Кабазред и Фозикард Н

• артериальная гипертензия (больным, которым показана комбинированная терапия).

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением кабазитаксела проводится премедикация следующими лекарственными препаратами для в/в введения: антигистаминные средства (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах); ГКС (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого ГКС); блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах). Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости, в/в.

Рекомендуемая доза кабазитаксела составляет 25 мг/м² в/в в виде инфузии в течение 1 ч каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном (или преднизоном) 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения кабазитакселом.

В связи с развитием побочных реакций проводится коррекция дозы по специальной схеме.

Препарат принимают внутрь независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Дозу подбирают индивидуально. Обычная доза составляет 1 таб. 1 раз/сут.

При легкой или умеренной степени нарушения функции почек (КК > 30 мл/мин, сывороточный креатинин приблизительно 3 мг/дл или 265 мкмоль/л) рекомендуется обычная доза препарата Фозикард Н.

При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию препарата вследствие замедленного метаболизма.

Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мкл; печеночная недостаточность (билирубин ≥1×ВГН, ACT и/или АЛТ ≥1.5×ВГН); одновременная вакцинация вакциной против желтой лихорадке; беременность, период лактации; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кабазитакселу; повышенная чувствительность к другим таксанам.

• генетически обусловленный или идиопатический ангионевротический отек (в т.ч. и от применения других ингибиторов АПФ в анамнезе);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин/1.73 м²);
• анурия;
• подагра;
• выраженные нарушения электролитного баланса;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида, включая тиазиды.

С осторожностью следует применять препарат при артериальной гипотензии, заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), нарушении функции печени или прогрессирующем заболевании печени (небольшие изменения водно-электролитного баланса могут стать причиной печеночной комы), при метаболическом ацидозе, нарушении функции почек, стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки (возможно повышение концентрации азота мочевины и сывороточного креатинина), при нарушении кроветворения (агранулоцитоз, нейтропения), состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (диарея, рвота), аортальном стенозе, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточности мозгового кровообращения), ИБС, хронической сердечной недостаточности, сахарном диабете, состоянии после трансплантации почек, на фоне диеты с ограничением соли, у пациентов пожилого возраста.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - септический шок (все случаи ≥ 3 степени тяжести), сепсис (все случаи ≥ 3 степени тяжести), целлюлит, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести, грипп, цистит, инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес, кандидомикоз; нечасто - целлюлит ≥ 3 степени тяжести, цистит ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥ 3 степени тяжести, анемия всех степеней тяжести, лейкопения всех степеней тяжести, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести. Нейтропенические инфекции, нейтропенический сепсис и септический шок в некоторых случаях приводили к смертельному исходу.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия, снижение массы тела; нечасто - анорексия ≥3 степени тяжести, гипергликемия ≥3 степени тяжести, гипокалиемия ≥3 степени тяжести.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (извращение вкуса); часто- периферическая невропатия: периферическая сенсорная невропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная невропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас, беспокойство, спутанность сознания; нечасто - периферическая невропатия ≥3 степени тяжести, периферическая сенсорная невропатия ≥3 степени тяжести, летаргия ≥3 степени тяжести, ишиас ≥3 степени тяжести.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия, снижение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение АД, ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица с чувством жара, гиперемия; нечасто - мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥3 степени тяжести, снижение АД ≥ 3 степени тяжести, повышение АД ≥ 3 степени тяжести, ортостатическая гипотензия ≥ 3 степени тяжести. При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности - у 2 пациентов (0.5%). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента (0.3%) и остановка сердца у 2 пациентов (0.5%). Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с кабазитакселом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка ≥ 3 степени тяжести, боль в ротовой полости и полости глотки, пневмония всех степеней тяжести.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли; часто - увеличение активности ACT, диарея ≥ 3 степени тяжести, тошнота ≥ 3 степени тяжести, рвота ≥ 3 степени тяжести, запор ≥ 3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥ 3 степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастралыюй области, геморрой, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость во рту, вздутие живота; нечасто - увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности АЛТ, кровотечение из прямой кишки ≥ 3 степени тяжести, сухость во рту ≥ 3 степени тяжести, вздутие живота ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в позвоночнике, артралгия; часто - боли в позвоночнике ≥ 3 степени тяжести, артралгия ≥ 3 степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища; нечасто - миалгия ≥ 3 степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ≥ 3 степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гематурия; часто - острая почечная недостаточность всех степеней тяжести, почечная недостаточность всех степеней тяжести, дизурия, почечная колика, гематурия ≥ 3 степени тяжести, поллакиурия, гидронефроз, задержка мочи, недержание мочи, обструкция мочеточников всех степеней тяжести; нечасто - почечная колика ≥ 3 степени тяжести, поллакиурия ≥ 3 степени тяжести, гидронефроз ≥ 3 степени тяжести, задержка мочи ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны половых органов: часто - боли в области малого таза; нечасто - боли в области малого таза ≥ 3 степени тяжести.

Общие нарушения: очень часто - слабость, астения, пирексия; часто - слабость ≥ 3 степени тяжести; астения ≥ 3 степени тяжести, пирексия ≥ 3 степени тяжести, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек, боли всех степеней тяжести, боли в грудной клетке, отеки, озноб, недомогание; нечасто - периферические отеки ≥ 3 степени тяжести, воспаление слизистых оболочек ≥ 3 степени тяжести, боли в грудной клетке ≥ 3 степени тяжести, отеки ≥ 3 степени тяжести.

Побочные эффекты при применении препарата Фозикард Н схожи с побочными эффектами, отмечавшимися при применении каждого препарата в отдельности.

Наиболее часто (2%): головокружение, головная боль, кашель, костно-мышечные боли, чувство усталости.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица, обморок, отеки, нарушения ритма сердца.

Со стороны эндокринной системы: снижение половой функции, изменение либидо.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изжога, боли в животе, гастрит, эзофагит.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные боли, судороги.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носовых пазух, фарингит, ринит.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания, дизурия.

Со стороны нервной системы: сонливость, депрессия, парестезии.

Со стороны органов чувств: снижение слуха.

Со стороны кожных покровов: сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Со стороны лабораторных: показателей: снижение содержания ионов калия, натрия, хлора, магния, глюкозы, повышение содержания ионов кальция, мочевой кислоты в крови, повышение уровня холестерина и ТГ, нейтропения.

Прочие: загрудинные боли, чувство усталости, озноб.

Побочные эффекты, описанные при применении фозиноприла

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, ортостатический коллапс, тахикардия, сердцебиение, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, боль в животе, рвота, запор, снижение аппетита, стоматит, глоссит.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, легочные инфильтраты, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит, дисфония.

Со стороны нервной системы: инсульт, ишемия головного мозга, головокружение, головная боль, слабость; при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, нарушения вестибулярного аппарата, парестезии.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации мочевины, повышение активности печеночных ферментов, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия; снижения концентрации гемоглобина и гематокрита, повышение СОЭ.

Прочие: аллергические, токсико-аллергические и иммунопатологические реакции.

Побочные эффекты, описанные при применении гидрохлоротиазида

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, геморрагический панкреатит, острый холецистит (на фоне холелитиаза).

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, острый интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, судороги икроножных мышц, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обострение течения подагры.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, ортостатическая гипотензия, тромбоз, тромбоэмболия.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, нейтропения.

Аллергические реакции: аллергический дерматит, васкулит.

Прочие: слабость, повышенная утомляемость, прогрессирование близорукости.

Противоопухолевый препарат, алкалоид. Механизм действия связан с разрушением клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Показан широкий спектр противоопухолевой активности кабазитаксела в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме того, показана активность кабазитаксела в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий ингибитор АПФ и диуретик.

Фозиноприл - ингибитор АПФ, является пролекарством. В организме из фозиноприла образуется активный метаболит фозиноприлат, который препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II. Оказывает антигипертензивное, вазодилатирующее, диуретическое и калийсберегающее действие. Снижает ОПСС и системное АД. Подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ.

Гидрохлоротиазид воздействует на механизм реабсорбции электролитов в почечных канальцах, повышая выделение ионов натрия и хлора примерно в одинаковой степени, а также ионов калия и гидрокарбоната. Повышает активность ренина плазмы, секрецию альдостерона и снижает концентрацию ионов калия в сыворотке крови.

Фозиноприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Фозиноприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида.

После приема препарат внутрь снижение АД начинается через 1 ч, достигает максимальных значений через 2-6 ч. Снижение показателей АД через 24 ч составляет 60-90% от максимального снижения АД, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут.

