Кабометикс и Маркаин Спинал

Лечение распространенного почечно-клеточного рака у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию; у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.

Интратекально

Взрослые

Приведенные рекомендации являются ориентировочными для среднего взрослого.

Приведенная таблица является ориентировочным руководством по дозированию препарата для проведения наиболее часто используемых блокад. При подборе дозы препарата следует основываться на клиническом опыте с учетом физического состояния пациента. Необходимо использовать наименьшую требуемую дозу для адекватной анестезии. Продолжительность анестезии зависит от дозы, в то время как распространение препарата по сегментам предсказать сложно, особенно при применении изобарического (простого) раствора.

Рекомендуемые дозы для препарата Маркаин Спинал

Рекомендуемая область введения - ниже L3.

У пожилых пациентов и пациенток на поздних сроках беременности рекомендуется использовать уменьшенную дозу препарата.

Дети (весом до 40 кг)

Маркаин Спинал может применяться у детей. Разница между детьми и взрослыми состоит в том, что у новорожденных и младенцев объем спинномозговой жидкости относительно большой, поэтому им требуется более высокая доза в расчете на кг массы тела, чем взрослым, для достижения такого же уровня блокады как у взрослых.

Рекомендуемые дозы для детей.

Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в ЖКТ; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме лекарственных средств, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или к другим местным анестетикам амидного типа.

Следует принять во внимание общие противопоказания к проведению интратекальной анестезии:

• острые заболевания ЦНС, такие как менингит, полиомиелит, внутричерепное кровоизлияние, а также новообразования ЦНС;
• сужение спинального канала и заболевания позвоночника в фазе обострения (спондилит, опухоль) или недавняя травма (перелом) позвоночника;
• септицемия;
• пернициозная анемия с подострой комбинированной дегенерацией спинного мозга;
• гнойничковое поражение кожи в месте предполагаемой пункции или граничащее с местом пункции;
• у пациентов с выраженной артериальной гипотензией, такой как кардиогенный или гиповолемический шок;
• нарушение свертываемости крови или сопутствующая антикоагулянтная терапия.

С осторожностью: ослабленным пожилым пациентам или пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, такими как атриовентрикулярная блокада II и III степени, тяжелая печеночная или почечная недостаточность, однако регионарная анестезия является более предпочтительной именно для данных групп пациентов. Пациенты, принимающие антиаритмические препарата III класса (например, амиодарон), нуждаются в тщательном наблюдении и мониторировании ЭКГ из-за возможности развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Взаимодействие с другими препаратами»). Существует повышенный риск высокой или полной спинальной блокады у пожилых пациентов и у пациенток на поздних сроках беременности. Поэтому у таких пациентов рекомендуется применять уменьшенные дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо соблюдать осторожность при проведении интратекальной анестезии у пациентов с неврологическими заболеваниями, такими как рассеянный склероз, гемиплегия, параплегия и нервно-мышечные расстройства, хотя не доказано, что интратекальная анестезия приводит к ухудшению состояния при данных заболеваниях. Перед проведением интратекальной анестезии в таких случаях необходимо убедиться, что потенциальная польза для пациента превышает возможный риск.

Бупивакаин должен использоваться с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или препараты, структурно сходные с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты (например, лидокаин, мексилетин), из-за возможности развития аддитивного токсического эффекта.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения; нечасто - лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия; часто - дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головная боль, головокружение; часто - периферическая сенсорная нейропатия; нечасто - судороги; геморрагический инсульт.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение; часто - венозный тромбоз, артериальный тромбоз; инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки: очень часто - дисфония, диспноэ, кашель; часто - легочная эмболия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, боль верхней части живота; часто - перфорация ЖКТ, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту; нечасто - панкреатит, глоссодиния.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - печеночная энцефалопатия; нечасто - холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь; часто - зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях; часто - мышечный спазм, боль в суставах; нечасто - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Общие реакции: очень часто - слабость,воспаление слизистой, астения, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови; часто - повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации липазы, повышение концентрации холестерина в крови, снижение количества лейкоцитов; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови.

