Кабометикс и Реланиум

Лечение распространенного почечно-клеточного рака у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию; у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).

• лечение невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги;
• купирование психомоторного возбуждения, связанного с тревогой;
• купирование эпилептических припадков и судорожных состояний различной этиологии;
• состояния, сопровождающиеся повышением мышечного тонуса (в т.ч. столбняк, острые нарушения мозгового кровообращения);
• купирование абстинентного синдрома и делирия при алкоголизме;
• для премедикации и атаралгезии в сочетании с анальгетиками и другими нейротропными препаратами при различных диагностических процедурах, в хирургической и в акушерской практике;
• в клинике внутренних болезней: в комплексной терапии артериальной гипертензии (сопровождающейся тревогой, повышенной возбудимостью), гипертонического криза, спазмов сосудов, климактерических и менструальных расстройств.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.

С целью купирования психомоторного возбуждения, связанного с тревогой, назначают по 5-10 мг в/в медленно, при необходимости через 3-4 ч препарат вводят повторно в той же дозе.

При столбняке назначают по 10 мг в/в медленно или глубоко в/м, затем в/в капельно вводят 100 мг диазепама в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы со скоростью 5-15 мг/ч.

При эпилептическом статусе назначают в/м или в/в по 10-20 мг, при необходимости через 3-4 ч препарат вводят повторно в той же дозе.

Для снятия спазма скелетных мышц - по 10 мг в/м за 1-2 ч до начала операции.

В акушерстве назначают в/м по 10-20 мг при раскрытии шейки матки на 2-3 пальца.

Новорожденным после 5-й недели жизни (старше 30 дней) назначают в/в медленно по 100-300 мкг/кг массы тела до максимальной дозы 5 мг, при необходимости введение повторяют через 2-4 ч (в зависимости от клинических симптомов).

Детям в возрасте 5 лет и старше препарат вводят в/в медленно по 1 мг каждые 2-5 мин до максимальной дозы 10 мг; при необходимости введение можно повторить через 2-4 ч.

Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в ЖКТ; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме лекарственных средств, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

• тяжелая форма миастении;
• кома;
• шок;
• закрытоугольная глаукома;
• указания в анамнезе на явления зависимости от наркотических средств, алкоголя (за исключением лечения алкогольного абстинентного синдрома и делирия);
• синдром ночного апноэ;
• состояние алкогольного опьянения различной степени тяжести;
• острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (наркотические, снотворные и психотропные средства);
• тяжелые хронические обструктивные заболевания легких (опасность прогрессирования дыхательной недостаточности);
• острая дыхательная недостаточность;
• детский возраст до 30 дней включительно;
• беременность (особенно I и III триместры);
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к бензодиазепинам.

С осторожностью назначать при абсансах (petit mal) или синдроме Леннокса-Гасто (при в/в введении может спровоцировать развитие тонического эпилептического статуса), эпилепсии или эпилептических припадках в анамнезе (начало лечения диазепамом или его резкая отмена могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса), печеночной и/или почечной недостаточности, церебральной и спинальной атаксии, при гиперкинезе, склонности к злоупотреблению психотропными препаратами, при депрессии, органических заболеваниях головного мозга (возможны парадоксальные реакции), при гипопротеинемии, пациентам пожилого возраста.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения; нечасто - лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия; часто - дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головная боль, головокружение; часто - периферическая сенсорная нейропатия; нечасто - судороги; геморрагический инсульт.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение; часто - венозный тромбоз, артериальный тромбоз; инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки: очень часто - дисфония, диспноэ, кашель; часто - легочная эмболия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, боль верхней части живота; часто - перфорация ЖКТ, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту; нечасто - панкреатит, глоссодиния.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - печеночная энцефалопатия; нечасто - холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь; часто - зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях; часто - мышечный спазм, боль в суставах; нечасто - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Общие реакции: очень часто - слабость,воспаление слизистой, астения, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови; часто - повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации липазы, повышение концентрации холестерина в крови, снижение количества лейкоцитов; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в начале лечения (особенно у пациентов пожилого возраста) - сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций, антероградная амнезия (развивается более часто, чем при приеме других бензодиазепинов); редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, каталепсия, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения), астения, мышечная слабость, гипорефлексия, дизартрия; в отдельных случаях - парадоксальные реакции (вспышки агрессии, психомоторное возбуждение, страх, суицидальные наклонности, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, нарушения сна).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боли в горле, выраженная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или гиперсаливация, изжога, икота, гастралгия, тошнота, рвота, снижение аппетита, запор, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание или задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны половой системы: повышение или снижение либидо, дисменорея.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания (при слишком быстром введении препарата).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: флебит или венозный тромбоз (краснота, припухлость, боль) в месте введения.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; редко - угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела.