После в/в инфузии кабазитаксела в течение 1 ч в дозе 25 мг/м² у пациентов с метастатическим раком предстательной железы C_max кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу инфузии, среднее значение C_max составляло 226 нг/мл. Среднее значение AUC составляло 991 нг×ч/мл. У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10-30 мг/м².

V_ss составлял 4870 л. In vitro связывание кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляет 89-92% и является ненасыщаемым до концентрации 50 000 нг/мл, которая превышает С_max, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82%) и липопротеидами (87.9% для ЛПВП, 69.8% для ЛПНП и 55.8% для ЛПОНП). In vitro в человеческой крови соотношения концентрации в крови и концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 0.9-0.99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95%), главным образом, при участии изофермента CYP3А4 (80-90%). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5% от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся почками (с мочой) и кишечником (с калом).

Потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые главным образом, являются субстратами изофермента CYP3A. Мощные индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A могут изменять концентрацию кабазитаксела в плазме крови, т.к. кабазитаксел в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A.

После в/в инфузии [¹⁴С]-кабазитаксела (меченного радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м² в течение 1 ч онкологическим больным приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение 2 недель. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2.3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде). Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48.5 л/ч (26.44 л/ч/м² у пациентов с медианой площади поверхности тела 1.84 м²), и длительный T_1/2, составляющий 95 ч.

В связи с тем, что кабазитаксел выводится из организма в основном в процессе метаболизма, у пациентов с печеночной недостаточностью можно ожидать увеличения системной экспозиции кабазитаксела.

Фармакокинетика фозиноприла и гидрохлортиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении.

Всасывание

После приема внутрь всасывание фозиноприл а составляет приблизительно 30-40%, из них только 50-100% гидролизуется в печени до фозиноприлата. Степень всасывания фозиноприла не зависит от приема пищи, но скорость всасывания может быть замедленной. При нарушенной функции печени скорость гидролиза может быть замедлена, при этом степень гидролиза заметно не изменяется. C_max фозиноприлата в плазме крови достигается приблизительно через 3 ч и не зависит от принятой дозы фозиноприла. Фозиноприл обладает линейной фармакокинетикой.

После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80%. C_max гидрохлоротиазида в крови достигается через 1-5 ч после приема внутрь.

Распределение

Фозиноприлат в высокой степени связывается с белками плазмы крови (90-95%) и в незначительной степени связывается с клеточными компонентами крови. Имеет относительно небольшой V_d.

Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы составляет 64%.

Метаболизм и выведение

У больных с артериальной гипертензией при нормальной функции почек и печени T_1/2 фозиноприлата составляет приблизительно 11.5 ч.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. T_1/2 составляет 5-15 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности всасывание, биодоступность и связывание фозиноприлата с белками плазмы крови существенно не изменяется. Общий клиренс фозиноприлата у пациентов с почечной недостаточностью почти на 50% ниже, чем у больных с нормальной функцией почек. Поскольку выведение с желчью частично компенсирует снижение выведения почками, клиренс фозиноприлата существенно не отличается у больных с почечной недостаточностью средней степени от такового у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. У пациентов с почечной недостаточностью различной степени, включая почечную недостаточность в терминальной стадии (КК < 10 мл/мин/1.73 м²) отмечается умеренное увеличение AUC (менее чем в 2 раза по сравнению с таковой у больных с нормальной функцией почек). Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе составляет в среднем 2% и 7% по сравнению с клиренсом мочевины.

Степень гидролиза фозиноприлата у пациентов с алкогольным или билиарным циррозом снижается в незначительной степени, несмотря на то, что скорость гидролиза может быть снижена. C_max и показатель AUC фозиноприлата выше у пациентов с печеночной недостаточностью после приема первой дозы, однако при введении в повторных дозах разница не имеет клинического значения.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию препарата вследствие замедленного метаболизма.

С осторожностью следует применять кабазитаксел у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) (ограниченность клинических данных по применению препарата), у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности (отсутствие клинических данных по применению препарата) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения); у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл; у пациентов с состояниями или заболеваниями, которые вызывают предрасположенность к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение Г-КСФ).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первых нескольких минут после начала инфузии кабазитаксела. Во время проведения инфузии необходимо иметь соответствующее оборудование и лекарственные средства для оказания неотложной помощи при снижении АД или развитии бронхоспазма. Возможно развитие тяжелых реакций, таких как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам с указанием в анамнезе на тяжелую реакцию гиперчувствительности, нельзя повторно вводить кабазитаксел.

