Каберголин и Эноксапарин

Предотвращение физиологической лактации после родов; подавление уже установившейся послеродовой лактации; лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию, галакторею; пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы); идиопатическая гиперпролактинемия; синдром "пустого" турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией.

Внутрь. Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Применяют п/к, в/в, в систему диализа. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и схемы лечения.

Повышенная чувствительность к каберголину и алкалоидам спорыньи; нарушения функции сердца и дыхания вследствие фиброзных изменений в легких, перикарде, клапанах сердца или забрюшинном пространстве, или наличие таких состояний в анамнезе; при длительной терапии - анатомические признаки патологии клапанного аппарата сердца (такие как, утолщение створки клапана, сужение просвета клапана, смешанная патология сужение и стеноз клапана), подтвержденные ЭхоКГ, проведенным в начале терапии; риск послеродового психоза; период грудного вскармливания; детский возраст до 16 лет.

С осторожностью: артериальная гипертензия, развившаяся на фоне беременности, например, преэклампсия или послеродовая артериальная гипертензия; тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, синдром Рейно; гипотония, болезнь Паркинсона; тяжелые психотические или когнитивные нарушения (в т.ч. в анамнезе); пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения; тяжелая печеночная недостаточность (рекомендуется применение более низких доз); почечная недостаточность; одновременное применение с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической гипотензии).

Повышенная чувствительность к эноксапарину; состояния с высоким риском развития неконтролируемых кровотечений (в т.ч. язвенные поражения ЖКТ, недавно перенесенный геморрагический инсульт); спинальная или эпидуральная анестезия или локо-региональная анестезия, когда эноксапарин натрия применялся для лечения в предыдущие 24 ч; иммуноопосредованная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в течение 100 последних дней или наличие в крови циркулирующих антитромбоцитарных антител; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения: нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит; язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; недавно перенесенный ишемический инсульт; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; диабетическая или геморрагическая ретинопатия; тяжелый сахарный диабет; недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операция; проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная); недавние роды; эндокардит бактериальный (острый или подострый); перикардит или перикардиальный выпот; почечная и/или печеночная недостаточность; внутриматочная контрацепция (ВМК); тяжелая травма (особенно ЦНС), открытые раны на больших поверхностях; одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза; гепарин-индуцированная тромбоцитопения без циркулирующих антител в анамнезе (более 100 дней).

Отсутствуют данные по клиническому применению эноксапарина натрия при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия; при длительном применении каберголин обычно оказывает гипотензивное действие, в некоторых случаях может иметь место ортостатическая артериальная гипотензия; возможно бессимптомное снижение АД в течение первых 3-4 дней после родов.

Со стороны нервной системы: головокружение/вертиго, тремор, головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, депрессия, астения, парестезии, обморок, нервозность, тревога, бессонница, нарушение концентрации внимания, нарушение импульсного контроля (чрезмерная страсть к шопингу, перееданию, трате денег).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, боль в животе, запор, гастрит, диспепсия, сухость слизистой оболочки рта, диарея, метеоризм, зубная боль, ощущение раздражения слизистой оболочки глотки.

Со стороны дыхательной системы: плеврит.

Прочие: мастодиния, дисменорея, носовое кровотечение, ринит, "приливы" крови к коже лица, транзиторная гемианопсия, спазмы сосудов пальцев и судороги мышц нижних конечностей, нарушения зрения, гриппоподобные симптомы, недомогание, периорбитальные и периферические отеки, анорексия, акне, кожный зуд, боль в суставах.

При длительной терапии с применением каберголина отклонение от нормы стандартных лабораторных показателей отмечалось редко; у женщин с аменореей наблюдалось снижение содержания гемоглобина в течение первых нескольких месяцев после восстановления менструации.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: кровотечение, тромбоцитопения, тромбоцитоз, аутоиммунная тромбоцитопения с тромбозом, инфаркт органов или ишемия конечностей, геморрагическая анемия, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Со стороны нервной системы: головная боль; при применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальной гематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич..

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов, главным образом повышение активности трансаминаз, гепатоцеллюлярное поражение печени, холестатическое поражение печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, кожный зуд, эритема, буллезный дерматит, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: при длительной терапии (более 3 мес) - остеопороз.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия.

Местные реакции: в месте инъекции возможны гематома, боль, отек, инфильтрат, воспаление, образование уплотнений, раздражение, некроз кожи. В месте инъекции может развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым обычно предшествует появление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных). В этих случаях терапию эноксапарином натрия следует прекратить.

