади поверхности тела (м²)

Коррекции дозы препарата в период лечения

Общая информация

Выраженность токсических проявлений, связанная с применением препарата Тейсуно, может быть уменьшена при проведении симптоматической терапии, а также при снижении дозы препарата или его кратковременной отмене. В случае появления умеренных или тяжелых симптомов токсического действия препарата пациенты должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Если в связи с развитием токсических реакций лечение прервалось, пропущенную дозу препарата Тейсуно не принимают. Также препарат повторно не применяют и после рвоты. Если доза препарата Тейсуно была снижена, впоследствии ее не повышают.

Критерии снижения дозы

Дозу препарата Тейсуно снижают в соответствии с информацией, представленной в таблицах 1, 3, 4 и 5. В случае реакций токсичности дозы каждого из препаратов комбинированного лечения (препарата Тейсуно и цисплатин) последовательно снижают, максимум - 2 раза (см. таблицу 1). При каждом снижении доза препарата уменьшается примерно на 20-25%. Подробно информация о числе капсул препарата Тейсуно для каждого снижения дозы приведена в таблице 2. Критерии, на основании которых возможно возобновление лечения, указаны и таблице 6.

Изменение дозы препарата Тейсуно в составе комбинированного лечения с цисплатином, необходимое при возникновении токсических реакций, может осуществляться двумя способами.

• В период 4-недельного курса лечения

Препарат Тейсуно пациенты принимают ежедневно с 1 по 21 день каждого курса лечения и не принимают с 22 по 28 день. Дни данного курса, когда прием препарата был пропущен из-за реакций токсичности, не повторяются.

В течение курса лечения проводят коррекцию дозы того препарата, который вызывает наблюдаемую реакцию токсичности, если такое определение возможно. Если реакция токсичности может быть вызвана применением обоих препаратов или нельзя определить взаимосвязь с одним из них, рекомендуется уменьшение дозы обоих препаратов.

• В начале следующего курса лечения

Если лечение препараюм Тейсуно или цисплатином должно быть отложено на время, начало следующего курса лечения переносится до того момента, когда лечение каждым из препаратов окажется возможным или до момента, когда один из препаратов полностью отменяют.

Изменение дозы препарата Тейсуно в связи с возникновением общих токсичных реакций, за исключением cлучаев гематологической и нефрологической токсичности

Таблица 3. Схема снижения дозы при развитии общих токсических реакций, не связанных с гематологической и нефрологической токсичностью

Снижение доз препаратов при возникновении нефротоксических реакций

Перед началом каждого курса лечения и до первого приема препарата Тейсуно в День 1 следует определить КК.

Таблица 4. Схема снижения дозы препараюв Тейсуно и цисплатина при снижении КК (развитии нефротоксических реакций) в начале курса лечения

Снижение дозы препарата Teйсуно при возникновении токсических реакций со стороны органов кроветворения

Таблица 5. Показатели гематологической токсичности при которых следует прекратить лечение Teйсуно

Изменение дозы препарата у пациентов а особых группах

Нарушение функции почек

• У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (КК 5 1-80 мл/мин) не требуется коррекции стандартной дозы препарата.
• У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендованная сниженная доза 1 препарата Тейсуно составляет 20 мг/м² 2 раза/сут (по дозе тегафура).
• У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) применение препарата не рекомендуется.

Применение у пожилых больных

У пациентов 70 лет и старше не требуется проведение коррекции стандартной дозы.

При нарушениях функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени не требуется проведение коррекции стандартной дозы (см. раздел "Фармакокинетика").

Этнические особенности

У пациентов азиатского происхождения коррекция стандартной дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

У детей

Эффективносгь и безопасность применения препарата Тейсуно у детей до 18 лет не изучены.

• активная серьезная или неконтролируемая инфекция;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени и/или почек, при повышении уровня КФК, при угнетении функции костного мозга.

• повышенная чувствительность к тегафуру, гимерацилу, отерацилу и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным фторпиримидина;
• одновременный и предшествующий (за 4 недели до настоящего лечения) прием ингибиторов ДПД, включая соривудин и его структурные аналоги такие как бривудин;
• установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
• угнетение костномозгового кроветворения (тяжелая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения);
• у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин);
• одновременное применение с аллопуринолом;
• одновременное применение с производными фторпиримидина;
• противопоказания для применения цисплатина;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

Почечная недостаточность средней степени тяжести, печеночная недостаточность, возраст старше 70 лет, одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами кумаринового ряда, фолиевой кислотой и ее производными, производными 5-нитроимидазола, включая метронидазол и мизонидазол, с метотрексатом, клозапином, циметидином, фенитоином; редкие наследственные заболевания, такие как глюкозо-галактозная непереносимость, наследственный дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Наиболее часто (эффекты любой степени тяжести): нейтропения, тошнота, рвота, повышение активности АСТ и АЛТ, анемия, слабость, тромбоцитопения, анорексия, диарея.