Побочные реакции на Маркаин Спинал Хэви аналогичны побочным реакциям, возникающим при интратекальном введении других местных анестетиков длительного действия. Побочные реакции, вызванные самим препаратом, трудно отличить от физиологических проявлений блокады нервов (например, артериальная гипотензия, брадикардия, временная задержка мочи), реакций, вызванных непосредственно (например, спинальная гематома) или косвенно (например, менингит, эпидуральный абсцесс) введением иглы, или реакций, связанных с утечкой спиномозговой жидкости (например, постпункционная головная боль).

Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.

В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей

Бупивакаин - местный анестетик амидного типа. При интратекальном введении эффект наступает быстро, а его продолжительность варьирует от средней до длительной. Длительность эффекта зависит от дозы.

Бупивакаин обратимо угнетает проведение импульсов по нервному волокну за счет блокирования прохождения ионов натрия через клеточную мембрану.

Маркаин Спинал представляет собой слабый гипербарический раствор (по сравнению с цереброспинальной жидкостью) при температуре 20°С и обладает свойствами слабого гипобарического раствора при температуре 37°С. В целом раствор препарата можно рассматривать как изобарический, поскольку на его распространение в субарахноидальном пространстве влияет сила тяжести. По сравнению с препаратом Маркаин Спинал Хэви, содержащим декстрозу и обладающим свойствами гипербарического раствора, Маркаин Спинал имеет менее предсказуемый уровень блокады, но большую длительность эффекта.

После перорального приема кабозантиниба C_max в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик C_max в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию лекарственного вещества. Употребление пищи через 1 час после приема кабозантиниба не оказывает влияния на его всасывание.

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (> 99.7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, V_d составляет около 319 л (SE: ± 2.7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита кабозантиниба с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-М-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХК184-М-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, T_1/2 кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2.2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [¹⁴С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введенной радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.

Бупивакаин имеет показатель рКа-8.2 коэффициент разделения 346 (при 25°С в среде н-октанол/фосфатный буфер рН 7.4). Фармакологическая активность метаболитов ниже по сравнению с бупивакаином.

Бупивакаин полностью абсорбируется из субарахноидалыюго пространства; абсорбция носит двухфазный характер, T_1/2 для двух фаз составляет соответственно 50 и 408 минут. Медленная элиминация бупивакаина определяется наличием медленной фазы абсорбции, что объясняет более длительный T_1/2 после эпидуралыюго введения по сравнению с внутривенным введением. Концентрация бупивакаина в плазме крови после интратекальной блокады ниже по сравнению с другими видами регионарной анестезии, так как для интратекальной анестезии требуются меньшие дозы препарата. В целом, увеличение максимальной концентрации препарата в плазме крови составляет около 0.4 мг/л на каждые введенные 100 мг препарата. Это означает, что доза 20 мг создает концентрацию в плазме крови приблизительно 0.1 мг/л.

После внутривенного введения общий плазменный клиренс бупивакаина составляет 0.58 л/мин, объем распределения в равновесном состоянии 73 л, конечный период полувыведения 2.7 ч, проомежуточный показатель печеночной экстракции около 0.38 после в/в введения. Бупивакаин, главным образом, связывается с α1-кислыми гликопротеинами плазмы (связывание с белками плазмы - 96 %). Клиренс бупивакаина практически полностью обусловлен метаболизмом препарата в печени и больше зависит от активности ферментных систем печени, чем от перфузии печени.

Бупивакаин проникает через плацентарный барьер с быстрым достижением равновесия по несвязанной фракции. Степень связывания с бейками плазмы в кровотоке плода ниже, чем у матери, что приводит к более низким концентрациям препарата в плазме плода по сравнению с общей концентрацией препарата в плазме крови матери.

