Альценорм и Тиорил

• слабо и умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа;
• слабо и умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона.

• шизофрения;
• психотические расстройства, сопровождающиеся гиперактивностью и психомоторным возбуждением;
• нарушения поведения, связанные с психотическими расстройствами и/или неврологическими заболеваниями;
• умеренные депрессивные расстройства;
• неврозы, сопровождающиеся тревогой, ажитацией, напряжением, страхом.

Внутрь, во время еды, 2 раза в сутки. Капсулу нужно проглатывать полностью, не нарушая ее целостности.

Начальная доза для взрослых - 1.5 мг на прием.

При хорошей переносимости (не ранее, чем через 2 недели) дозу можно увеличивать до 3 мг и далее - до 4,5-6 мг 2 раза в сутки.

Поддерживающая доза - 3-6 мг 2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза - 12 мг.

Если прием препарата был прерван на несколько дней, следует возобновить лечение с начальной дозы 1.5 мг 2 раза в день, постепенно увеличивая дозу.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекции дозы не требуется.

Дозу устанавливают индивидуально с учетом генеза симптомов и степени их выраженности.

Для взрослых и детей старше 12 лет доза составляет 20-600 мг/сут, кратность применения - 2-4 раза/сут. Максимальная доза - 800 мг в сутки. Курс лечения высокими дозами продолжают не более 4 недель.

Детям в возрасте от 2 до 5 лет - 1 мг/кг/сут. Детям старше 5 лет обычно назначают 75 мг/сутки, кратность приема - 2-4 раза/сут.

• гиперчувствительность к действующему веществу, другим производным карбамата, или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, синдром слабости синусного узла, нарушения проводимости (синоатриальной и атрио-вентрикулярной), бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких (в анамнезе), обструкция мочевыводящих путей (в анамнезе), судорожный синдром (в анамнезе), одновременный прием других холиномиметических лекарственных средств, беременность.

• выраженные депрессивные состояния;
• коматозные состояния;
• выраженное угнетение ЦНС;
• заболевания крови в анамнезе;
• детский возраст до 2 лет;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• печеночная недостаточность;
• повышенная чувствительность к тиоридазину и другим производным фенотиазина.

Инфекционные заболевания: инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита; нечасто - дегидратация.

Со стороны психики: ажитация, тревожность, спутанность сознания, бессонница, депрессия, делирий, возбуждение, кошмарные сновидения, агрессия, беспокойство, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: головная боль, обморок, головокружение, сонливость, психомоторная гиперактивность, экстрапирамидные нарушения, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, судороги, тремор.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, брадикардия, тахикардия, AV-блокада, фибрилляция предсердий, СССУ, стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боли в животе, диспепсия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения из ЖКТ, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, нарушения лабораторных показателей функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: повышенное потоотделение; при накожном применении в месте прикрепления ТТС - раздражение, сыпь, зуд, отек, эритема, крапивница, аллергический дерматит, распространенный аллергический дерматит.

Прочие: повышенная утомляемость, недержание мочи, астения, лихорадка, снижение массы тела, случайные падения, неуверенность походки.

Со стороны ЦНС: возможны сонливость, спутанность сознания, беспокойство, акатизия, головная боль, нарушения зрения; в единичных случаях - злокачественный нейролептический синдром, судороги (т.к. Тиорил может снижать порог судорожной готовности); при длительном применении возможны экстрапирамидные расстройства, поздние дискинезии.

Со стороны органа зрения: в высоких дозах чаще, чем другие фенотиазины, вызывает пигментную ретинопатию.

Со стороны пищеварительной системы: возможны сухость во рту, запор, тошнота, рвота, гипертрофия сосочков языка, редко - паралитический илеус, холестатический гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны постуральная гипотензия (особенно у пациентов пожилого возраста), нарушения сердечного ритма, тахикардия; в высоких дозах (как и другие фенотиазины), особенно при сопутствующей гипокалиемии, может вызывать изменение ЭКГ - удлинение интервала QT , сглаживание зубца Т, появление зубца U .