Летальный исход в результате нежелательных явлений: 1.9% пациентов при монотерапии, 0.9% - при комбинированной терапии. Смерть обычно наступала в результате комбинации побочных эффектов, включая панцитопению и фебрильную нейтропению (в некоторых случаях с развитием сепсиса), поражение печени, почечную или мультиорганную недостаточность и рабдомиолиз.

Ниже перечислены побочные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Йонделис и которые наблюдались в ≥1% случаев. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (от <1/10 до ≥ 1/100), нечасто (от <1/100 до ≥ 1/1000). В скобках указана частота возникновения побочных реакций (%).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - увеличение активности сывороточной КФК (3-4 степени - 4%), увеличение концентрации креатинина, уменьшение концентрации альбумина в сыворотке крови; часто - уменьшение массы тела; 23-26% - повышение уровня КФК любой степени; менее 1% - повышение уровня КФК в сочетании с рабдомиолизом.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения.

Нейтропения - наиболее частое проявление гематологической токсичности. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась соответственно в 19% и 8% циклов. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Тромбоцитопения 3 и 4 степени наблюдалась в 3% и <1% циклов соответственно. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение имели < 1% больных при лечении в режиме монотерапии. Анемия - 93% и 94% больных при монотерапии и комбинированной терапии соответственно. Анемия 3 и 4 степени наблюдалась в 3% и 1% циклов соответственно.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота (3-4 степени - 6.5%), тошнота (3-4 степени - 6%), запор (3-4 степени - < 1%); часто - диарея (3-4 степени - < 1%), стоматит (3-4 степени - < 1%), боль в животе, диспепсия, боль в верхнем отделе ЖКТ.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - гипербилирубинемия (3 степени - 1%), повышение активности АЛТ (3 степени - 38%, 4 степени - 3%), ACT (3 степени - 44%, 4 степени - 7%), ЩФ, ГГТ.

Преходящее повышение активности ACT и АЛТ 3 степени отмечалось соответственно в 12% и 20% циклов, а 4 степени - соответственно в 1% и 2% циклов. Медиана срока достижения максимальной активности ACT и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1 степени или исчезала к 14-15 дню, и только в < 2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению активности ACT и АЛТ. Содержание билирубина увеличивалось до максимального уровня примерно через 7 дней после начала повышения его содержания, и через неделю после этого уровень билирубина нормализировался. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто периферическая сенсорная невропатия, извращение вкуса, головокружение, парестезия, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, приливы крови.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (3-4 степени - 2%), кашель. Одышка 3-4 степени, расцененная как связанная с применением трабектедина, отмечена у 2% пациентов.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - алопеция (наблюдалась примерно у 3% пациентов при монотерапии).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, боль в пояснице.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия (3-4 степени - < 1%); часто - обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.

Прочие: очень часто - слабость (3-4 степени - 9%), повышенная утомляемость (3-4 степени - 1%); часто - присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, периферические отеки, реакции в месте введения препарата.

Данные постмаркетингового наблюдения: зарегистрировано несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.

Печеночная недостаточность

Были зарегистрированы редкие случаи возникновения печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими клиническими состояниями при лечении трабектедином. Факторами риска, которые, вероятно, способствовали наблюдаемому в этих случаях увеличению токсичности трабектедина, являлись: применение препарата в дозах, несоответствующих рекомендуемым, возможное взаимодействие с конкурентными субстратами изофермента CYP3A4 или ингибиторами изофермента CYP3A4, или отсутствие профилактики дексаметазоном.

Рабдомиолиз

При комбинированной терапии препаратом Йонделис и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1% пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза.

Аллергические реакции

Редкие случаи возникновения реакций гиперчувствительности, с очень редкой частотой смертельных исходов, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения как при монотерапии препаратом Йонделис , так и при комбинированной терапии.

Проникновение трабектедина в ткани в месте введения и некроз тканей

Редкие случаи проникновения трабектедина в ткани в месте введения с последующим некрозом тканей, требующим хирургического вмешательства, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения.

Септический шок

В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии препаратом Йонделис .

Характеристика профиля безопасности

Среди 593 пациентов, получавших препарат Тейсуно и комбинации с цисплатином, наиболее часто наблюдались следующие тяжелые побочные реакции (3 степени тяжести с частотой не менее 10%): нейтропения, анемия и повышенная утомляемость.

Перечень побочных реакций

Частота побочных реакций: очень часто (>1/10); часто (>1/100. < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000. <1/1000): очень редко (<1/10 000); частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Противоопухолевый препарат. Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.

Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла.

Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и меланому.

В исследованиях in vitro и in vivo на ксенотрансплантантных моделях показан аддитивный или синергический эффект трабектедина при совместном применении с доксорубицином.

Системная экспозиция трабектедина после в/в инфузии с постоянной скоростью пропорциональна введенной дозе вплоть до дозы 1.8 мг/м² включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения.

