Кабазред и Наклофен Протект

Симптоматическая терапия воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата у больных с риском развития язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с приемом НПВС: ревматоидный артрит; псориатический артрит; ювенильный хронический артрит; анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева); подагрический артрит; ревматическое поражение мягких тканей; остеоартроз периферических суставов и позвоночника (в т.ч. с радикулярным синдромом); тендовагинит; бурсит.

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением кабазитаксела проводится премедикация следующими лекарственными препаратами для в/в введения: антигистаминные средства (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах); ГКС (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого ГКС); блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах). Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости, в/в.

Рекомендуемая доза кабазитаксела составляет 25 мг/м² в/в в виде инфузии в течение 1 ч каждые 3 недели в комбинации с преднизолоном (или преднизоном) 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения кабазитакселом.

В связи с развитием побочных реакций проводится коррекция дозы по специальной схеме.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации

Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мкл; печеночная недостаточность (билирубин ≥1×ВГН, ACT и/или АЛТ ≥1.5×ВГН); одновременная вакцинация вакциной против желтой лихорадке; беременность, период лактации; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к кабазитакселу; повышенная чувствительность к другим таксанам.

Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза слизистой оболочки полости носа. околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в фазе обострения; состояние после проведения аортокоронарного шунтирования; активное желудочно-кишечное кровотечение; сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; нарушение кроветворения, нарушение гемостаза (в т.ч. гемофилия); выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени; почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, гиперкалиемия; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диклофенаку (в т.ч. к другим НПВС) или к лансопразолу.

С осторожностью

Эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки (диклофенак применять только в случае тщательно оценки необходимости использования, в дозе не более 75 мг/сут), злокачественные новообразования ЖКТ.

Анамнестические данные о развитии язвенного заболевания ЖКТ, наличие инфекции Helicobacter pylori, пожилой возраст, длительное применение НПВП, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания.

Анемия, бронхиальная астма, цереброваскулярные заболевания, ИБС, артериальная гипертензия, заболевания периферических артерий, отечный синдром, печеночная и/или почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин), заболевания печени в анамнезе, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, курение, воспалительные заболевания кишечника, значительное снижение ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства), индуцируемая порфирия, дивертикулит, системные заболевания соединительной ткани.

Одновременный прием ГКС (например, преднизолон), антикоагулянтов (например, варфарин), антиагрегантов (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - септический шок (все случаи ≥ 3 степени тяжести), сепсис (все случаи ≥ 3 степени тяжести), целлюлит, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести, грипп, цистит, инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес, кандидомикоз; нечасто - целлюлит ≥ 3 степени тяжести, цистит ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥ 3 степени тяжести, анемия всех степеней тяжести, лейкопения всех степеней тяжести, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести. Нейтропенические инфекции, нейтропенический сепсис и септический шок в некоторых случаях приводили к смертельному исходу.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия, снижение массы тела; нечасто - анорексия ≥3 степени тяжести, гипергликемия ≥3 степени тяжести, гипокалиемия ≥3 степени тяжести.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (извращение вкуса); часто- периферическая невропатия: периферическая сенсорная невропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная невропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас, беспокойство, спутанность сознания; нечасто - периферическая невропатия ≥3 степени тяжести, периферическая сенсорная невропатия ≥3 степени тяжести, летаргия ≥3 степени тяжести, ишиас ≥3 степени тяжести.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия, снижение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение АД, ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица с чувством жара, гиперемия; нечасто - мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥3 степени тяжести, снижение АД ≥ 3 степени тяжести, повышение АД ≥ 3 степени тяжести, ортостатическая гипотензия ≥ 3 степени тяжести. При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности - у 2 пациентов (0.5%). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента (0.3%) и остановка сердца у 2 пациентов (0.5%). Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с кабазитакселом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка ≥ 3 степени тяжести, боль в ротовой полости и полости глотки, пневмония всех степеней тяжести.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли; часто - увеличение активности ACT, диарея ≥ 3 степени тяжести, тошнота ≥ 3 степени тяжести, рвота ≥ 3 степени тяжести, запор ≥ 3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥ 3 степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастралыюй области, геморрой, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость во рту, вздутие живота; нечасто - увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности АЛТ, кровотечение из прямой кишки ≥ 3 степени тяжести, сухость во рту ≥ 3 степени тяжести, вздутие живота ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в позвоночнике, артралгия; часто - боли в позвоночнике ≥ 3 степени тяжести, артралгия ≥ 3 степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища; нечасто - миалгия ≥ 3 степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ≥ 3 степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гематурия; часто - острая почечная недостаточность всех степеней тяжести, почечная недостаточность всех степеней тяжести, дизурия, почечная колика, гематурия ≥ 3 степени тяжести, поллакиурия, гидронефроз, задержка мочи, недержание мочи, обструкция мочеточников всех степеней тяжести; нечасто - почечная колика ≥ 3 степени тяжести, поллакиурия ≥ 3 степени тяжести, гидронефроз ≥ 3 степени тяжести, задержка мочи ≥ 3 степени тяжести.

