Альценорм и Амбениум-Тривиум

• слабо и умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа;
• слабо и умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона.

Для приема внутрь: для симптоматической терапии при воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата; при болевом синдроме - бурсит, тендовагинит, артралгия, миалгия, невралгия, зубная и головная (в т.ч. мигрень) боль, альгодисменорея, боль при травмах, ожогах.

Для наружного применения: посттравматическое воспаление мягких тканей и суставов (например, в результате растяжений, перенапряжений и ушибов); ревматические заболевания мягких тканей (тендовагинит, бурсит, поражение периартикулярных тканей), мышечные боли ревматического и неревматического происхождения; болевой синдром и отечность, связанные с заболеваниями мышц и суставов; ревматоидный артрит, остеоартроз, радикулит, люмбаго, ишиас.

Внутрь, во время еды, 2 раза в сутки. Капсулу нужно проглатывать полностью, не нарушая ее целостности.

Начальная доза для взрослых - 1.5 мг на прием.

При хорошей переносимости (не ранее, чем через 2 недели) дозу можно увеличивать до 3 мг и далее - до 4,5-6 мг 2 раза в сутки.

Поддерживающая доза - 3-6 мг 2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза - 12 мг.

Если прием препарата был прерван на несколько дней, следует возобновить лечение с начальной дозы 1.5 мг 2 раза в день, постепенно увеличивая дозу.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекции дозы не требуется.

Применяют внутрь и наружно. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

• гиперчувствительность к действующему веществу, другим производным карбамата, или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, синдром слабости синусного узла, нарушения проводимости (синоатриальной и атрио-вентрикулярной), бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких (в анамнезе), обструкция мочевыводящих путей (в анамнезе), судорожный синдром (в анамнезе), одновременный прием других холиномиметических лекарственных средств, беременность.

Для приема внутрь: повышенная чувствительность к производным пиразолона; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе); эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, пептическая язва), депрессия костного мозга, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность или легочно-сердечная недостаточность, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), период после проведения аортокоронарного шунтирования; прогрессирующие заболевания почек, активное заболевание печени, подтвержденная гиперкалиемия, беременность (III триместр), активное желудочно-кишечное кровотечение, воспалительные заболевания кишечника; детский возраст до 12 лет.

С осторожностью

Гипербилирубинемия, бронхиальная астма, хроническая сердечная недостаточность, отеки, артериальная гипертензия, гемофилия, гипокоагуляция, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, снижение слуха, патология вестибулярного аппарата, заболевания крови, сахарный диабет, системная красная волчанка, ревматическая полимиалгия, преходящий артериит, ульцерогенные заболевания ЖКТ, стоматит, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, заболевания периферических артерий, курение, показатели КК менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, пожилой возраст, длительное использование НПВС, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина); I-II триместры беременности, период лактации.

Для наружного применения: повышенная чувствительность к производным пиразолона; приступы бронхиальной астмы в анамнезе, прочих аллергических реакций (таких как ринорея, крапивница) после приема ацетилсалициловой кислоты или другого НПВС; нанесение на кожу вокруг глаз, на слизистые оболочки, открытые раны или переломы, нарушение целостности кожных покровов в месте предполагаемого нанесения; применение под окклюзионной повязкой; лечение тромбоза глубоких вен; беременность (I и III триместры), период грудного вскармливания; детский возраст до 14 лет; одновременное применение с другими препаратами, содержащими фенилбутазон.

Инфекционные заболевания: инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита; нечасто - дегидратация.

Со стороны психики: ажитация, тревожность, спутанность сознания, бессонница, депрессия, делирий, возбуждение, кошмарные сновидения, агрессия, беспокойство, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: головная боль, обморок, головокружение, сонливость, психомоторная гиперактивность, экстрапирамидные нарушения, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, судороги, тремор.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, брадикардия, тахикардия, AV-блокада, фибрилляция предсердий, СССУ, стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боли в животе, диспепсия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения из ЖКТ, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, нарушения лабораторных показателей функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: повышенное потоотделение; при накожном применении в месте прикрепления ТТС - раздражение, сыпь, зуд, отек, эритема, крапивница, аллергический дерматит, распространенный аллергический дерматит.