Бупивакаин проникает в грудное молоко в количествах, не представляющих опасности для ребенка.

Бупивакаин подвергается метаболизму в печени, главным образом, путем ароматического гид-роксилирования до 4-гидрокси-бупивакаина и N-деалкилирования до РРХ. Обе реакции происходят с участием ферментов цитохрома Р4503А4. Около 1% бупивакаина экскретируется с мочой в неизменном виде в течение суток после введения, и приблизительно 5% в виде РРХ. Концентрация РРХ и 4-гидрокси-бупивакаина в плазме во время и после продленного введения бупивакаина низкая по отношению к введенной дозе препарата.

Беременность

Бупивакаин использовался у большого количества беременных женщин и женщин детородного возраста. Влияния препарата на репродуктивную функцию или повышение частоты пороков развития отмечено не было (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациенток на поздних сроках беременности рекомендуется использовать уменьшенные дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лактация

Бупивакаин проникает в грудное молоко в количествах, не представляющих опасности для ребенка.

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы лекарственного средства.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить

При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.

Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTв анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

Интратекальная анестезия должна проводиться только под контролем опытного специалиста в соответствующим образом оборудованной операционной. Лекарственные препараты и медицинское оборудование для реанимационных мероприятий должны быть подготовлены к использованию.

До начала интратекальной анестезии должен быть обеспечен венозный доступ, например, в виде внутривенного катетера.

Персонал, проводящий анестезию, должен быть соответствующим образом подготовлен и обучен диагностике и лечению возможных побочных эффектов, системных токсических реакций или других возможных осложнений (см. раздел «Передозировка»). Подобно другим местным анестетикам, бупивакаин может вызывать острые токсические реакции со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, если его использование для местной анестезии приводит к высокой концентрации препарата в крови. Особенно это может проявиться в случае непреднамеренного внутрисосудистого введения. На фоне высокой концентрации бупивакаина в плазме были зафиксированы случаи возникновения желудочковой аритмии, фибрилляции желудочков, внезапного сердечно-сосудистого коллапса и смерти. Однако дозы, обычно используемые для интратекальной анестезии, не приводят к высокой системной концентрации препарата.

Редкая, но в тоже время серьезная побочная реакция, которая может развиться при спинальной анестезии, - это высокая или полная спинальная блокада, приводящая к угнетению деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы вызваны обширной симпатической блокадой, которая может привести к гипотензии, брадикардии и даже остановке сердца. Блокада иннервации дыхательных мышц, в том числе диафрагмы, вызывает нарушение дыхания.

У пациентов с гиповолемией во время интратекальной анестезии может развиться выраженная артериальная гипотензия независимо от используемого местного анестетика. Артерильная гипотензия, которая обычно возникает у взрослых после интратекальной блокады, редко отмечается у детей в возрасте до 8 лет.

Повреждение нервных окончаний является редким осложнением интратекальной анестезии и может привести к парестезии, анестезии, мышечной слабости и параплегии. Изредка эти нарушения носят постоянный характер.

Препарат Маркаин Спинал не содержит консервантов, ампула предназначена для однократного использования. Остатки раствора должны выбрасываться. Не рекомендуется повторная стерилизация препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Помимо прямого анестезирующего действия местные анестетики могут оказывать незначительное угнетающее действие на когнитивную функцию и координацию и вызывать временные нарушения двигательной функции даже при отсутствии системной токсичности.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.
Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови.

Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения МНО.

При совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Бупивакаин должен использоваться с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или препараты, которые сходны по структуре с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты (например, лидокаин, мексилетин), из-за возможности развития аддитивного токсического эффекта. Совместное применение бупивакаина с антиаритмическими препаратами класса III (например, амиодароном) отдельно не изучалось, однако рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении этих препаратов (см. также раздел «Особые указания»).

При обработке места инъекции местного анестетика дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск развития местной реакции виде болезненности и отека.