Производное алкалоида спорыньи эрголина, агонист допаминовых D₂-рецепторов. Стимулируя указанные рецепторы гипофиза, вызывает выраженное и длительное угнетение секреции гормона передней доли - пролактина. Оказывает терапевтическое действие при гиперпролактинемии, уменьшая выраженность таких ее проявлений как нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея), бесплодие, галакторея; импотенция, снижение либидо. Предотвращает и подавляет физиологическую лактацию.

В дозах более высоких, чем требуются для подавления секреции пролактина, каберголин вызывает центральный допаминергический эффект, обусловленный стимуляцией допаминовых D₂-рецепторов. Действие носит дозозависимый характер. Каберголин уменьшает суточную двигательную флуктуацию у пациентов с болезнью Паркинсона, которые получают лечение комбинацией леводопа/карбидопа. Каберголин обладает избирательной активностью без влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола.

К фармакодинамическим эффектам каберголина, не связанным с терапевтической активностью, относится только снижение АД. При однократном приеме максимальный гипотензивный эффект отмечается в течение первых 6 ч и является дозозависимым.

Антикоагулянт прямого действия. Относится к группе низкомолекулярных гепаринов (молекулярной массой около 4500 дальтон). Оказывает антитромботическое действие. Обладает выраженной активностью в отношении фактора Xa и слабой активностью в отношении фактора IIa. В отличие от нефракционированного стандартного гепарина антиагрегантная активность выражена сильнее, чем антикоагулянтная активность. Не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов.

Кроме анти-Ха/IIа активности также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия. Это включает АТ-III-зависимое ингибирование других факторов свертывания, как фактор Vila, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (1ГГФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарину натрия в целом.

После приема внутрь каберголин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 0.5-4 ч. Пища не оказывает влияния на всасывание или распределение каберголина. Фармакокинетика имеет линейный характер до дозы 7 мг/сут.

Связывание каберголина (при концентрации 0.1-10 нг/мл) с белками плазмы составляет 41-42%.

В моче обнаружены метаболиты каберголина: 6-аллил-8β-карбокси-эрголин в количестве 4-6% от принятой дозы, а также три других метаболита с общим содержанием менее 3%. Все метаболиты в значительно меньшей степени (по сравнению с каберголином) ингибируют секрецию пролактина. Каберголин обладает длительным T_1/2. T_1/2 у здоровых добровольцев составляет 63-68 ч, T_1/2 у пациенток с гиперпролактинемией составляет 79-115 ч. При таком T_1/2 равновесное состояние достигается через 4 недели. В моче и кале обнаружено, соответственно, 18% и 72% от принятой дозы. Содержание неизмененного каберголина в моче составляет 2-3%.

При п/к введении быстро и практически полностью всасывается из места инъекции. Пик анти-Ха активности эноксапарина в плазме крови достигается через 3-5 ч, что соответствует концентрации 1.6 мкг/мл после введения 40 мг. Анти-IIa активность в плазме крови примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность.

V_d анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет около 4.3 л и приближается к ОЦК.

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью.

Выведение носит монофазный характер с T_1/2 около 5 ч (после однократного п/к введения) и около 7 ч (после многократного введения). Выведение через почки активных фрагментов эноксапарина натрия составляет примерно 10% от введенной дозы, общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.

Применение при беременности показано только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Если беременность наступила на фоне лечения каберголином, его прием следует немедленно прекратить, также с тщательной оценкой соотношения ожидаемой пользы к возможному риску для женщины и плода.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Поскольку беременность может наступить до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже 1 раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации - каждый раз, когда отмечается задержка менструации более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения каберголином, а также после его отмены до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

Сведений о выведении каберголина с грудным молоком нет. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста. При применении в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно в возрасте 80 лет и старше) существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов в возрасте 75 лет и старше не применяется начальное в/в болюсное введение.

Перед назначением каберголина с целью лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное обследование гипофиза.

Перед назначением каберголина следует провести оценку состояния сердечно-сосудистой системы, включая ЭхоКГ с целью выявления нарушений функции клапанного аппарата, протекающих бессимптомно.

Каберголин может вызывать симптоматическую артериальную гипотензию, особенно при совместном приеме с лекарственными средствами, снижающими АД. Рекомендуется регулярно измерять АД в первые 3-4 дня после начала лечения.

