Кабометикс и Оспен 750

Лечение распространенного почечно-клеточного рака у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию; у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).

Лечение и профилактика инфекций легкой и умеренной степени тяжести, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами:

• инфекции уха, горла и носа (в т.ч. скарлатина, ангина, язвенный гингивит /ангина Венсана/, фарингит, тонзиллофарингит, гнойный ринофарингит, острый средний отит, синусит);
• инфекции дыхательных путей (в т.ч. бактериальные бронхиты, бактериальные пневмонии, бронхопневмонии /за исключением тех, где требуется парентеральное введение пенициллинов/);
• инфекции кожи (в т.ч. рожа, пиодермия /контагиозное импетиго, фурункулез/, абсцессы, флегмоны);
• хроническая мигрирующая эритема или другие клинические проявления болезни Лайма;
• инфицированные раны и ожоги.

Профилактика:

• стрептококковых инфекций и их осложнений (в т.ч. ревматическая атака или малая хорея, полиартрит, эндокардит, гломерулонефрит);
• бактериального эндокардита у больных с врожденными или ревматическими пороками сердца до и после малых хирургических вмешательств (тонзиллэктомия, удаление зубов);
• пневмококковых инфекций у детей с серповидно-клеточной анемией.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.

Детям в возрасте от 1 года до 6 лет (с массой тела 10-22 кг) назначают по 375 тыс. МЕ (по 1/2 мерной ложки) 3 раза/сут; детям в возрасте от 6 до 12 лет (с массой тела 22-38 кг) - по 750 тыс.МЕ (по 1 мерной ложке) 3 раза/сут; подросткам и взрослым - по 1500 тыс.МЕ (по 2 мерные ложки) 3 раза/сут. В случае необходимости суточная доза может быть увеличена.

Лечение следует продолжать не менее 3 дней после исчезновения симптомов заболевания.

При лечении стрептококковых инфекций прием препарата не менее 10 дней.

В случае контакта с больными стрептококковыми заболеваниями (например, ангина, скарлатина) прием препарата в течение 10 дней в терапевтических дозах может предупредить развитие заболевания.

Для профилактики ревматической атаки, малой хореи и серповидно-клеточной анемии взрослым и детям c массой тела >30 кг назначают по 375 тыс. МЕ (по 1/2 мерной ложки) 2 раза/сут; детям с массой тела <30 кг рекомендуется назначать другие формы Оспена в меньшей дозировке.

Для профилактики эндокардита (после малых хирургических вмешательств /тонзиллэктомия, удаление зубов/) детям с массой <30 кг примерно за 1 ч до хирургического вмешательства назначают 1500 тыс.МЕ (2 мерные ложки), затем - по 375 тыс. МЕ (по 1/2 мерной ложки) через каждые 6 ч в течение 2 дней после операции.

Подросткам и взрослым примерно за 1 ч до операции назначают 3000 тыс.МЕ (4 мерные ложки), затем - по 750 тыс.МЕ (по 1 мерной ложке) через каждые 6 ч в течение 2 дней после операции.

Вследствие низкой токсичности феноксиметилпенициллина необходимую дозу для больных с почечной и/или печеночной недостаточностью снижать не следует. При необходимости уменьшение дозы может быть произведено по индивидуальным показаниям. При анурии доза должна быть снижена или увеличен интервал между приемами препарата.

Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в ЖКТ; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме лекарственных средств, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Повышенная чувствительность к феноксиметилпенициллину и другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам); тяжелое течение инфекций (в т.ч. острая стадия тяжелой пневмонии); заболевания ЖКТ, сопровождающиеся рвотой и диареей; афтозный стоматит и фарингит; гастропарез, спазм кардии или усиленная моторика кишечника; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью

При аллергических заболеваниях (бронхиальная астма, сенная лихорадка, диатезы), аллергические реакции (в анамнезе).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения; нечасто - лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия; часто - дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головная боль, головокружение; часто - периферическая сенсорная нейропатия; нечасто - судороги; геморрагический инсульт.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение; часто - венозный тромбоз, артериальный тромбоз; инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки: очень часто - дисфония, диспноэ, кашель; часто - легочная эмболия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, боль верхней части живота; часто - перфорация ЖКТ, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту; нечасто - панкреатит, глоссодиния.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - печеночная энцефалопатия; нечасто - холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь; часто - зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях; часто - мышечный спазм, боль в суставах; нечасто - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Общие реакции: очень часто - слабость,воспаление слизистой, астения, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови; часто - повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации липазы, повышение концентрации холестерина в крови, снижение количества лейкоцитов; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, диарея, рвота, чувство переполнения желудка, стоматит и глоссит. При возникновении диареи следует исключить развитие псевдомембранозного энтероколита.

Со стороны системы кроветворения: редко - эозинофилия, положительный прямой тест Кумбса, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лихорадка, артралгия, анафилактический шок, коллапс, анафилактоидные реакции (астма, пурпура, желудочно-кишечные симптомы). Данные побочные реакции при приеме внутрь отмечаются реже и менее выражены, чем при лечении парентеральными формами пенициллина.

Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.

В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей

Антибиотик группы пенициллина для приема внутрь, разрушающийся пенициллиназой. Оказывает бактерицидное действие в отношении чувствительных размножающихся микроорганизмов путем подавления биосинтеза оболочек клеток бактерий.

Активен в отношении Streptococcus групп А, С, G, H, L и М (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), не продуцирующих пенициллиназу Staphylococcus spp. и Neisseria spp.

К препарату также чувствительны Erysipelotrix rhusiopathiae, Listeria spp., Corynebacterium spp., Bacillus anthracis, Actinomyces spp., Streptobacillus spp., Pasteurella multocida, Spirillium minus, Leptospira spp., Treponema spp., Borellia spp., анаэробные возбудители (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp.).

Из энтерококковых штаммов (стрептококки группы D) лишь у некоторых выявлена чувствительность к препарату.

Не активен в отношении Staphylococcus spp., продуцирующих пенициллиназу, Mycobacterium tuberculosis, большинства грамотрицательных бактерий, вирусов, Rickettsia spp., Entamoeba histolytica.

Кислотоустойчив; разрушается под действием пенициллиназы.

После перорального приема кабозантиниба C_max в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик C_max в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию лекарственного вещества. Употребление пищи через 1 час после приема кабозантиниба не оказывает влияния на его всасывание.

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (> 99.7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, V_d составляет около 319 л (SE: ± 2.7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита кабозантиниба с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-М-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХК184-М-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, T_1/2 кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2.2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [¹⁴С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введенной радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.

Всасывание

Феноксиметилпенициллин устойчив в кислой среде, вследствие этого препарат не инактивируется кислотой желудочного сока. Быстро всасывается. C_max в сыворотке и тканях достигаются в течение 30-60 мин.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 55%. Легко проникает в почки, легкие, печень, кожу, в слизистые оболочки, мышцы и в большинство жидких сред организма, особенно при наличии воспалительных процессов, менее хорошо - в костную ткань.

Выведение

Т_1/2 составляет 30-45 мин. Выводится почками в неизмененном виде (25%) и в виде метаболитов (35%), около 30% - с калом. Через желчные пути выводится незначительная часть принятой дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 удлиняется у новорожденных, пожилых пациентов, при почечной недостаточности.

При беременности и в период лактации феноксиметилпенициллин следует назначать с осторожностью и лишь в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или новорожденного.

К настоящему времени нет доказательств, свидетельствующих о том, что феноксиметилпенициллин, применяемый при беременности, обладал эмбриотоксическим, тератогенным или мутагенным эффектом. Однако феноксиметилпенициллин проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в незначительных количествах в молоке кормящих матерей.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов феноксиметилпенициллина по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм феноксиметилпенициллина.

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы лекарственного средства.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить

При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.

Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTв анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

При развитии у больных аллергических реакций прием препарата должен быть прекращен и назначено соответствующее лечение.

При стафилококковых инфекциях должны быть проведены бактериологические исследования.

У больных, получающих пенициллин с целью профилактики ревматической атаки, дозу следует удвоить перед проведением плановых хирургических вмешательств (тонзиллэктомии, удаления зубов) и при послеоперационной профилактике.

При длительной терапии Оспеном 750 следует проводить развернутый анализ крови вместе с исследованием функции печени и почек.

При длительном лечении следует иметь в виду потенциальную возможность роста устойчивых штаммов микроорганизмов и грибов.

При развитии на фоне лечения Оспеном 750 длительной диареи следует исключить псевдомембранозный колит (жидкий водянистый стул со слизью и прожилками крови, диффузные или спастические боли в животе, лихорадка и, иногда, тенезмы). Поскольку это состояние может угрожать жизни больного, препарат следует немедленно отменить и, руководствуясь результатами бактериологического исследования, назначить соответствующее лечение (например, ванкомицин перорально 250 мг 4 раза/сут). Препараты, тормозящие перистальтику ЖКТ, противопоказаны.

В острой стадии тяжелой пневмонии, эмпиемы, сепсиса, перикардита, эндокардита, менингита, артрита и остеомиелита следует использовать парентеральные формы пенициллина.

Лечение феноксиметилпенициллином может вызвать ложноположительную реакцию при неферментативном определении глюкозы в моче и анализе на уробилиноген. Также ложноположительными могут быть результаты количественного определения аминокислот в моче нингидринным методом.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.
Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови.

Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения МНО.

При совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Поскольку пенициллины активны лишь в отношении размножающихся микроорганизмов, феноксиметилпенициллин не следует комбинировать с бактериостатическими антибиотиками (макролидами, хлорамфениколом, линкозамидами, тетрациклинами). Комбинация с другими антибиотиками допускается в случае, если ожидается синергический или аддитивный эффект. Комбинируемые антибиотики назначаются в полной дозе. Однако в случае комбинации с доказанным синергическим эффектом доза более токсичного препарата может быть снижена.

При одновременном применении антациды, глюкозамин, слабительные средства, аминогликозиды замедляют и снижают абсорбцию феноксиметилпенициллина, аскорбиновая кислота - повышает.

Феноксиметилпенициллин повышает эффективность непрямых антикоагулянтов, подавляя кишечную микрофлору и уменьшая тем самым образование витамина К.

При одновременном применении феноксиметилпенициллин снижает эффективность пероральных контрацептивов и лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется пара-аминобензойная кислота.

Феноксиметилпенициллин повышает риск развития прорывных кровотечений на фоне приема этинилэстрадиола.

Диуретики, аминопуринол, фенилбутазон, НПВС и другие препараты, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию феноксиметилпенициллина при их одновременном применении.

При одновременном применении с феноксиметилпенициллином аллопуринол повышает риск развития аллергических реакций (кожной сыпи).