Альценорм и Дипептивен

• слабо и умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа;
• слабо и умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона.

Для парентерального питания в стационарных и амбулаторных условиях для покрытия суточной потребности пациентов в аминокислотах, электролитах и жидкости во время парентерального питания у пациентов со степенью катаболизма от умеренной до выраженной в случаях, когда энтеральное питание невозможно, недостаточно или противопоказано, а также в сочетании с ним.

Средства для парентерального питания следует использовать строго в соответствии с показаниями в инструкции по медицинскому применению.

Внутрь, во время еды, 2 раза в сутки. Капсулу нужно проглатывать полностью, не нарушая ее целостности.

Начальная доза для взрослых - 1.5 мг на прием.

При хорошей переносимости (не ранее, чем через 2 недели) дозу можно увеличивать до 3 мг и далее - до 4,5-6 мг 2 раза в сутки.

Поддерживающая доза - 3-6 мг 2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза - 12 мг.

Если прием препарата был прерван на несколько дней, следует возобновить лечение с начальной дозы 1.5 мг 2 раза в день, постепенно увеличивая дозу.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекции дозы не требуется.

Препараты предназначены для в/в введения.

Режим дозирования устанавливается в зависимости от показаний к применению конкретного препарата для парентерального питания, клинической ситуации, возраста пациента.

• гиперчувствительность к действующему веществу, другим производным карбамата, или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, синдром слабости синусного узла, нарушения проводимости (синоатриальной и атрио-вентрикулярной), бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких (в анамнезе), обструкция мочевыводящих путей (в анамнезе), судорожный синдром (в анамнезе), одновременный прием других холиномиметических лекарственных средств, беременность.

Общие для парентерального питания: тяжелые нарушения кровообращения (коллапс и шок); выраженная гипоксия тканей; гипергидратация; нарушения водно-электролитного баланса; отек легких; декомпенсированная сердечная недостаточность, почечная недостаточность тяжелой степени.

Перед назначением препарата для парентерального питания следует внимательно изучить противопоказания для его применения у конкретного больного.

С осторожностью

Пациенты с увеличенной осмолярностью плазмы крови, сердечной недостаточностью, печеночной и/или почечной недостаточностью.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет следут применять только те препараты для парентерального питания, которые предназначены для соответствующей возрастной категории.

Инфекционные заболевания: инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита; нечасто - дегидратация.

Со стороны психики: ажитация, тревожность, спутанность сознания, бессонница, депрессия, делирий, возбуждение, кошмарные сновидения, агрессия, беспокойство, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: головная боль, обморок, головокружение, сонливость, психомоторная гиперактивность, экстрапирамидные нарушения, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, судороги, тремор.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, брадикардия, тахикардия, AV-блокада, фибрилляция предсердий, СССУ, стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боли в животе, диспепсия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения из ЖКТ, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, нарушения лабораторных показателей функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: повышенное потоотделение; при накожном применении в месте прикрепления ТТС - раздражение, сыпь, зуд, отек, эритема, крапивница, аллергический дерматит, распространенный аллергический дерматит.

Прочие: повышенная утомляемость, недержание мочи, астения, лихорадка, снижение массы тела, случайные падения, неуверенность походки.

Ривастигмин - селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами и улучшает нейротрансмиссию. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, таким образом, замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. У молодых здоровых мужчин после приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1.5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч.

Активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3.6 ч. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (а именно до наивысшей дозы по 6 мг 2 раза/сут). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект ривастигмина сохранялся на протяжении 12 мес терапии (максимальный изученный период). Была показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшениями результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Эффективность терапии ривастигмином при деменции при болезни Альцгеймера и при деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, была показана у больных с легкой и умеренной выраженностью деменции (балл по краткой шкале оценки психического статуса - 10-24). Ривастигмин приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений.

Аминокислотные растворы для парентерального питания обеспечивают организм субстратами синтеза белков.

Введение всех аминокислот, необходимых для синтеза белков (включая незаменимые, условно заменимые и заменимые аминокислоты), обеспечивает высокую питательную эффективность и снижает нагрузку на организм, возникающую при синтезе белка.

Помимо аминокислот в состав препаратов для парентерального питания могут быть включены минеральные вещества, декстроза, а также липиды.

Минеральные вещества необходимы для поддержания водно-электролитного и кислотно-основного равновесия.

Декстроза является источником энергии в организме. Это исключает метаболизм вводимых аминокислот в качестве источника энергии.

Жировая эмульсия является источником энергии и незаменимых жирных кислот.

Ривастигмин быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается примерно через 1 ч. Вследствие взаимодействия с ферментом-мишенью при увеличении дозы ривастигмина повышение его биодоступности в 1.5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозы). После приема дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36%. При приеме вместе с пищей всасывание замедляется (время достижения C_max увеличивается на 90 мин); C_max снижается; при этом площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается приблизительно на 30%.

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения (V_d) составляет 1.8-2.7 л/кг.

Быстро и в значительной степени метаболизируется (T_1/2 из плазмы составляет около 1 ч), главным образом, путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита установлена минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (менее 10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени.

Выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.

У пациентов пожилого возраста

Хотя биодоступность ривастигмина у лиц пожилого возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, тем не менее, у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет в проведенных клинических исследованиях не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

У пациентов с нарушением функции печени

У лиц с небольшим или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами C_max ривастигмина была почти на 60% выше, а значение AUC было почти в два раза больше.

