Альценорм и Левостар

• слабо и умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа;
• слабо и умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
• инфекции ЛОР-органов (острый синусит);
• инфекции мочевыводящих путей и почек (в т.ч. острый пиелонефрит);
• инфекции половых органов (в т.ч. бактериальный простатит);
• инфекции кожи и мягких тканей (нагноившиеся атеромы, абсцесс, фурункулы);
• интраабдоминальные инфекции;
• туберкулез (комплексная терапия лекарственно-устойчивых форм).

Внутрь, во время еды, 2 раза в сутки. Капсулу нужно проглатывать полностью, не нарушая ее целостности.

Начальная доза для взрослых - 1.5 мг на прием.

При хорошей переносимости (не ранее, чем через 2 недели) дозу можно увеличивать до 3 мг и далее - до 4,5-6 мг 2 раза в сутки.

Поддерживающая доза - 3-6 мг 2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза - 12 мг.

Если прием препарата был прерван на несколько дней, следует возобновить лечение с начальной дозы 1.5 мг 2 раза в день, постепенно увеличивая дозу.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекции дозы не требуется.

Внутрь, во время еды или в перерыве между приемами пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

Дозы определяются характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя,

Рекомендуемая доза препарата для взрослых с нормальной функцией почек (КК >50 мл/мин):

При остром синусите - 500 мг 1 раз в день в течение 10-14 дней;

При обострении хронического бронхита - от 250 до 500 мг 1 раз в день в течение 7-10 дней;

При внебольничной пневмонии - 500 мг 1 или 2 раза в день в течение 7-14 дней;

При неосложненных инфекциях мочевыводящих путей и почек - 250 мг 1 раз в день в течение 3-х дней;

При осложненных инфекциях мочевыводящих путей и почек - 250 мг 1 раз в день в течение 7-10 дней;

При бактериальном простатите - 500 мг 1 раз в день в течение 28 дней;

При инфекциях кожи и мягких тканей - 250 мг - 500 мг 1 или 2 раза в день в течение 7-14 дней;

Интраабдоминальные инфекции - по 250 мг 2 раза в день или по 500 мг 1 раз в день - 7-14 дней (в комбинации с антибактериальными препаратами, действующими на анаэробную флору).

Туберкулез - внутрь по 500 мг 1-2 раза в сутки до 3 месяцев.

Для пациентов с нарушениями функции почек (КК < 50 мл/мин):

*После гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа (ДАПД) не требуется введение дополнительных доз.

При нарушении функции печени не требуется специального подбора доз, поскольку левофлоксацин лишь в незначительной степени метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками.

Если пропущен прием препарата надо, как можно скорее, принять таблетку, пока не приблизилось время очередного приема. Далее продолжать принимать левофлоксацин по схеме.

Длительность терапии зависит от типа заболевания (см. выше). Во всех случаях лечение стоит продолжать от 48 до 72 ч после исчезновения симптомов заболевания.

• гиперчувствительность к действующему веществу, другим производным карбамата, или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, синдром слабости синусного узла, нарушения проводимости (синоатриальной и атрио-вентрикулярной), бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких (в анамнезе), обструкция мочевыводящих путей (в анамнезе), судорожный синдром (в анамнезе), одновременный прием других холиномиметических лекарственных средств, беременность.

• эпилепсия;
• поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст (до 18 лет);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к левофлоксацину или другим фторхинолонам, а также к вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью: пожилой возраст (в связи с высокой вероятностью наличия сопутствующего снижения функции почек), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Инфекционные заболевания: инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита; нечасто - дегидратация.

Со стороны психики: ажитация, тревожность, спутанность сознания, бессонница, депрессия, делирий, возбуждение, кошмарные сновидения, агрессия, беспокойство, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: головная боль, обморок, головокружение, сонливость, психомоторная гиперактивность, экстрапирамидные нарушения, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, судороги, тремор.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, брадикардия, тахикардия, AV-блокада, фибрилляция предсердий, СССУ, стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боли в животе, диспепсия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения из ЖКТ, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, нарушения лабораторных показателей функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: повышенное потоотделение; при накожном применении в месте прикрепления ТТС - раздражение, сыпь, зуд, отек, эритема, крапивница, аллергический дерматит, распространенный аллергический дерматит.

Прочие: повышенная утомляемость, недержание мочи, астения, лихорадка, снижение массы тела, случайные падения, неуверенность походки.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея (в т.ч. с кровью), нарушения пищеварения, снижение аппетита, боль в животе, псевдомембранозный колит; повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатит, дисбактериоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, сосудистый коллапс, тахикардия, удлинение интервала QT, крайне редко - мерцательная аритмия.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия (повышение аппетита, повышенное потоотделение, дрожь).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость, бессонница, тремор, беспокойство, парестезии, страх, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, двигательные расстройства, эпилептические припадки (у предрасположенных пациентов).

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, слуха, обоняния, вкусовой и тактильной чувствительности.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, мышечная слабость, миалгия, разрыв сухожилий, тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, геморрагии.

Аллергические реакции: зуд и гиперемия кожи, отек кожи и слизистых оболочек, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, удушье, анафилактический шок, аллергический пневмонит, васкулит.