Прочие: повышенная утомляемость, недержание мочи, астения, лихорадка, снижение массы тела, случайные падения, неуверенность походки.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, НПВС-гастропатия, абдоминальные боли, тошнота, рвота, изжога, диарея или запор; при длительном применении в больших дозах - изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, афтозный стоматит, глоссит, эрозивный эзофагит, кровотечение (желудочно-кишечное, десневое, геморроидальное), нарушение функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, сердечная недостаточность, тахикардия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, депрессия, возбуждение.

Со стороны органа слуха: снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм, отечный синдром, отек Квинке.

Прочие: усиление потоотделения, маточные кровотечения.

При наружном применении: аллергические реакции, экзема, фотосенсибилизация, контактный дерматит (зуд, покраснение, отечность обрабатываемого участка кожи; папулы, везикулы, шелушение).

Ривастигмин - селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами и улучшает нейротрансмиссию. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, таким образом, замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. У молодых здоровых мужчин после приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1.5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч.

Активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3.6 ч. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (а именно до наивысшей дозы по 6 мг 2 раза/сут). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект ривастигмина сохранялся на протяжении 12 мес терапии (максимальный изученный период). Была показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшениями результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Эффективность терапии ривастигмином при деменции при болезни Альцгеймера и при деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, была показана у больных с легкой и умеренной выраженностью деменции (балл по краткой шкале оценки психического статуса - 10-24). Ривастигмин приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений.

НПВС из группы производных пиразолона. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, обусловленное угнетением активности ЦОГ и уменьшением синтеза простагландинов. Проявляет урикозурическое действие.

При местном применении вызывает ослабление или исчезновение болей в суставах в покое и при движении. Уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений.

Ривастигмин быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается примерно через 1 ч. Вследствие взаимодействия с ферментом-мишенью при увеличении дозы ривастигмина повышение его биодоступности в 1.5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозы). После приема дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36%. При приеме вместе с пищей всасывание замедляется (время достижения C_max увеличивается на 90 мин); C_max снижается; при этом площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается приблизительно на 30%.

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения (V_d) составляет 1.8-2.7 л/кг.

Быстро и в значительной степени метаболизируется (T_1/2 из плазмы составляет около 1 ч), главным образом, путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита установлена минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (менее 10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени.

Выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.

У пациентов пожилого возраста

Хотя биодоступность ривастигмина у лиц пожилого возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, тем не менее, у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет в проведенных клинических исследованиях не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

У пациентов с нарушением функции печени

У лиц с небольшим или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами C_max ривастигмина была почти на 60% выше, а значение AUC было почти в два раза больше.

У пациентов с нарушением функции почек

У лиц с умеренным нарушением функций почек по сравнению со здоровыми добровольцами значения C_max и AUC ривастигмина были в два раза выше, у лиц с тяжелым нарушением функции почек значения C_max и AUC не менялись.

При приеме внутрь обладает высокой степенью абсорбции, биодоступность составляет 85-90% и снижается при длительном приеме. C_max достигается через 1-2 ч. Связь с белками плазмы - более 95%. Метаболизируется в печени с образованием двух основных метаболитов. T_1/2 – 18-24 ч. Выводится почками 70% (5% в неизмененном виде), 30% - через кишечник в виде метаболитов. В значительных количествах выделяется с грудным молоком.

При наружном применении системная абсорбция фенилбутазона составляет не более 5%.

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Экспериментальные исследования показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств.

Неизвестно, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

Противопоказан прием внутрь в III триместре беременности и наружное применение в I и III триместрах беременности. Применение во II триместре беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Противопоказан к применению в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов фенилбутазона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм фенилбутазона.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Холинергическая стимуляция может усиливать секрецию хлористоводородной кислоты в желудке.

Во время беременности следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Выраженность тошноты и рвоты, обычно наблюдающихся в начальный период лечения и/или в период увеличения дозы ривастигмина, может быть уменьшена при снижении дозы ривастинмина.