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утвержденными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациентам, получающим кабазитаксел, можно с профилактической целью назначить Г-КСФ.

Во время первого цикла (цикл 1) лечения и перед каждым новым циклом лечения требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (общий анализ крови) для того, чтобы при необходимости уменьшить дозу в следующем цикле. При развитии фебрильной нейтропении или продолжительной нейтропении, несмотря на проводимое соответствующее лечение, лечение кабазитакселом может быть продолжено только после повышения количества нейтрофилов в периферической крови до ≥1500/мкл.

Если у пациентов развивается диарея после введения кабазитаксела, то следует проводить лечение обычными противодиарейными препаратами. Необходимо принять соответствующие меры по восстановлению потери жидкости, контролировать и корректировать электролитный состав крови, особенно концентрацию ионов калия. Диарея может чаще развиваться у пациентов, получивших ранее абдоминально-пельвикальную лучевую терапию. Обезвоживание чаще развивается у пациентов в возрасте 65 лет и старше. При развитии диареи 3 степени тяжести может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы. При тошноте и рвоте можно применять противорвотные средства.

У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической невропатии, периферической сенсорной невропатии (парестезия, дизестезия) и периферической моторной невропатии. Пациентам, получающим кабазитаксел, следует рекомендовать перед продолжением лечения информировать своего лечащего врача о развившихся у них симптомах невропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов невропатии перед каждым циклом лечения. Введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической невропатии ≥ 2 степени тяжести доза кабазитаксела должна быть снижения с 25 мг/м² поверхности тела до 20 мг/м² поверхности тела.

Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжелым обезвоживанием вследствие диареи и рвоты и обструктивной уропатией. Наблюдалось развитие почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины и проводить интенсивную терапию при развивающейся почечной недостаточности. Следует мониторировать функцию почек.

При лечении кабазитакселом следует проводить адекватную гидратацию организма.

Пациенту следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объеме выделяемой за сутки мочи. Следует определять содержание креатинина перед лечением, при каждом исследовании общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. В случае развития почечной недостаточности ≥ 3 степени тяжести лечение кабазитакселом следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) могут быть более предрасположены к некоторым побочным реакциям, включая нейтропению и фебрильную нейтропению.

Рекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл. Следует проводить соответствующие лечебные мероприятия, направленные на повышение концентрации гемоглобина в периферической крови.

Вследствие возможных неблагоприятных эффектов на мужские гаметы и возможного поступления препарата в семенную жидкость, пациенты, получающие кабазитаксел, и их сексуальные партнерши должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела. В связи с возможным поступлением кабазитаксела в семенную жидкость, мужчины, получающие кабазитаксел, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека. Пациентам, которым планируется лечение кабазитакселом, рекомендуется провести криоконсервацию спермы перед началом лечения.

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно; однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом терапии препаратом Фозикард Н следует провести коррекцию водно-электролитного баланса.

Фозиноприл может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию, что вероятнее всего у пациентов с уменьшенным ОЦК в результате длительного предшествующего лечения диуретиками, ограничения поступления соли в организм, диализа, диареи или рвоты.

Артериальная гипотензия не является абсолютным противопоказанием для дальнейшего применения препарата Фозикард Н. Максимальное снижение АД отмечается на ранних этапах лечения и стабилизируется обычно на 2 неделе терапии. При дальнейшем применении препарата снижения его терапевтической эффективности не наблюдается.

При применении ингибиторов АПФ, включая фозиноприл возможно развитие ангионевротического отека. При отеке языка, глотки, гортани возможно развитие обструкции дыхательных путей. Пациенты должны прекратить прием препарата и немедленно сообщить лечащему врачу о появлении отеков на лице, глазах, губах и языке, о спазме мышц гортани или затрудненном дыхании. В таких случаях необходимо быстрое принятие мер неотложной помощи.

Следует также соблюдать осторожность при применении АПФ во время проведения процедур десенсибилизации.

В ходе проведения гемодиализа через высокопроницаемые мембраны, а также во время афереза ЛПНП с адсорбцией на декстрана сульфате могут возникнуть анафилактические реакции. В этих случаях следует использовать диализные мембраны другого типа или другое медикаментозное лечение.