Со стороны половых органов: часто - боли в области малого таза; нечасто - боли в области малого таза ≥ 3 степени тяжести.

Общие нарушения: очень часто - слабость, астения, пирексия; часто - слабость ≥ 3 степени тяжести; астения ≥ 3 степени тяжести, пирексия ≥ 3 степени тяжести, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек, боли всех степеней тяжести, боли в грудной клетке, отеки, озноб, недомогание; нечасто - периферические отеки ≥ 3 степени тяжести, воспаление слизистых оболочек ≥ 3 степени тяжести, боли в грудной клетке ≥ 3 степени тяжести, отеки ≥ 3 степени тяжести.

Диклофенак

Со стороны пищеварительной системы: часто - эпигастральная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, анорексия, повышение активности аминотрансфераз; редко - гастрит, проктит, кровотечение из ЖКТ (рвота с кровью, мелена, диарея с примесью крови), язвы ЖКТ (с- или без кровотечения или перфорации), гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, эзофагит, неспецифический геморрагический колит, обострение язвенною колита или болезни Крона, запор, панкреатит, молниеносный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушение чувствительности (в т.ч. парестезия), расстройства памяти, тремор, судороги, тревога, цереброваскулярные нарушения, асептический менингит, дезориентация, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, раздражительность, психические нарушения.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; очень редко - нарушение зрения (нечеткость зрения, диплопия), нарушение слуха, шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая и апластическая анемия, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек (в т.ч. лица), анафилактические/анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение АД и шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - сердцебиение, боль в груди, повышение АД, васкулит, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: редко - обострение бронхиальной астмы (включая одышку); очень редко - пневмонит.

Со стороны кожных покровов: часто - кожная сыпь; редко - крапивница; очень редко - буллезная сыпь, эритема, в т.ч. многоформная и синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, фотосенсибилизация, пурпура, в т.ч. аллергическая.

Лансопразол

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - боль в животе, диарея, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, нарушения вкуса, метеоризм; очень редко - колит, язвенный колит, кандидоз ЖКТ, повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия; редко - желтуха, гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, беспокойство, страх, растерянность, депрессия, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: редко - кашель, фарингит, ринит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения или агранулоцитоз.

Аллергические реакции: редко - крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация; очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - анорексия, повышение аппетита.

Со стороны органов чувств: очень редко - нарушение зрения (нечеткость зрительного восприятия), шум в ушах.

Со стороны кожных покровов: часто - кожная сыпь; редко - пурпура, петехии, выпадение волос; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в суставах, мышцах и костях.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - повышение концентрации креатинина; очень редко - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, урогенитальные нарушения, импотенция, гинекомастия.

Прочие: нечасто - чувство усталости; редко - гриппоподобный синдром; очень редко - периферические отеки.

Противоопухолевый препарат, алкалоид. Механизм действия связан с разрушением клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Показан широкий спектр противоопухолевой активности кабазитаксела в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме того, показана активность кабазитаксела в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Диклофенак - НПВС, производное фенилуксусной кислоты. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и антиагрегантное действие. Неизбирательно угнетая циклоксигеназу 1 и 2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов (Pg) в очаге воспаления, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает состояние сустава.

Лансопразол - лекарственное средство из группы ингибиторов протонной помпы. Не проявляет антихолинергическими или антигистаминных свойств, связывается специфически с Н⁺/К⁺-АТФазой (также называемой протонной помпой) на секреторной поверхности париетальных клеток желудка и предотвращает конечную стадию секреции желудочного сока.