Распределение

Трабектедин имеет большой V_d - > 5000 л, что согласуется с экстенсивным распределением в периферических тканях.

Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2.23% и 2.72%.

При введении 1 раз в 3 недели кумуляции препарата в плазме крови не выявлено.

Метаболизм

Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, происходящее в основном изоферментом CYP3А4, однако нельзя исключить и участия других ферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина. Существенного глюкуронирования трабектедина не наблюдалось.

Выведение

T_1/2 составляет 175 ч.

После введения меченого радиоактивностью трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и в моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5.8% (1.73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится < 1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови составляет примерно 35 л/ч, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28-49%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36-148 кг), площади поверхности тела (0.9-2.8 м²), возраста (19-83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.

Функция почек, определяемая по КК, в диапазоне имевшемся у участников клинических исследований (≥ 30.3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для пациентов с КК менее 30.3 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче после однократного введения ¹⁴С-трабектедина (< 9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.

У пациентов с нарушением функции печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение трабектедина при беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста, должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Йонделис следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Поскольку при печеночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается, и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например, активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.

Обратимое острое повышение активности ACT и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию препаратом Йонделис . Пациентам с повышенной активностью ACT, АЛТ или ЩФ между циклами введения препарата Йонделис может потребоваться снижение дозы.

Перед началом и в ходе лечения следует контролировать КК. Трабектедин нельзя применять у больных с КК < 30 мл/мин в монотерапии или у больных с КК < 60 мл/мин в составе комбинированной терапии.

До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого следующего цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу. Йонделис не следует назначать пациентам с нейтропенией менее 1500/мкл, тромбоцитопенией менее 100 000/мкл. При выявлении тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) в течение 5 дней, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией рекомендуется уменьшение дозы.

При комбинированной терапии очень часто отмечалась лейкопения 3 или 4 степени. Нижняя граница нормы числа нейтрофилов наблюдалась с медианой 15 дней и восстанавливалась в течение недели.

Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, например, дексаметазоном. При необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства.

Трабектедин нельзя применять у пациентов с активностью КФК, превышающем ВГН более чем в 2.5 раза.

Рабдомиолиз отмечался редко, серьезное повышение активности КФК имели 4% и 2% при монотерапии и комбинированной терапии соответственно, обычно при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печени или почечной недостаточности. Поэтому при появлении любой из этих форм токсичности, а также мышечной слабости или болей в мышцах, следует контролировать состояние больного. В случае рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающую терапию, например, нагрузку жидкостью, защелачивание мочи и диализ в зависимости от показаний. Применение препарата Йонделис прекращают до полного разрешения рабдомиолиза. Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например, статинами.

Настоятельно рекомендуется проводить инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены возможно развитие потенциально тяжелых реакций в месте инъекции. Отмечалось несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.

Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует.

В постмаркетинговом периоде наблюдения были выявлены редкие случаи реакций гиперчувствительности (очень редко - со смертельных исходом) как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, т.к. при этом повышается риск гепатотоксичности.

В период лечения трабектедином пациенты должны избегать употребления алкоголя.

Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития бесплодия при применении препарата Йонделис .

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому Йонделис не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.

Меры предосторожности при обращении с препаратом

Йонделис - это цитотоксический противоопухолевый препарат и, как и в случае с другими токсическими веществами, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Следует соблюдать правила обращения и утилизации для цитостатических препаратов.

При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.

Неиспользованный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к утилизации цитотоксических лекарственных средств.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время приема препарата Йонделис .

Поскольку трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, одновременное применение потенциальных ингибиторов этого изофермента, например, кетоконазола, флуконазола, ритонавира, кларитромицина или апрепитанта, может повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует тщательно контролировать развитие токсичности.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрация трабектедина увеличивается на 19% при одновременном применении с дексаметазоном. Применение индукторов изофермента CYP3A4, например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может еще больше увеличивать клиренс трабектедина.

Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия, например, для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлена. Следует проявлять осторожность при одновременном применении трабектедина и ингибиторов Р-гликопротеина.

Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro.

Исследования показали сопоставимые показатели плазменной фармакокинетики пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м² при применении трабектедина в дозе 1.1 мг/м² по сравнению с монотерапией пегилированным липосомальным доксорубицином.

Следует избегать совместного применения препарата Йонделис с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, то необходимо проводить тщательный мониторинг токсичности, а также следует рассмотреть возможность уменьшения дозы трабектедина.

При одновременном применении трабектедина с фенитоином возможно уменьшение абсорбции фенитоина, что приводит к обострению судорог. Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с фенитоином.

Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с живыми ослабленными вакцинами. Совместное применение трабектедина и вакцины против желтой лихорадки противопоказано.

В период лечения трабектедином пациенты должны избегать употребления алкоголя из-за гепатотоксичности.

Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены.

Симптомы: основной ожидаемой токсичностью являются желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.

Лечение: в настоящее время специфического антидота для трабектедина нет. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.