Прочие: фотосенсибилизация, астения, обострение порфирии, стойкая лихорадка, развитие суперинфекции.

Ривастигмин - селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами и улучшает нейротрансмиссию. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, таким образом, замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. У молодых здоровых мужчин после приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1.5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч.

Активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3.6 ч. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (а именно до наивысшей дозы по 6 мг 2 раза/сут). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект ривастигмина сохранялся на протяжении 12 мес терапии (максимальный изученный период). Была показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшениями результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Эффективность терапии ривастигмином при деменции при болезни Альцгеймера и при деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, была показана у больных с легкой и умеренной выраженностью деменции (балл по краткой шкале оценки психического статуса - 10-24). Ривастигмин приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений.

Левофлоксацин - антибиотик широкого спектра действия из группы фторхинолонов, содержащий в качестве активного вещества левовращающий изомер офлоксацина. Блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах.

Эффективен в отношении большинства штаммов микроорганизмов как в условиях in vitro так и in vivo. К действию препарата чувствительны грамположительные микроорганизмы - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и Streptococcus agalactiae, Viridans group streptococci; грамотрицательные микроорганизмы - Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter sakazakii, Escherichiacoli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Bordetella pertussis, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens; также чувствительны анаэробные микроорганизмы (Clostridiumperfringens, Bacteroides fragilis) и другие группы микроорганизмы - Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis.

Ривастигмин быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается примерно через 1 ч. Вследствие взаимодействия с ферментом-мишенью при увеличении дозы ривастигмина повышение его биодоступности в 1.5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозы). После приема дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36%. При приеме вместе с пищей всасывание замедляется (время достижения C_max увеличивается на 90 мин); C_max снижается; при этом площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается приблизительно на 30%.

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения (V_d) составляет 1.8-2.7 л/кг.

Быстро и в значительной степени метаболизируется (T_1/2 из плазмы составляет около 1 ч), главным образом, путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита установлена минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (менее 10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени.

Выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.

У пациентов пожилого возраста

Хотя биодоступность ривастигмина у лиц пожилого возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, тем не менее, у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет в проведенных клинических исследованиях не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

У пациентов с нарушением функции печени

У лиц с небольшим или умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами C_max ривастигмина была почти на 60% выше, а значение AUC было почти в два раза больше.

У пациентов с нарушением функции почек

У лиц с умеренным нарушением функций почек по сравнению со здоровыми добровольцами значения C_max и AUC ривастигмина были в два раза выше, у лиц с тяжелым нарушением функции почек значения C_max и AUC не менялись.

При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается (прием пищи мало влияет на скорость и полноту абсорбции). Абсолютная биодоступность порядка 100%. Время достижения максимальной концентрации в плазме (Тс_max)- 1 ч.

Связь с белками плазмы около 30-40%. После длительного приема дозы 500 мг 1 раз в день наблюдается незначительная кумуляция. Умеренная кумуляция левофлоксацина наблюдается уже на третий день приема препарата в дозе 500 мг 2 раза в день. Хорошо проникает в органы и ткани: легкие, слизистую оболочку бронхов, мокроту, органы мочеполовой системы, полиморфно-ядерные лейкоциты, альвеолярные макрофаги. Максимальная концентрация левофлоксацина (C_max) в слизистой бронхов и жидкости эпителиальной выстилки после перорального приема 500 мг препарата - 8.3 мкг/г и 10.8 мкг/мл соответственно; C_max левофлоксацина в жидкости волдырей - 4.0-6.7 мкг/мл, Тс_max в этом случае - 2-4 ч. C_max в тканях легких после перорального приема 500 мг препарата - 11/3 мкг/г, а Тс_max - 4-6 ч. Левофлоксацин проникает в спинно-мозговую жидкость в малых количествах. При пероральном приеме 500 мг/сут левофлоксацина на третий день лечения C_max в тканях предстательной железы через 2, 6 и 24 часа после приема препарата - 8/7 мкг/г, 8/2 мкг/г и 2/0 мкг/г соответственно. Отношение концентрации предстательная железа/плазма в среднем - 1,84. Среднее значение C_max в моче после приема 500 мг препарата через 8-12 ч - 200 мг/л.

В печени окисляется и/или дезацетилируется небольшая часть препарата. Период полувыведения (T_1/2) - 6-8 ч. Выводится из организма преимущественно почками (порядка 85% принятой дозы) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Менее 5% левофлоксацина экскретируется в виде метаболитов.

При нарушениях функции почек и уменьшении почечного клиренса увеличивается T_1/2.

В ходе клинических испытаний не отмечалось различий в фармакокинетике препарата у мужчин и женщин.

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Экспериментальные исследования показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств.

Неизвестно, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Холинергическая стимуляция может усиливать секрецию хлористоводородной кислоты в желудке.

Во время беременности следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Выраженность тошноты и рвоты, обычно наблюдающихся в начальный период лечения и/или в период увеличения дозы ривастигмина, может быть уменьшена при снижении дозы ривастинмина.