При длительном применении каберголина и других производных спорыньи, проявляющих активность по отношению к серотониновым 5-НТ_2В-рецепторам, повышается риск развития фиброзных и серозно-воспалительных заболеваний, таких как экссудативный плеврит, плевральный фиброз, легочный фиброз, перикардит, поражение одного и более клапанов сердца (аортальный, митральный, трехстворчатый), ретроперитонеальный фиброз. Отмена каберголина в случае развития указанной патологии приводила к улучшению признаков и симптомов.

Перед началом длительной терапии каберголином все пациенты должны пройти полное обследование для выявления поражения клапанов сердца, определения функционального состояния легких и почек для предотвращения ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

При появлении новых клинических симптомов со стороны дыхательной системы рекомендуется рентгеноскопия легких. У пациентов с плевральным выпотом/фиброзом отмечалось повышение СОЭ, в связи с этим при повышенной СОЭ без явных клинических признаков также следует провести рентгенологическое обследование.

При длительной терапии каберголином возможно постепенное развитие фиброзных нарушений, поэтому в ходе лечения следует контролировать появление таких симптомов как одышка, укорочение дыхания, кашель, боль в грудной клетке, боль в пояснице, отек нижних конечностей, признаки наличия ретроперитонеального фиброза, сердечная недостаточность.

После начала терапии каберголином с целью профилактики фиброзных нарушений следует контролировать состояние клапанов сердца и провести ЭКГ обследование в течение 3-6 мес. Далее частота контроля ЭКГ устанавливается врачом индивидуально для каждого пациента, но не реже чем 1 раз в 6-12 мес. В случае появления или ухудшения клапанной регургитации, сужения просвета или утолщения стенки клапана терапию каберголином следует прекратить.

Потребность пациента в других видах клинического обследования устанавливается врачом на индивидуальной основе.

Рекомендуется проверять содержание пролактина в сыворотке крови каждый месяц, т.к. после достижения эффективного терапевтического режима нормальный уровень пролактина сохраняется в течение 2-4 недель. После отмены каберголина гиперпролактинемия обычно возникает вновь. Однако у некоторых пациентов наблюдается стойкое снижение концентрации пролактина в течение нескольких месяцев.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Каберголин снижает АД, что может нарушать скорость реакции у некоторых пациентов. Пациентам, получающим каберголин, следует воздерживаться от вождения транспортных средства и другой деятельностью, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Не вводить в/м. Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми.

При наличии указаний в анамнезе на тромбоцитопении, индуцированные гепарином, эноксапарин натрия можно применять только в случаях крайней необходимости.

Перед началом и во время лечения следует регулярно контролировать число тромбоцитов в периферической крови. При снижении этого показателя на 30-50% от исходной величины эноксапарин натрия следует немедленно отменить и назначить соответствующую терапию. Перед началом применения следует отменить средства, которые потенциально могут влиять на гемостаз; если это невозможно, то одновременную терапию проводят под тщательным контролем показателей свертывания.

Отмечалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия при его профилактическом применении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг, что может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов.

Пациенты с ожирением имеют повышенный риск развития тромбозов и эмболий. Рекомендуется проведение контроля за состоянием пациентов на предмет развития симптомов и признаков тромбозов и эмболий.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе (более чем 100 дней) гепарин-индуцированную тромбоцитопению без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в данной ситуации должно быть принято только после оценки соотношения польза/риск и при отсутствии не содержащей гепарин альтернативной терапии.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме. В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое применение эноксапарина натрия оправдано только в том случае, если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из следующих факторов риска венозного тромбообразования: возраст более 75 лет, злокачественные новообразования, тромбозы и эмболии в анамнезе, ожирение, гормональная терапия, сердечная недостаточность, хроническая дыхательная недостаточность.

Не рекомендуется применять каберголин одновременно с антибиотиками макролидами (в т.ч. с эритромицином), т.к. увеличивается биодоступность каберголина и выраженность его побочных эффектов.

Механизм действия каберголина связан с прямой стимуляцией допаминовых рецепторов, поэтому его не следует применять в комбинации с антагонистами допаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид).

Не рекомендуется комбинация с алкалоидами спорыньи и их производными.

Учитывая фармакодинамику каберголина (гипотензивное действие), необходимо принимать во внимание взаимодействие с лекарственными средствами, снижающими АД.

При одновременном применении с препаратами, которые влияют на гемостаз (салицилаты, другие НПВС, декстран 40, тиклопидин, клопидогрел, ГКС, тромболитики, антикоагулянты) усиливается антикоагулянтное действие эноксапарина натрия, возможно развитие геморрагических осложнений.

При одновременном применении с лекарственными препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, следует проводить клинический и лабораторный контроль.