Кабометикс и Коделмикст

Лечение распространенного почечно-клеточного рака у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию; у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).

Болевой синдром слабой и умеренной интенсивности:

• головная боль;
• мигрень;
• миалгия;
• невралгия;
• артралгия;
• альгодисменорея;
• зубная боль;
• посттравматические боли.

Простудные заболевания, грипп (в качестве жаропонижающего и противокашлевого средства).

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1-2 таб. каждые 4 ч, но не более 8 таб./сут.

В качестве жаропонижающего средства не рекомендуется прием Коделмикста без консультации врача более 3 сут, а в качестве анальгезирующего - более 5 сут. Не следует превышать рекомендованную дозу.

Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в ЖКТ; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме лекарственных средств, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

• выраженная почечная недостаточность;
• выраженная печеночная недостаточность;
• нарушение гемопоэза;
• генетически обусловленный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• нарушения дыхания вследствие угнетения дыхательного центра;
• бронхиальная астма;
• легочная недостаточность;
• сердечная недостаточность;
• повышенное внутричерепное давление;
• черепно-мозговая травма в анамнезе;
• острая боль в животе неясной этиологии;
• риск функциональной кишечной непроходимости;
• прием препаратов, содержащих парацетамол;
• прием ингибиторов МАО в течение последних 14 дней;
• алкоголизм;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипотензии, аритмиях, желчнокаменной болезни, миастении, заболеваниях надпочечников, гиперплазии предстательной железы, судорогах, лекарственной зависимости (в т.ч. в анамнезе), а также пациентам пожилого возраста.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения; нечасто - лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия; часто - дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головная боль, головокружение; часто - периферическая сенсорная нейропатия; нечасто - судороги; геморрагический инсульт.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение; часто - венозный тромбоз, артериальный тромбоз; инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки: очень часто - дисфония, диспноэ, кашель; часто - легочная эмболия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, боль верхней части живота; часто - перфорация ЖКТ, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту; нечасто - панкреатит, глоссодиния.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - печеночная энцефалопатия; нечасто - холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь; часто - зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях; часто - мышечный спазм, боль в суставах; нечасто - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Общие реакции: очень часто - слабость,воспаление слизистой, астения, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови; часто - повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации липазы, повышение концентрации холестерина в крови, снижение количества лейкоцитов; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - сонливость; иногда - затуманивание зрения, двоение в глазах, чувство усталости, головная боль, головокружение, судороги, непроизвольные мышечные сокращения или мышечная ригидность, галлюцинации, ночные кошмары, депрессия, чувство недомогания, чувство эйфории.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; иногда - тошнота, рвота, сухость во рту, боли в эпигастральной области, анорексия.

Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - гиперемия лица, брадикардия/тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, тромбоцитопения, метгемоглобинемия.

Прочие: иногда - потливость, затруднение дыхания; редко - нарушения функции печени и почек.

При длительном приеме Коделмикста эффективность его снижается. Также может возникнуть привыкание за счет содержащегося в нем кодеина. При прекращении лечения могут появиться симптомы беспокойства и раздражительности.

Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.

В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено эффектами входящих в его состав компонентов.

Парацетамол - неопиоидный анальгетик, обладает обезболивающим и жаропонижающим действием. Блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в периферических тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на водно-солевой обмен (задержка натрия и воды) и слизистую оболочку ЖКТ.

Кодеин оказывает центральное противокашлевое действие (за счет подавления возбудимости кашлевого центра), а также анальгезирующее действие, обусловленное возбуждением опиоидных рецепторов в различных отделах ЦНС и периферических тканях, приводящим к стимуляции антиноцицептивной системы и изменению эмоционального восприятия боли. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание, реже вызывает миоз, тошноту, рвоту и запоры (активация опиоидных рецепторов в кишечнике вызывает расслабление гладких мышц, снижение перистальтики и спазм всех сфинктеров).

Продолжительность анальгезирующего действия - 4 ч, противокашлевого - 4-6 ч.

После перорального приема кабозантиниба C_max в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик C_max в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию лекарственного вещества. Употребление пищи через 1 час после приема кабозантиниба не оказывает влияния на его всасывание.

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (> 99.7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, V_d составляет около 319 л (SE: ± 2.7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита кабозантиниба с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-М-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХК184-М-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, T_1/2 кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2.2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [¹⁴С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введенной радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.

Парацетамол

Всасывание и распределение

Парацетамол хорошо и полно абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 0.5-2 ч и составляет 5-20 мкг/мл.

Связь с белками плазмы - 15%. Проникает через ГЭБ. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко.

Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени (90-95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов, 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1.

T_1/2 - 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов, только 3% в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T_1/2.

Кодеин

Всасывание и распределение

Кодеин после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ.

Связь с белками плазмы - 30%. C_max достигается через 2-4 ч.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени до активных метаболитов; в метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP 2D6. 10% путем деметилирования переходит в морфин.

Выводится почками (5-15% в неизмененном виде и 10% в виде морфина и его метаболитов) и с желчью. T_1/2 - 2.5-4 ч.

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы лекарственного средства.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить

При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.

Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTв анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

Не следует принимать препарат более 3-х суток без консультации врача.

Кодеин, содержащийся в препарате Коделмикст может вызвать привыкание.

Следует избегать приема алкоголя во время лечения Коделмикстом, т.к. как кодеин усиливает действие этанола.

Следует избегать совместного приема Коделмикста с другими препаратами, содержащими парацетамол, а также с отхаркивающими препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. есть риск возникновения сонливости.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.
Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови.

Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения МНО.

При совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Одновременный прием Колдемикста с ингибиторами МАО вызывает атаксию, артериальную гипотензию, парестезии, нарушение аккомодации.

Колдемикст при одновременном применении усиливает действие антиагрегантов, что может привести к появлению побочных реакций.

Длительный регулярный прием парацетамола усиливает антикоагулянтный эффект варфарина и других кумаринов, что может увеличить риск кровотечения; единичный прием значительного эффекта не оказывает.

Кодеин усиливает действие этанола на психомоторную функцию.

Кодеин может замедлить всасывание мексилетина и хинидина, таким образом, уменьшить его антиаритмический аффект.

Прием метоклопрамида, цизаприда или домперидона может увеличить скорость всасывания парацетамола.

Колестирамин уменьшает всасывание парацетамола.

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, усиливают седативный эффект и угнетающее действие кодеина на дыхательный центр.

Индукторы микросомального окисления (барбитураты, противоэпилетические лекарственные средства, рифампицин и этанол) при одновременном применении с Колдемикстом повышают риск развития гепатотоксичности.

Пероральные контрацептивы снижают скорость метаболизма парацетамола на 20-30%.

Симптомы: возбуждение, тошнота, тяжесть в голове, бессонница, гипогликемия, гемолитическая анемия, цианоз, бронхоспазм, может ускориться развитие тяжелой дыхательной недостаточности. При применении парацетамола в высоких дозах (более 10 г/сут) или при продолжительном приеме по 3-4 г/сут возникают некроз печени и повреждения почек. В высоких дозах парацетамол метаболизируется в N-ацетил-р-бензохинон, который является причиной поражения печени.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля.