Йопромид и Тафинлар Комбо

Для усиления контрастности изображения при проведении компьютерной томографии (КТ), для артериографии и венографии, включая внутривенную/внутриартериальную цифровую субтракционную ангиографию (ЦСА), для внутривенной урографии, для эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ), для артрографии и исследований других полостей тела.

Лечение пациентов с нерезектабельной или метастической меланомой с мутацией гена BRAFV600.

Лечение пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAFV600.

Терапию дабрафенибом и траметинибом должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Принимают внутрь.

Перед началом применения дабрафениба и траметиниба необходимо получить подтверждение мутации гена BRAFV600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.

Дабрафениб: рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза/сут.

Траметиниб: рекомендуемая доза траметиниба составляет 2 мг внутрь 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к йопромиду и препаратам йода; интратекальный путь введения.

С осторожностью: при нарушении функции щитовидной железы, при наличии в анамнезе аллергии, бронхоспазма или других нежелательных реакций при применении йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, при наличии в анамнезе бронхиальной астмы или других аллергических заболеваний, у пациентов в состоянии выраженного возбуждения, беспокойства или тревоги; в случае внутрисосудистого введения при наличии почечной недостаточности, дегидратации, сахарного диабета, множественной миеломы/парапротеинемии; при применении повторных и/или больших доз йопромида; при тяжелых заболеваний сердца или выраженных поражений коронарных артерий, сердечной недостаточности; заболеваний ЦНС, при которых снижается порог судорожной активности, или при наличии факторов, увеличивающих проницаемость ГЭБ; феохромоцитомы, миастении.

Окклюзия вен сетчатки; меланома или немелкоклеточный рак легкого с "диким" типом гена BRAF; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дабрафенибу, траметинибу.

С осторожностью

Нарушения функции печени средней и тяжелой степени, нарушение функции почек тяжелой степени, у пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, у пациентов с факторами риска развития перфорации органов ЖКТ (в т.ч. с указанием в анамнезе на дивертикулит; метастазы в органы ЖКТ); при применении с мощными ингибиторами CYP2C8 или CYP3A4, субстратам ОАТВ1В1 или OATP1В3.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности/анафилактоидные реакции (анафилактический шок, остановка дыхания, бронхоспазм, отек гортани/глотки, лица, отек языка, спазм гортани/глотки, бронхиальная астма, конъюнктивит, слезотечение, чиханье, кашель, отек слизистой оболочки, ринит, осиплость голоса, першение в горле, крапивница, зуд, ангионевротический отек).

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - тиреотоксический криз, нарушения функции щитовидной железы.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, дисгевзия; нечасто - вазовагальные реакции, спутанность сознания, беспокойство, парестезия, пониженная чувствительность, сонливость; редко - тревога; частота неизвестна - кома, церебральная ишемия/инфаркт, инсульт, отек головного мозга (только при внутрисосудистом введении), судороги, кратковременная корковая слепота (только при внутрисосудистом введении), потеря сознания, ажитация, амнезия, тремор, нарушения речи, парез/паралич.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрительного восприятия, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: частота неизвестна - нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боль/дискомфорт в груди, повышение АД, вазодилатация; нечасто - снижение АД, аритмия; редко - остановка сердца, ишемия миокарда, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, брадикардия, тахикардия, цианоз, шок, тромбоэмболии, спазм сосудов.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; частота неизвестна - отек легких, дыхательная недостаточность, аспирация.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - боль в животе; частота неизвестна - дисфагия, увеличение слюнных желез, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - буллезные заболевания кожи (в т.ч. синдром Стивенса- Джонсона или синдром Лайелла), сыпь, эритема, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - компартмент-синдром (в случае экстравазации - только при внутрисосудистом введении).

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушения функции почек (только при внутрисосудистом введении), острая почечная недостаточность (только при внутрисосудистом введении).

Аллергические реакции: зуд, крапивница, чиханье, слезотечение, затруднение дыхания, покраснение кожи.

Общие реакции: частота неизвестна - недомогание, озноб, бледность.