Лансопразол снижает базальную, дневную и ночную секрецию желудочного сока, что предотвращает стимулированную пищей секрецию желудочного сока и повышение секреции, вызванное другими факторами, таким как гастрин и пентагастрин, а также предотвращает инсулин-индуцнрованное повышение объема и кислотности желудочного сока. Понижает кислотность желудочного сока и длительность времени, в течение которого значение рН>4. Эффект пропорционален величине дозы.

После прекращения терапии лансопразолом. рН желудочного сока понижается постепенно И возвращается в норму в течение 2-4 дней. Не было выявлено случаев существенного повышения секреции желудочного соки после прекращения лечения.

Лансопразол повышает активность пепсиногена в сыворотке крови и понижает активность пепсина ниже базальных значений после стимуляции пищей.

Во время лечения лансопразолом. средняя активность гастрина в сыворотке крови повышается в 1.5-2 раза. Концентрация повышается на протяжении первых 8 недель лечения, после чего она достигает плато и при завершении терапии после 4 недель к начальным значениям.

После в/в инфузии кабазитаксела в течение 1 ч в дозе 25 мг/м² у пациентов с метастатическим раком предстательной железы C_max кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу инфузии, среднее значение C_max составляло 226 нг/мл. Среднее значение AUC составляло 991 нг×ч/мл. У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10-30 мг/м².

V_ss составлял 4870 л. In vitro связывание кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляет 89-92% и является ненасыщаемым до концентрации 50 000 нг/мл, которая превышает С_max, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82%) и липопротеидами (87.9% для ЛПВП, 69.8% для ЛПНП и 55.8% для ЛПОНП). In vitro в человеческой крови соотношения концентрации в крови и концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 0.9-0.99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95%), главным образом, при участии изофермента CYP3А4 (80-90%). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5% от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся почками (с мочой) и кишечником (с калом).

Потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые главным образом, являются субстратами изофермента CYP3A. Мощные индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A могут изменять концентрацию кабазитаксела в плазме крови, т.к. кабазитаксел в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A.

После в/в инфузии [¹⁴С]-кабазитаксела (меченного радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м² в течение 1 ч онкологическим больным приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение 2 недель. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2.3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде). Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48.5 л/ч (26.44 л/ч/м² у пациентов с медианой площади поверхности тела 1.84 м²), и длительный T_1/2, составляющий 95 ч.

В связи с тем, что кабазитаксел выводится из организма в основном в процессе метаболизма, у пациентов с печеночной недостаточностью можно ожидать увеличения системной экспозиции кабазитаксела.

Абсорбция

Абсорбция - быстрая и полная, нища замедляет скорость абсорбции. Максимальная концентрация отмечается через 30-60 мин после приема внутрь. Концентрация в плазме крови находится в линейной зависимости от величины принятой внутрь дозы. Изменения фармакокинетики диклофенака на фоне многократного применения не отмечается. Биодоступность - 50%.

Распределение

Не кумулирует при соблюдении рекомендуемого интервала между приемами. Связь с белками плазмы крови - более 99 % (большая часть связывается с альбуминами).

Метаболизм

50% подвергается метаболизму во время эффекта «первого прохождения» через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме диклофенака также участвует изофермент CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака.

Элиминация

Системный клиренс составляет 260 мл/мин. T_1/2 из плазмы крови - 2ч. Выведение из синовиальной жидкости медленнее, чем из плазмы. 70% введенной дозы выводится в виде метаболитов через почки; менее 1 % выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью. У больных с выраженными нарушениями функции почек увеличивается выведение метаболитов с желчью, при этом увеличения их концентрации в крови не наблюдается. У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры такие же, как и у пациентов без заболеваний печени. Диклофенак проникает в грудное молоко.

Лансопразол

Абсорбция

Абсорбция высокая, биодоступность 80 %. Прием пищи снижает абсорбцию и биодоступность (па 50%), но ингибирующее влияние на желудочную секрецию остается одинаковым, независимо от приема пищи. Время достижения максимальной концентрации (0,75-1,15 мг/л) - 1,7 ч. Максимальная плазменная концентрация и площадь под кривой концентрация/время (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе препарата.

Распределение

Кумуляции не происходит. Связь с белками плазмы - 97 %. Хорошо проникает в ткани, в т.ч. в обкладочные клетки слизистой оболочки желудка. Объем распределения 0,5 л/кг.