У пациентов с болезнью Альцгеймера может уменьшиться масса тела. Во время лечения ривастигмином следует контролировать массу тела пациента. Также как и в случае с другими холинергическими препаратами, ривастигмин может вызвать увеличение выделения желудочного сока. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с хронической язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, а также пациентам, у которых есть предрасположенность к этим заболеваниям.

Ингибиторы холинэстеразы следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой или с другими заболеваниями органов дыхания в анамнезе.

Холиномиметические препараты могут спровоцировать, либо усилить обструкцию мочевыводящих путей и судорожный синдром. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к этим заболеваниям.

Применение ривастигмина у пациентов с тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера и при болезни Паркинсона, при других видах деменции и других видах нарушения памяти (например, связанных с возрастом ухудшений когнитивных функций) не исследовалось.

Также как и другие холиномиметические препараты, ривастигмин может усиливать или вызывать нарушение координации. Усиление моторных флуктуации (в том числе замедленность движений, дискинезии, нарушение походки) и повышение частоты тремора наблюдались у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона. В тяжелых случаях эти обстоятельства могут потребовать прерывания лечения ривастигмином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Альценорм, особенно в начале лечения и при изменении дозы препарата, возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы, снижающих внимание и скорость психомоторных реакций. Способность пациента с деменцией, принимающего препарат Альценорм, водить автотранспорт и/или управлять механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

Левофлоксацин должен применяться по крайней мере за 2 часа до или 2 часа после приема препаратов солей железа, цинка, антацидов и сукральфата.

Во время лечения необходимо избегать солнечного и искусственного УФ-облучения во избежание повреждения кожных покровов (фотосенсибилизация).

При появлении признаков тендинита, псевдомембранозного колита, аллергических реакций левофлоксацин немедленно отменяют.

Следует иметь в виду, что у больных с поражением головного мозга в анамнезе (инсульт, тяжелая травма) возможно развитие судорог, при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - риск развития гемолиза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм при участии основных изоферментов системы цитохрома P450 происходит в минимальной степени. Следовательно, фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, маловероятно.

Существует возможность возникновения совокупного влияния ривастигмина и метоклопрамида на экстрапирамидную систему. Одновременное применение метоклопрамида и ривастигмина не рекомендовано.

Учитывая фармакодинамические характеристики ривастигмина, следует избегать одновременного применения его с другими холиномиметиками в связи с возможностью развития их совокупного действия. Ривастигмин может влиять на действие холиноблокаторов (например, оксибутинина, толтеродина).

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (например, солей суксаметония). Следует соблюдать осторожность при выборе средства для анестезии. При необходимости перед проведением анестезии возможно уменьшение дозы ривастигмина или временная остановка терапии.

При одновременном применении ривастигмина с бета-адреноблокаторами (включая атенолол) было отмечено синергическое взаимодействие, приводившее к развитию брадикардии, что, в свою очередь может стать причиной синкопальных состояний. Несмотря на то, что одновременное применение с кардиоселективными бета-адреноблокаторами связано с наибольшим риском развития таких эффектов, данные нежелательные явления отмечались также и у пациентов, получавших и другие препараты данной группы.

У пациентов, принимающих никотин, отмечалось увеличение всасывания ривастигмина на 23% при применении внутрь.

Имеются сообщения о выраженном снижении уровня судорожной готовности при одновременном применении хинолонов и веществ, способных, в свою очередь, снижать порог судорожной готовности. В равной мере это касается также одновременного применения хинолонов, теофиллина и НПВС. Эффект снижают лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника, сукральфат, магний- или алюминийсодержащие антацидные средства, соли железа и цинка (необходим перерыв между приемом не менее 2 ч).

Прием глюкокортикостероидов повышает риск разрыва сухожилий.

При одновременном использовании антагонистов витамина К необходим контроль за свертывающей системой крови.

Выведение (почечный клиренс) левофлоксацина слегка замедляется под действием циметидина и пробенецида ввиду возможного блокирования канальцевой секреции левофлоксацина в почках. Следует отметить, что это взаимодействие имеет клиническое значение, прежде всего, для больных с нарушенной функцией почек. Левофлоксацин увеличивает период полувыведения циклоспорина.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, выраженное повышение артериального давления, галлюцинации. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на частоту сердечных сокращений, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг препарата; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Лечение: поскольку период полувыведения ривастигмина из плазмы составляет около 1 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 ч, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ривастигмин в течение последующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При необходимости проводят симптоматическую терапию. При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Не рекомендуется применение скополамина в качестве антидота.

Ожидаемые симптомы передозировки препарата Левофлоксацин проявляются на уровне ЦНС (спутанность сознания, головокружение, нарушение сознания и приступы судорог по типу эпиприпадков). Кроме того, могут отмечаться желудочно-кишечные расстройства (например, тошнота) и эрозивные поражения слизистых оболочек. Со стороны сердечно-сосудистой системы может наблюдаться удлинение интервала QT.

Лечение симптоматическое. Необходим ЭКГ-мониторинг для отслеживания интервала QT. Можно воспользоваться антацидными препаратами. Левофлоксацин не выводится посредством диализа. Специфического антидота не существует.