Местные реакции: редко - боль, ощущение тепла, отек, воспаление и повреждение мягких тканей в месте введения; нечасто - отек.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - целлюлит, панникулит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Новообразования: часто - плоскоклеточный рак кожи, включая рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантому, папиллома (в т.ч. папиллома кожи), себорейный кератоз; нечасто - акрохордон (мягкая бородавка), новый участок первичной меланомы.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения; часто - анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - ухудшение аппетита; часто - обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, нарушение зрения; нечасто - хориоретинопатия, увеит, отслойка сетчатки, периорбитальный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение; часто - артериальная гипотензия, лимфатический отек, снижение фракции выброса; нечасто - брадикардия; частота неизвестна - миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; часто - одышка, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, запор, диарея, тошнота, рвота; часто - сухость во рту, стоматит; нечасто - панкреатит, перфорация ЖКТ, колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сухость кожи, кожный зуд, кожная сыпь, эритема, акнеформный дерматит; часто - актинический кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз, повреждения кожи, панникулит, реакции фотосенсибилизации, поверхностные трещины на коже.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечный спазм.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность; нечасто - нефрит.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, периферический отек, лихорадка, озноб, астения; часто - воспаление слизистых оболочек, гриппоподобный синдром, отек лица.

Результаты лабораторных исследований: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, КФК.

Рентгеноконтрастное диагностическое неионное мономерное средство. Йопромид содержит приблизительно 48.1% йода. Обладает низкой осмоляльностью. За счет наличия стабильно связанного йода поглощает рентгеновские лучи и обеспечивает высокую степень непрозрачности объектов исследования.

Комбинированное лекарственное средство.

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ; значения IC₅₀ для изоферментов BRAF^V600E, BRAF^V600K и BRAF^V600D составляют 0.65 нмоль, 0.5 нмоль и 1.84 нмоль соответственно. В биохимических исследованиях дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAFи BRAF "дикого" типа со значением IC₅₀ 5.0 нмоль и 3.2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост линий клеток меланомы и немелкоклеточного рака легкого, несущих мутацию гена BRAFV600, in vitro и в ксенотрансплантатах моделей меланомы in vivo.

Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркер (фосфорилированную ERK) в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как in vitro, так и у животных. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к исходному уровню.

Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует киназную активность МЕК и рост клеточных линий меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAFV600 in vitro и демонстрирует противоопухолевое действие в ксенотрансплантатах моделей меланомы с мутацией гена BRAFV600.

Траметиниб снижает активность фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAFV600 и в моделях ксенотрансплантата меланомы и немелкоклеточного рака легких.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERKи Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также увеличение концентрации р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Дабрафениб+траметиниб. Поскольку применение дабрафениба в комбинации с траметинибом обеспечивает ингибирование двух киназ в данном сигнальном пути, B-Raf и МЕК, комбинированная терапия обеспечивает более эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала по сравнению с монотерапией каждым компонентом. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое/аддитивное действие в клеточных линиях меланомы и немелкоклеточного рака легких с мутацией гена BRAFV600 in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAFV600.

После в/в введения концентрация йопромида в плазме очень быстро снижается вследствие его распределения в межклеточном пространстве и последующей элиминации. Общий V_d в равновесном состоянии составляет около 16 л, что примерно соответствует объему внеклеточного пространства.

Связь с белками плазмы незначительная (около 1 %). Йопромид не может проникать через интактный гематоэнцефалический барьер, но в небольшом количестве проходит через плацентарный барьер.

Через 1-5 мин после болюсного в/в введения йопромида, содержащего 300 мг йода, в 1 мл плазмы крови обнаруживается 28±6 % от его введенного количества независимо от величины дозы. После введения под оболочки мозга максимальные концентрации йода в плазме, составляющие 4.5 % от введенной дозы, наблюдались через 3.8 ч. После введения в желчный и/или панкреатический проток при проведении эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) йодсодержащие рентгеноконтрастные средства всасываются, достигая пика концентрации в плазме крови через 1 и 4 ч после введения. После введения 7.3 г йода его C_max в сыворотке крови примерно в 40 раз ниже по сравнению с максимальными уровнями, которые имеют место после в/в введения аналогичной дозы.

Йопромид не метаболизируется.

Выведение йопромида у пациентов в конечную фазу характеризуется Т_1/2, равным примерно 2 ч, независимо от дозы.

В изученных дозах общий клиренс йопромида составлял 106±12 мл/мин, что сходно с величиной почечного клиренса, равного 102±15 мл/мин. Следовательно, йопромид почти полностью выводится почками. Только около 2 % от введенной дозы выводится через кишечник в течение 3 дней. Через 3 ч после в/в введения около 60 % от введенной дозы выводится почками. Через 12 ч выводится >93 % от всей дозы. Практически полностью йопромид экскретируется за 24 ч.

После введения в желчный и/или панкреатический проток при проведении ЭРХПГ концентрации йода в сыворотке возвращаются к исходному уровню через 7 дней.