Метаболизм

Активно метаболизируется при «первом прохождении» через печень при участии изофермента CYP2C19 с образованием сульфонил-, сульфон- и производные. Ингибирует активность CYP2C19.

Элиминация

T_1/2 лансопразола менее 2 ч и не отражает продолжительность подавления секреции желудочного сока. При нарушении функции печени T_1/2, увеличивается в 3-4 раза. Лансопразол выделяется в виде метаболитов; приблизительно одна треть лансопразола выводится почками и две трети - с желчью через кишечник (почечная недостаточность на скорость выведения существенно не влияет).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью следует применять кабазитаксел у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) (ограниченность клинических данных по применению препарата), у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности (отсутствие клинических данных по применению препарата) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения); у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл; у пациентов с состояниями или заболеваниями, которые вызывают предрасположенность к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение Г-КСФ).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первых нескольких минут после начала инфузии кабазитаксела. Во время проведения инфузии необходимо иметь соответствующее оборудование и лекарственные средства для оказания неотложной помощи при снижении АД или развитии бронхоспазма. Возможно развитие тяжелых реакций, таких как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам с указанием в анамнезе на тяжелую реакцию гиперчувствительности, нельзя повторно вводить кабазитаксел.

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утвержденными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациентам, получающим кабазитаксел, можно с профилактической целью назначить Г-КСФ.

Во время первого цикла (цикл 1) лечения и перед каждым новым циклом лечения требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (общий анализ крови) для того, чтобы при необходимости уменьшить дозу в следующем цикле. При развитии фебрильной нейтропении или продолжительной нейтропении, несмотря на проводимое соответствующее лечение, лечение кабазитакселом может быть продолжено только после повышения количества нейтрофилов в периферической крови до ≥1500/мкл.

Если у пациентов развивается диарея после введения кабазитаксела, то следует проводить лечение обычными противодиарейными препаратами. Необходимо принять соответствующие меры по восстановлению потери жидкости, контролировать и корректировать электролитный состав крови, особенно концентрацию ионов калия. Диарея может чаще развиваться у пациентов, получивших ранее абдоминально-пельвикальную лучевую терапию. Обезвоживание чаще развивается у пациентов в возрасте 65 лет и старше. При развитии диареи 3 степени тяжести может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы. При тошноте и рвоте можно применять противорвотные средства.

У пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической невропатии, периферической сенсорной невропатии (парестезия, дизестезия) и периферической моторной невропатии. Пациентам, получающим кабазитаксел, следует рекомендовать перед продолжением лечения информировать своего лечащего врача о развившихся у них симптомах невропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов невропатии перед каждым циклом лечения. Введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической невропатии ≥ 2 степени тяжести доза кабазитаксела должна быть снижения с 25 мг/м² поверхности тела до 20 мг/м² поверхности тела.

Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжелым обезвоживанием вследствие диареи и рвоты и обструктивной уропатией. Наблюдалось развитие почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины и проводить интенсивную терапию при развивающейся почечной недостаточности. Следует мониторировать функцию почек.

При лечении кабазитакселом следует проводить адекватную гидратацию организма.

Пациенту следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объеме выделяемой за сутки мочи. Следует определять содержание креатинина перед лечением, при каждом исследовании общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. В случае развития почечной недостаточности ≥ 3 степени тяжести лечение кабазитакселом следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) могут быть более предрасположены к некоторым побочным реакциям, включая нейтропению и фебрильную нейтропению.

Рекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл. Следует проводить соответствующие лечебные мероприятия, направленные на повышение концентрации гемоглобина в периферической крови.

Вследствие возможных неблагоприятных эффектов на мужские гаметы и возможного поступления препарата в семенную жидкость, пациенты, получающие кабазитаксел, и их сексуальные партнерши должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела. В связи с возможным поступлением кабазитаксела в семенную жидкость, мужчины, получающие кабазитаксел, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека. Пациентам, которым планируется лечение кабазитакселом, рекомендуется провести криоконсервацию спермы перед началом лечения.

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно; однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Продолжительное применение диклофенака может очень редко вызывать серьезные нежелательные эффекты со стороны печени, что требует периодического контроля печеночных ферментов.

При проведении длительной терапии необходимо контролировать картину периферической крови, анализ кала па скрытую кровь.

Как и все лекарственные средства, диклофенак следует применять у пациентов пожилого возраста в минимальной эффективной дозе.

Симптоматическое улучшение в ходе терапии лансопразолом не исключает возможного развития новообразований в ЖКТ. Требуется осторожность при внезапном возникновении или обострении диспепсических симптомов, особенно у пациентов старше 45 лет.

Применение диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг/сут), может вызывать незначительное повышение риска развития артериального тромбоза (например, инфаркт миокарда или инсульт).

Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, ИБС, поражением периферических сосудов, и/или цереброваскулярными нарушениями должны принимать диклофенак только после тщательного обследования. Тщательное обследование должно производиться перед начатом продолжительной терапии у пациентов с риском сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Не рекомендуется одновременное применение лансопразола и атазанавира. До и после лечения обязателен эндоскопический контроль для исключения злокачественного новообразования, т.к. лечение может маскировать симптоматику и отсрочить правильную диагностику. У пациентов, принимающих лансопразол, может развиться язвенный колит.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специальных исследований по взаимодействию кабазитаксела с другими лекарственными препаратами не проводилось.

В исследованиях in vitro показано, что кабазитаксел преимущественно метаболизируется при участии изофермента CYP3A (80-90%) и ингибирует изофермент CYP3А.

При одновременном применении кабазитаксела с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) ожидается повышение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A.

При одновременном применении кабазитаксела с мощными индукторами изофермента CYP3A (такими как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) ожидается снижение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных индукторов изофермента CYP3A. Кроме этого пациенты, получающие кабазитаксел, должны воздерживаться от приема препаратов травы зверобоя.

Диклофенак

Одновременное применение диклофенака с:

• литием или дигоксином может повысить их концентрацию в плазме крови;
  - с некоторыми диуретиками может уменьшить их диуретический эффект;
  - калийсберегающими диуретиками может вызвать гиперкалиемию;
  - ацетилсалициловой кислотой, глюкокортикостероидами и другими нестероидными противовоспалительными препаратами - повышает риск развития побочных эффектов (кровотечения в ЖКТ);
  - циклоспорином повышает нефротоксичность циклоспорина;
  - метотрексатом повышает токсичность метотрексата;
  - гипотензивными средствами - снижает их эффективность.

Уменьшает эффект гипогликемических средств.

На фоне одновременного применения с антикоагулянтами, антиагрегантными и тромболитическими лекарственными средствами (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) повышается риск развития кровотечений (чаще ЖКТ). Уменьшает эффект снотворных лекарственных средств. Ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови.

Парацетамол повышает риск развития нефротоксичных эффектов диклофенака. Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии.

Препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что проявляется повышением нефротоксичности.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск развития кровотечений из ЖКТ.

Одновременное применение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами зверобоя продырявленного повышает риск развития кровотечений в ЖКТ. Лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к УФ-облучению.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию диклофенака в плазме крови, тем самым повышая его эффективность и токсичность. Антибактериальные ЛС из группы хинолона повышают риск развития судорог.

Лансопразол

Лансопразол понижает кислотность желудочного сока, что может привести к изменению всасывания некоторых веществ, например, биодоступность кетоконазола, эфиров ампициллина и солей железа снижается. Биодоступность дигоксина повышается приблизительно на 10 %. что клинически незначимо для большинства пациентов. Может наблюдаться взаимодействие с ЛС, которые метаболизируются в печени с помощью изоферментов CYP3A и CYP2C19. Так, при одновременном применении лансопразола и теофиллина (в метаболизме участвует изофермент CYP3A) отмечалось умеренное увеличение клиренса теофиллина (10%). Маловероятно, что данное взаимодействие имеет клиническое значение. Тем не менее, у некоторых пациентов для достижения клинически эффективных концентраций лансопразола в крови требуется дополнительное титрование дозы теофиллина в начале и в конце терапии лансопразолом.

Так как взаимодействие с фенитоином, теофиллином или варфарином может быть значимым у отдельных пациентов, относящихся к группе риска, следует принимать препарат с осторожностью.

Сукральфат и антациды могут снижать абсорбцию лансопразола. Так как взаимодействие не является клинически значимым, пациенты могут принимать сукральфат или антациды, по крайней мере, за 30 минут до приема лансопразола или через 1 ч после.