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гранулоцитопения, эозинофилия, панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: возможны гиперпролактинемия, нарушения менструального цикла, нарушение эякуляции, снижение либидо.

Со стороны обмена веществ: при длительном применении в высоких дозах возможно развитие меланоза.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит.

Прочие: возможны недержание или задержка мочи; редко - увеличение массы тела, фотофобия, нарушение зрения.

Ривастигмин - селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами и улучшает нейротрансмиссию. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, таким образом, замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. У молодых здоровых мужчин после приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1.5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч.

Активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3.6 ч. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (а именно до наивысшей дозы по 6 мг 2 раза/сут). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект ривастигмина сохранялся на протяжении 12 мес терапии (максимальный изученный период). Была показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшениями результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Эффективность терапии ривастигмином при деменции при болезни Альцгеймера и при деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, была показана у больных с легкой и умеренной выраженностью деменции (балл по краткой шкале оценки психического статуса - 10-24). Ривастигмин приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений.

Антипсихотическое средство (нейролептик), пиперидиновое производное фенотиазина. Оказывает антипсихотическое, умеренное седативное действие (без выраженной заторможенности). При применении в малых дозах оказывает анксиолитическое действие, снижает чувство напряженности и тревоги, обладает умеренной антидепрессивной активностью. Противорвотное и экстрапирамидное действие выражены слабо.

Ривастигмин быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается примерно через 1 ч. Вследствие взаимодействия с ферментом-мишенью при увеличении дозы ривастигмина повышение его биодоступности в 1.5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозы). После приема дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36%. При приеме вместе с пищей всасывание замедляется (время достижения C_max увеличивается на 90 мин); C_max снижается; при этом площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается приблизительно на 30%.

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения (V_d) составляет 1.8-2.7 л/кг.

Быстро и в значительной степени метаболизируется (T_1/2 из плазмы составляет около 1 ч), главным образом, путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита установлена минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (менее 10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени.

Выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.

У пациентов пожилого возраста

Хотя биодоступность ривастигмина у лиц пожилого возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, тем не менее, у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет в проведенных клинических исследованиях не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

У пациентов с нарушением функции печени

У лиц с небольшим или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами C_max ривастигмина была почти на 60% выше, а значение AUC было почти в два раза больше.

У пациентов с нарушением функции почек

У лиц с умеренным нарушением функций почек по сравнению со здоровыми добровольцами значения C_max и AUC ривастигмина были в два раза выше, у лиц с тяжелым нарушением функции почек значения C_max и AUC не менялись.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме крови - 1-4 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 - 6-40 ч. Выводится почками, с желчью.

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Экспериментальные исследования показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств.

Неизвестно, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось.

При беременности применение Тиорила возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения Тиорила в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат противопоказан детям до 2 лет.

Для детей старше 12 лет доза составляет 20-600 мг/сут, кратность применения - 2-4 раза/сут. Максимальная доза - 800 мг в сутки. Курс лечения высокими дозами продолжают не более 4 недель.

Детям в возрасте от 2 до 5 лет - 1 мг/кг/сут. Детям старше 5 лет обычно назначают 75 мг/сутки, кратность приема - 2-4 раза/сут.

Холинергическая стимуляция может усиливать секрецию хлористоводородной кислоты в желудке.

Во время беременности следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Выраженность тошноты и рвоты, обычно наблюдающихся в начальный период лечения и/или в период увеличения дозы ривастигмина, может быть уменьшена при снижении дозы ривастинмина.

У пациентов с болезнью Альцгеймера может уменьшиться масса тела. Во время лечения ривастигмином следует контролировать массу тела пациента. Также как и в случае с другими холинергическими препаратами, ривастигмин может вызвать увеличение выделения желудочного сока. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с хронической язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, а также пациентам, у которых есть предрасположенность к этим заболеваниям.

Ингибиторы холинэстеразы следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой или с другими заболеваниями органов дыхания в анамнезе.

Холиномиметические препараты могут спровоцировать, либо усилить обструкцию мочевыводящих путей и судорожный синдром. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к этим заболеваниям.

Применение ривастигмина у пациентов с тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера и при болезни Паркинсона, при других видах деменции и других видах нарушения памяти (например, связанных с возрастом ухудшений когнитивных функций) не исследовалось.

Также как и другие холиномиметические препараты, ривастигмин может усиливать или вызывать нарушение координации. Усиление моторных флуктуации (в том числе замедленность движений, дискинезии, нарушение походки) и повышение частоты тремора наблюдались у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона. В тяжелых случаях эти обстоятельства могут потребовать прерывания лечения ривастигмином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Альценорм, особенно в начале лечения и при изменении дозы препарата, возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы, снижающих внимание и скорость психомоторных реакций. Способность пациента с деменцией, принимающего препарат Альценорм, водить автотранспорт и/или управлять механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями сердечного ритма, заболеваниями сердца, тяжелыми заболеваниями органов дыхания, почечной недостаточностью, болезнью Паркинсона, закрытоугольной глаукомой, гипертрофией предстательной железы, миастенией, эпилепсией, феохромоцитомой.

Пациентам с заболеваниями печени требуется регулярный контроль функции печени.

Пациентам пожилого возраста , истощенным или страдающим заболеваниями почек или печени рекомендуется назначать препарат в низкой начальной дозе с постепенным ее увеличением.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм при участии основных изоферментов системы цитохрома P450 происходит в минимальной степени. Следовательно, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, маловероятно.

Существует возможность возникновения совокупного влияния ривастигмина и метоклопрамида на экстрапирамидную систему. Одновременное применение метоклопрамида и ривастигмина не рекомендовано.

Учитывая фармакодинамические характеристики ривастигмина, следует избегать одновременного применения его с другими холиномиметиками в связи с возможностью развития их совокупного действия. Ривастигмин может влиять на действие холиноблокаторов (например, оксибутинина, толтеродина).

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (например, солей суксаметония). Следует соблюдать осторожность при выборе средства для анестезии. При необходимости перед проведением анестезии возможно уменьшение дозы ривастигмина или временная остановка терапии.

При одновременном применении ривастигмина с бета-адреноблокаторами (включая атенолол) было отмечено синергическое взаимодействие, приводившее к развитию брадикардии, что, в свою очередь может стать причиной синкопальных состояний. Несмотря на то, что одновременное применение с кардиоселективными бета-адреноблокаторами связано с наибольшим риском развития таких эффектов, данные нежелательные явления отмечались также и у пациентов, получавших и другие препараты данной группы.

У пациентов, принимающих никотин, отмечалось увеличение всасывания ривастигмина на 23% при применении внутрь.

При одновременном применении Тиорила с другими препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, а также этанолом и этанолосодержащими препаратами возможно усиление депрессии ЦНС; с леводопой - уменьшение противопаркинсонического действия; с препаратами лития - возможно нейротоксическое действие.

Тиорил может понижать концентрации фенобарбитала в плазме, уменьшать действие антикоагулянтов и пероральных противодиабетических средств.

Нежелательное антихолинергическое действие Тиорила может усиливаться при одновременном применении с антихолинергическими препаратами.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, выраженное повышение артериального давления, галлюцинации. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на частоту сердечных сокращений, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг препарата; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Лечение: поскольку период полувыведения ривастигмина из плазмы составляет около 1 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 ч, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ривастигмин в течение последующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При необходимости проводят симптоматическую терапию. При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Не рекомендуется применение скополамина в качестве антидота.

Симптомы: повышенная сонливость, спутанность сознания, задержка мочи, угнетение дыхательного центра, артериальная гипотензия, нарушение ориентации, арефлексия, гиперрефлексия, судороги, аритмия. В тяжелых случаях- кома, коллапс.

Лечение: промывание желудка, с последующим назначением активированного угля. Лечение симптоматическое, при артериальной гипотензии показано введение плазмозаменителей.