Дабрафениб

C_max дабрафениба в плазме крови после приема внутрь достигается в среднем через 2 ч. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (C_max и AUC) увеличивается пропорционально дозе после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приеме 2 раза/сут увеличение экспозиции менее пропорционально дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 /день 1 составило 0.73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза/сут среднее геометрическое C_max, AUQ_0-t) и концентрация перед приемом дозы составили 1478 нг/мл, 4341 нг×ч/мл и 26 нг/мл соответственно. При приеме во время еды биодоступность дабрафениба снижается: C_max и AUC уменьшаются на 51% и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.

Связывание дабрафениба с белками плазмы крови составляет 99.7%. Кажущийся V_d составляет 70.3 л. V_d в равновесном состоянии после в/в введения микродозы составляет 46 л.

Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный T_1/2 гидроксидабрафениба соответствует T_1/2 неизмененного соединения (10 ч), тогда как карбокси- и дезметилметаболиты дабрафениба характеризуются более длительным T_1/2 (21-22 ч). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0.9, 11 и 0.7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Конечный T_1/2 дабрафениба после в/в введения микродозы составляет 2.6 ч. Конечный T_1/2 дабрафениба после приема внутрь составляет 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после в/в введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза/сут клиренс дабрафениба составляет 17.0 л/ч после однократного применения и 34.4 л/ч через 2 недели. Выводится преимущественно через кишечник - 71%, почками - 23%.

Траметиниб

Медиана времени достижения C_max после приема внутрь составляет 1.5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72% по сравнению с таковой после в/в введения. Увеличение экспозиции траметиниба (C_max и AUC) после повторного применения пропорционально дозе. После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг/сут средние геометрические значения C_max, AUC и концентрации перед приемом очередной дозы составляли 22.2 нг/мл, 370 нг×ч/мл и 12.1 нг/мл соответственно, с низким отношением C_max к минимальной концентрации (1.8). Межиндивидуальная вариабельность была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение C_max и AUC на 70% и 10% соответственно по сравнению с данными показателями после приема натощак. Связывание траметиниба с белками плазмы составляет 97.4%. После в/в введения микродозы (5 мкг) V_d траметиниба составляет 1060 л.

По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацетилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (т.е. карбоксилэстераза lb, 1с и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6.0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз/сут. Средний показатель конечного T_1/2 составляет 127 ч (5.3 дня) после применения однократной дозы. C_ss достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3.21 л/ч.

После приема внутрь однократной дозы [¹⁴С]-меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с длительным T_1/2. Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80% радиоактивности обнаружено в кале) и в небольшой степени почками (<19%). Неизмененное соединение составляло менее 0.1% выведенной почками дозы.

Дабрафениб+траметиниб

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза/сут одновременно с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано незначительное уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%. Данные изменения C_max и AUC не являются клинически значимыми.

При беременности следует применять только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту и массе тела дозах.

Дети в возрасте до 1 года, особенно новорожденные, чувствительны к нарушению водно-электролитного баланса и гемодинамическим расстройствам. Особое внимание следует уделять дозе рентгеноконтрастного средства, техническому сопровождению радиологического исследования и состоянию пациента.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

В связи с возможностью развития тяжелых реакций гиперчувствительности после введения йопромида после окончания процедуры необходимо наблюдать за состоянием пациента, при необходимости следует оказать экстренную помощь пациенту. Рекомендуется рассмотреть проведение премедикации ГКС пациентам с бронхиальной астмой или другими аллергическими заболеваниями.

Особенно тщательно следует взвешивать соотношение риск/польза у пациентов с установленным или подозреваемым гипертиреозом, т.к. йодсодержащие рентгеноконтрастные средства могут вызвать у них гипертиреоз или тиреотоксический криз. Следует оценить функцию щитовидной железы до введения йопромида и/или назначить в профилактических целях тиреостатическую терапию у пациентов с установленным или подозреваемым гипертиреозом.

У новорожденных, особенно недоношенных детей, матери которые получали йопромид во время беременности, либо после родов, рекомендуется контролировать функцию щитовидной железы, поскольку экспозиция избыточного количества йода может вызвать гипотиреоз, который может потребовать лечения.

Пациенты с заболеваниями ЦНС имеют повышенный риск неврологических осложнений в связи с введением йопромида. Следует проявлять осторожность в ситуациях, когда может иметь место пониженный судорожный порог, таких как наличие судорог в анамнезе и сопутствующий прием определенных лекарственных средств. Факторы, увеличивающие проницаемость ГЭБ, облегчают проникновение рентгеноконтрастного средства в ткань мозга, что может вызывать реакции со стороны ЦНС.