При совместном применении с препаратами, угнетающими ЦНС, местные анестетики усиливают угнетение ЦНС.

Ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты совместно с бупивакаином повышают риск развития выраженного повышения артериального давления. Сочетание бупивакина с общей ингаляционной анестезией галотаном увеличивается риск развития аритмии.

Несовместимость

Не рекомендуется смешивать растворы для интратекальной анестезии с другими препаратами.

Острая системная токсичность

Применение Маркаппа Спинал Хэви в соответствии с рекомендациями не приводит к такой концентрации препарата в плазме, при которой могут возникнуть системные токсические проявления. Однако при использовании Маркаина Спинал Хэви в комбинации с другими местными анестетиками может развиться острая системная токсичность за счет суммирования токсических эффектов.

Подобно другим местным анестетикам, бупивакаин может вызывать острые токсические реакции со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, если его использование для местной анестезии приводит к высокой концентрации препарата в крови. Особенно это может проявиться в случае непреднамеренного внутрисосудистого введения. На фоне высокой концентрации бупивакаина в плазме были зафиксированы случаи возникновения желудочковой аритмии, фибрилляции желудочков, внезапного сердечно-сосудистой коллапса и смерти. Однако дозы, обычно используемые для интратекальной анестезии, не приводят к высокой системной концентрации препарата.

Со стороны ЦНС

При применении бупивакаина интоксикация проявляется постепенно в виде признаков и симптомов нарушения функции центральной нервной системы с нарастающей степенью тяжести. Начальными проявлениями интоксикации являются: парестезия вокруг рта, головокружение, онемение языка, патологически повышенное восприятие обычных звуков и шум в ушах. Нарушение функции зрения и тремор являются более серьезными признаками и предшествуют развитию генерализованных судорог. Эти явления не следует ошибочно расценивать как невротическое поведение. Вслед за ними возможна потеря сознания и развитие больших судорожных припадков, которые могут длиться от нескольких секунд до нескольких минут. Вследствие повышенной мышечной активности, нарушения нормального процесса дыхания после начала судорог быстро появляются гипоксия и гиперкапния. В тяжелых случаях может развиваться апноэ. Ацидоз усиливает токсический эффект местных анестетиков.

Данные явления проходят за счет перераспределения местного анестетика из центральной нервной системы и метаболизма препарата. Купирование токсических явлений может наступать быстро, если только анестетик не был введен в очень большом количестве.

Лечение острой системной токсичности

При появлении первых признаков острой системной токсичности или тотального спинального блока следует немедленно прекратить введение препарата и проводить симптоматическую терапию сердечно-сосудистых и неврологических (судороги, угнетение ЦНС) нарушений.

В случае остановки сердца следует немедленно прибегнуть к сердечно-легочной реанимации. Жизненно важно поддерживать вентиляцию легких, кровообращение и адекватную оксигенацию, а также проводить коррекцию ацидоза.

При угнетении деятельности сердечно-сосудистой системы (артериальная гипотензия, брадикардия) необходимо внутривенное введение 5-10 мг эфедрина, которое при необходимости можно повторить через 2-3 мин. Детям следует вводить дозу эфедрина в соответствие с их возрастом и весом.

При появлении судорог следует проводить терапию, направленную на поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы, обеспеченно адекватной оксигенации купирование судорог. При необходимости следует обеспечить подачу кислорода и искусственную вентиляцию легких (с помощью мешка Амбу или интубации трахеи). Если в течение 15-20 секунд судороги не прекращаются самостоятельно, следует использовать противосудорожные средства: тиопентал натрия 1-3 мг/кг в/в обеспечивает быстрое купирование судорог, можно использовать 0.1 мг/кг диазепама в/в (действие развивается более медленно по сравнению с действием тиопентала). Длительные судороги могут препятствовать вентиляции и оксигенации. В таких случаях для быстрого купирования судорог можно прибегнуть к интубации трахеи и введению миорелаксанта (например, сукцинилхолин 1 мг/кг).