У пациентов с болезнью Альцгеймера может уменьшиться масса тела. Во время лечения ривастигмином следует контролировать массу тела пациента. Также как и в случае с другими холинергическими препаратами, ривастигмин может вызвать увеличение выделения желудочного сока. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с хронической язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, а также пациентам, у которых есть предрасположенность к этим заболеваниям.

Ингибиторы холинэстеразы следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой или с другими заболеваниями органов дыхания в анамнезе.

Холиномиметические препараты могут спровоцировать, либо усилить обструкцию мочевыводящих путей и судорожный синдром. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к этим заболеваниям.

Применение ривастигмина у пациентов с тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера и при болезни Паркинсона, при других видах деменции и других видах нарушения памяти (например, связанных с возрастом ухудшений когнитивных функций) не исследовалось.

Также как и другие холиномиметические препараты, ривастигмин может усиливать или вызывать нарушение координации. Усиление моторных флуктуации (в том числе замедленность движений, дискинезии, нарушение походки) и повышение частоты тремора наблюдались у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона. В тяжелых случаях эти обстоятельства могут потребовать прерывания лечения ривастигмином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Альценорм, особенно в начале лечения и при изменении дозы препарата, возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы, снижающих внимание и скорость психомоторных реакций. Способность пациента с деменцией, принимающего препарат Альценорм, водить автотранспорт и/или управлять механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

При приеме фенилбутазона внутрь во время лечения необходимы контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек.

При приеме фенилбутазона внутрь в случае необходимости определения 17-кетостероидов фенилбутазон следует отменить за 48 ч до исследования.

При приеме фенилбутазона внутрь для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм при участии основных изоферментов системы цитохрома P450 происходит в минимальной степени. Следовательно, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, маловероятно.

Существует возможность возникновения совокупного влияния ривастигмина и метоклопрамида на экстрапирамидную систему. Одновременное применение метоклопрамида и ривастигмина не рекомендовано.

Учитывая фармакодинамические характеристики ривастигмина, следует избегать одновременного применения его с другими холиномиметиками в связи с возможностью развития их совокупного действия. Ривастигмин может влиять на действие холиноблокаторов (например, оксибутинина, толтеродина).

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (например, солей суксаметония). Следует соблюдать осторожность при выборе средства для анестезии. При необходимости перед проведением анестезии возможно уменьшение дозы ривастигмина или временная остановка терапии.

При одновременном применении ривастигмина с бета-адреноблокаторами (включая атенолол) было отмечено синергическое взаимодействие, приводившее к развитию брадикардии, что, в свою очередь может стать причиной синкопальных состояний. Несмотря на то, что одновременное применение с кардиоселективными бета-адреноблокаторами связано с наибольшим риском развития таких эффектов, данные нежелательные явления отмечались также и у пациентов, получавших и другие препараты данной группы.

У пациентов, принимающих никотин, отмечалось увеличение всасывания ривастигмина на 23% при применении внутрь.

При одновременном применении с фенилбутазоном усиливается действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, побочные эффекты ГКС и минералокортикоидов, эстрогенов, морфина, парааминосалициловой кислоты, пенициллина, гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины.

При одновременном применении с фенилбутазоном снижается эффективность урикозурических, гипотензивных лекарственных средств и диуретиков.

При одновременном применении с фенилбутазоном увеличивается концентрация в крови препаратов лития, метотрексата.

При одновременном применении фенилбутазона и индукторов микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, трициклические антидепрессанты) увеличивается продукция гидроксилированных активных метаболитов фенилбутазона.

При одновременном применении антацидов и колестирамина снижается абсорбция фенилбутазона.

При одновременном применении с фенилбутазоном миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности фенилбутазона.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, выраженное повышение артериального давления, галлюцинации. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на частоту сердечных сокращений, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг препарата; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Лечение: поскольку период полувыведения ривастигмина из плазмы составляет около 1 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 ч, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ривастигмин в течение последующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При необходимости проводят симптоматическую терапию. При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Не рекомендуется применение скополамина в качестве антидота.