У пациентов с нарушением функции почек

У лиц с умеренным нарушением функций почек по сравнению со здоровыми добровольцами значения C_max и AUC ривастигмина были в два раза выше, у лиц с тяжелым нарушением функции почек значения C_max и AUC не менялись.

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Экспериментальные исследования показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств.

Неизвестно, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

При необходимости назначения препарата для парентерального питания при беременности следует учитывать наличие противопоказаний к применению и предостережений в сложившейся клинической ситуации.

Не рекомендуется применение растворов для парентерального питания в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет следут применять только те препараты для парентерального питания, которые предназначены для соответствующей возрастной категории.

Холинергическая стимуляция может усиливать секрецию хлористоводородной кислоты в желудке.

Во время беременности следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Выраженность тошноты и рвоты, обычно наблюдающихся в начальный период лечения и/или в период увеличения дозы ривастигмина, может быть уменьшена при снижении дозы ривастинмина.

У пациентов с болезнью Альцгеймера может уменьшиться масса тела. Во время лечения ривастигмином следует контролировать массу тела пациента. Также как и в случае с другими холинергическими препаратами, ривастигмин может вызвать увеличение выделения желудочного сока. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с хронической язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, а также пациентам, у которых есть предрасположенность к этим заболеваниям.

Ингибиторы холинэстеразы следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой или с другими заболеваниями органов дыхания в анамнезе.

Холиномиметические препараты могут спровоцировать, либо усилить обструкцию мочевыводящих путей и судорожный синдром. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к этим заболеваниям.

Применение ривастигмина у пациентов с тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера и при болезни Паркинсона, при других видах деменции и других видах нарушения памяти (например, связанных с возрастом ухудшений когнитивных функций) не исследовалось.

Также как и другие холиномиметические препараты, ривастигмин может усиливать или вызывать нарушение координации. Усиление моторных флуктуации (в том числе замедленность движений, дискинезии, нарушение походки) и повышение частоты тремора наблюдались у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона. В тяжелых случаях эти обстоятельства могут потребовать прерывания лечения ривастигмином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Альценорм, особенно в начале лечения и при изменении дозы препарата, возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы, снижающих внимание и скорость психомоторных реакций. Способность пациента с деменцией, принимающего препарат Альценорм, водить автотранспорт и/или управлять механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

В/в введение растворов аминокислот сопровождается повышенным выделением с мочой микроэлементов, в особенности меди и цинка. Это необходимо учитывать при подборе доз микроэлементов особенно при проведении длительной терапии.

При введении препарата для парентерального питания следует проводить регулярный контроль водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния крови, контроль концентрации сахара в крови, ионограммы сыворотки крови. При проведении длительной терапии необходим контроль показателей крови (коагулограмма, показатели функции печени).

Из-за риска возникновения псевдоагглютинации не рекомендуется использование одних и тех же инфузионных систем для введения препаратов крови и многокомпонентных растворов аминокислот.

Использование в педиатрии

При парентеральном питании детей раннего возраста необходимо учитывать следующие показатели: азот мочи, содержание аммиака, глюкозы, электролитов, триглицеридов ( при дополнительном введении жировых эмульсий), ферменты печени, осмолярность сыворотки, кислотно-щелочной баланс и водно-солевой обмен. Слишком быстрая инфузия может привести к потере аминокислот через почки, и вследствие этого, к дисбалансу аминокислот.

В педиатрии следует применять только те препараты для парентерального питания, которые предназначены для данной категории пациентов.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм при участии основных изоферментов системы цитохрома P450 происходит в минимальной степени. Следовательно, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, маловероятно.

Существует возможность возникновения совокупного влияния ривастигмина и метоклопрамида на экстрапирамидную систему. Одновременное применение метоклопрамида и ривастигмина не рекомендовано.

Учитывая фармакодинамические характеристики ривастигмина, следует избегать одновременного применения его с другими холиномиметиками в связи с возможностью развития их совокупного действия. Ривастигмин может влиять на действие холиноблокаторов (например, оксибутинина, толтеродина).

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (например, солей суксаметония). Следует соблюдать осторожность при выборе средства для анестезии. При необходимости перед проведением анестезии возможно уменьшение дозы ривастигмина или временная остановка терапии.

При одновременном применении ривастигмина с бета-адреноблокаторами (включая атенолол) было отмечено синергическое взаимодействие, приводившее к развитию брадикардии, что, в свою очередь может стать причиной синкопальных состояний. Несмотря на то, что одновременное применение с кардиоселективными бета-адреноблокаторами связано с наибольшим риском развития таких эффектов, данные нежелательные явления отмечались также и у пациентов, получавших и другие препараты данной группы.

У пациентов, принимающих никотин, отмечалось увеличение всасывания ривастигмина на 23% при применении внутрь.

Препараты для парентерального питания являются многокомпонентными растворами. При добавлении к используемому препарату других растворов или липидной эмульсии необходимо учитывать совместимость всех ингредиентов.

Одновременное введение аргинина с тиазидными диуретиками и аминофиллином увеличивает содержание инсулина в крови.

Эстрогены и пероральные контрацептивы могут вызвать повышение концентрации гормона роста, вызванное аргинином, и понизить глюкагоновый и инсулиновый ответ на аргинин.

При одновременном применении аргинина со спиронолактоном возможно развитие тяжелой гиперкалиемии.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, выраженное повышение артериального давления, галлюцинации. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на частоту сердечных сокращений, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг препарата; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Лечение: поскольку период полувыведения ривастигмина из плазмы составляет около 1 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 ч, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ривастигмин в течение последующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При необходимости проводят симптоматическую терапию. При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Не рекомендуется применение скополамина в качестве антидота.