До и после внутрисосудистого введения йопромида следует обеспечить адекватную гидратацию для минимизации риска контраст-индуцированной нефротоксичности. Особое значение это имеет для пациентов с множественной миеломой, сахарным диабетом, полиурией, олигурией, гиперурикемией, а также для новорожденных, грудных, малолетних детей и пациентов преклонного возраста.

При наличии у пациента чувства волнения, тревоги и боли может увеличиться риск развития интенсивности побочных нежелательных реакций, вызываемых рентгеноконтрастным средством. При необходимости применяют медикаментозную терапию для уменьшения тревоги.

Для уменьшения нефротоксичности следует обеспечивать адекватную гидратацию у всех пациентов при введении йопромида. Факторы риска включают, например, почечную недостаточность; дегидратацию; сахарный диабет; множественную миелому/парапротеинемию; повторные и/или большие дозы йопромида.

У пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца или выраженным поражением коронарных артерий повышен риск развития клинически значимых изменений гемодинамики и аритмии.

Введение йодсодержащего рентгеноконтрастного средства может усилить выраженность симптомов миастении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В течение 24 ч после проведения исследования с йопромидом пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Безопасность и эффективность у пациентов с отсутствием мутации BRAF V600 не изучена.

Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Следует контролировать состояние пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии дабрафенибом или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии.

Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита. При появлении симптомов колита или перфорации органов ЖКТ пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.

Перед началом лечения следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию данной комбинацией, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

При лечении дабрафенибом у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.

Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Необходимо тщательно контролировать состояние таких пациентов на предмет признаков гемолитической анемии.

У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения по клиническим показаниям.

Следует контролировать АД перед началом терапии и далее во время лечения, при необходимости следует назначать антигипертензивную терапию.

При подтверждении диагноза интерстициальная болезнь легких или пневмонит, связанных с приемом данной комбинации, лечение следует прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмам

Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба и траметиниба.

Бигуаниды (метформин): у пациентов с почечной недостаточностью или тяжелым хроническим заболеванием почек элиминация бигуанидов может быть снижена, что ведет к их накоплению и развитию лактат-ацидоза. Поскольку применение йопромида может повышать риск развития острой почечной недостаточности или ее усиления, пациенты, получающие метформин, могут иметь повышенный риск развития лактат-ацидоза, особенно при наличии острой почечной недостаточности в анамнезе.

Бета-адреноблокаторы: следует учитывать, что пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы, могут быть резистентны к лечению реакций гиперчувствительности к препаратам, обладающим бета-адреномиметическим действием.

Препараты, снижающие порог судорожной активности: одновременное применение с йопромидом может приводить к повышению риска неврологических осложнений.

Интерлейкин-2: при предшествующем лечении интерлейкином-2 (в течение нескольких недель) повышается риск развития отсроченных реакций при введении йопромида.

Влияние на диагностические тесты. Радиоизотопы: в течение нескольких недель после введения йопромида происходит снижение поглощения тиреотропных изотопов щитовидной железой, что снижает их эффективность для диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы.

Дабрафениб

По данным, полученным in vitro, основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба, являются изоферменты CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4.

Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты.

По данным фармакокинетического исследования отмечено увеличение C_max и AUC дабрафениба на 33% и 71% соответственно при одновременном повторном применении его с кетоконазолом (ингибитором изофермента CYP2C8). Кроме того, отмечено увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба соответственно на 82% и 68%, при этом происходило уменьшение AUC карбоксидабрафениба на 16%. Одновременное применение гемфиброзила приводило к увеличению AUC дабрафениба на 47% при повторном применении последнего без соответствующего изменения концентрации его метаболитов. При одновременном повторном применении с рифампицином (индуктором изоферментов CYP3A4/CYP2C8) отмечено уменьшение фармакокинетических параметров дабрафениба, C_max (27%) и AUC (34%). При этом не отмечено значимых изменений AUC гидроксидабрафениба, зарегистрировано увеличение AUC карбоксидабрафениба на 73% и уменьшение AUC дезметилдабрафениба на 30%.

Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом.

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и СYР2С9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp).

Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции изоферментов CYP3A4 или CYP2C9 (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии.

Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной.

Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать в т.ч.: анальгетики (например, фентанил, метадон); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); ГКС (например, дексаметазон, метилпреднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); гормональные контрацептивы; снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем); иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус); статины, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно путем деацетилирования, по всей вероятности, опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболическое взаимодействие.