У пациентов с нарушением функции почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани, могут развиться агранулоцитоз и подавление функции костного мозга. В этом случае следует контролировать содержание лейкоцитов в крови. Таких пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о появлении каких-либо признаков инфекции, в т.ч. лихорадки, боли в горле.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек. У пациентов с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, а также при одновременном применении диуретиков во время лечения ингибиторами АПФ возможно повышение уровня азота мочевины и креатинина сыворотки. Эти эффекты обратимы и проходят после прекращения лечения. У таких пациентов необходимо следить за функцией почек в течение 2 первых недель лечения. Может потребоваться снижение дозы препарата.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, олигурией и/или прогрессирующей азотемией при наличии или отсутствии почечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ может вызвать чрезмерный гипотензивный эффект, вследствие этого возможно усиление олигурии или азотемии, а в редких случаях - летальный исход. Поэтому у таких пациентов лечение препаратом следует начинать с минимальной терапевтической дозы и под строгим контролем АД, особенно на протяжении первых 2 недель лечения.

Гидрохлоротиазид способен вызывать гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз. В присутствии фозиноприла натрия риск гипокалиемии уменьшается. Гидрохлоротиазид способствует снижению выведения ионов кальция из организма повышению выведения ионов магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Необходим периодический контроль концентрации электролитов в сыворотке крови.

Возможно повышение концентрации мочевой кислоты в крови, и у некоторых больных, принимающих тиазидные диуретики, может развиться острый приступ подагры.

У больных сахарным диабетом возможно изменение потребности в инсулине, латентные формы сахарного диабета могут приобретать манифестную форму на фоне применения тиазидов.

Повышение концентрации триглицеридов и холестерина связано с лечением тиазидными диуретиками.

Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, включая фозиноприл, обычно носит непродуктивный и персистирующий характер, и проходит после прекращения приема препаратов. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, следует рассматривать как один из вариантов при дифференциальной диагностике кашля.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ может привести к появлению холестатической желтухи с развитием молниеносного некроза гепатоцитов.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена.

Специальных исследований по взаимодействию кабазитаксела с другими лекарственными препаратами не проводилось.

В исследованиях in vitro показано, что кабазитаксел преимущественно метаболизируется при участии изофермента CYP3A (80-90%) и ингибирует изофермент CYP3А.

При одновременном применении кабазитаксела с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) ожидается повышение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A.

При одновременном применении кабазитаксела с мощными индукторами изофермента CYP3A (такими как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) ожидается снижение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных индукторов изофермента CYP3A. Кроме этого пациенты, получающие кабазитаксел, должны воздерживаться от приема препаратов травы зверобоя.

При одновременном применении Фозикарда Н с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен) повышается риск развития гиперкалиемии. Необходим контроль уровня калия в сыворотке крови (1 раз в 2-3 недели).

Гипотензивные средства, диуретики, опиоидные анальгетики, средства для общей анестезии усиливают гипотензивное действие препарата Фозикард Н.

При одновременном приеме с солями лития возможно повышение концентрации лития в сыворотке крови и риск развития литиевой токсичности.

Препарат усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

Препарат усиливает риск развития лейкопении при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.

При одновременном применении может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона, применяемых для лечения подагры, поскольку гидрохлоротиазид способен увеличивать содержание мочевой кислоты в крови.

НПВП снижают выраженность гипотензивного эффекта препарата Фозикард Н.

Этанол, барбитураты и опиоидные анальгетики могут снижать гипотензивный эффект препарата.

Колестирамин и колестипол могут снижать всасывание гидрохлоротиазида. Фозикард Н следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 4-6 ч после приема указанных средств.

Гидрохлоротиазид способен повышать концентрацию ионов кальция в сыворотке крови за счет уменьшения выведения его из организма. При одновременном применении с Фозикардом Н может потребоваться уменьшение дозы препаратов кальция.

Биодоступность препарата при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином, ацетилсалициловой кислотой и варфарином не меняется.

Всасывание гидрохлоротиазида повышается при одновременном приеме средств, снижающих моторику ЖКТ.

Антациды (в т.ч. алюминия или магния гидроксид, симетикон) способны снижать всасываемость препарата Фозикард Н Принимать указанные средства необходимо с интервалом не менее 2 ч.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: пациента поместить в положение лежа с приподнятыми ногами. В легких случаях передозировки - искусственная рвота и/или промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 мин после приема. При снижении АД - в/в введение катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии - применение пейсмекера. Фозиноприл не выводится в ходе гемодиализа и перитонеального диализа.