При резком уменьшении дозы или прекращении приема - синдром отмены (повышенная раздражительность, головная боль, тревога, страх, психомоторное возбуждение, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации; редко - психотические расстройства). При применении в акушерстве у новорожденных - мышечная гипотония, гипотермия, диспноэ.

Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.

В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей

Анксиолитический препарат (транквилизатор), производное бензодиазепина.

Диазепам оказывает угнетающее действие на ЦНС, реализующееся преимущественно в таламусе, гипоталамусе и лимбической системе. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминобутировой кислоты (GABA), являющейся одним из основных медиаторов пре- и постсинаптического торможения передачи нервных импульсов в ЦНС. Обладает анксиолитическим, седативным, снотворным, миорелаксирующим и противосудорожным действием.

Механизм действия диазепама определяется стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов супрамолекулярного GABA-бензодиазепин-хлорионофор рецепторного комплекса, что приводит к активации рецептора GABA, вызывающей снижение возбудимости подкорковых структур головного мозга, торможение полисинаптических спинальных рефлексов.

После перорального приема кабозантиниба C_max в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик C_max в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию лекарственного вещества. Употребление пищи через 1 час после приема кабозантиниба не оказывает влияния на его всасывание.

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (> 99.7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, V_d составляет около 319 л (SE: ± 2.7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита кабозантиниба с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-М-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХК184-М-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, T_1/2 кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2.2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [¹⁴С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введенной радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.

Всасывание

После в/м введения диазепам абсорбируется медленно и неравномерно, в зависимости от места введения; при введении в дельтовидную мышцу абсорбция быстрая и полная. Биодоступность составляет 90%. C_max при в/м введении достигается через 0.5-1.5 ч, при в/в введении в течение 0.25 ч.

Распределение

При постоянном применении C_ss достигаются через 1-2 нед.

Связывание с белками плазмы крови составляет 98%.

Диазепам и его метаболиты проникают через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяются с грудным молоком в концентрациях, соответствующих 1/10 концентрации в плазме крови.

При повторном применении препарата наблюдается выраженная кумуляция диазепама и его активных метаболитов.

Метаболизм

Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 на 98-99% с образованием очень активного метаболита десметилдиазепама и менее активных - темазепама и оксазепама.

Выведение

T_1/2 десметилдиазепама составляет 30-100 ч, темазепама - 9.5-12.4 ч и оксазепама - 5-15 ч.

Выводится почками - 70% (в виде глюкуронидов), в неизмененном виде - 1-2%, и менее 10% - с калом.

Относится к бензодиазепинам с длительным T_1/2. После прекращения лечения метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 может увеличиваться у новорожденных - до 30 ч, у пациентов пожилого возраста - до 100 ч, у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью - до 4 сут.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Реланиум оказывает токсическое действие на плод и повышает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием препарата в терапевтических дозах в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС плода. Постоянное применение при беременности может привести к физической зависимости - возможны симптомы отмены у новорожденного.

При применении Реланиума в дозах более 30 мг в течение 15 ч до родов или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания (вплоть до апноэ), снижение мышечного тонуса, снижение АД, гипотермию, слабый акт сосания ("синдром вялого ребенка").

Новорожденным после 5-й недели жизни (старше 30 дней) назначают в/в медленно по 100-300 мкг/кг массы тела до максимальной дозы 5 мг, при необходимости введение повторяют через 2-4 ч (в зависимости от клинических симптомов).

Детям в возрасте 5 лет и старше препарат вводят в/в медленно по 1 мг каждые 2-5 мин до максимальной дозы 10 мг; при необходимости введение можно повторить через 2-4 ч.

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы лекарственного средства.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить

При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.

Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTв анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

С особой осторожностью следует назначать диазепам при тяжелой депрессии, т.к. препарат может быть использован для реализации суицидальных намерений.

В/в раствор Реланиума следует вводить медленно, в крупную вену, по крайней мере, в течение 1 мин на каждые 5 мг (1 мл) препарата. Не рекомендуется проводить непрерывные в/в инфузии - возможно образование осадка и адсорбция препарата материалами из ПВХ инфузионных баллонов и трубок.

При почечной или печеночной недостаточности и длительном применении необходимо контролировать картину периферической крови и активность печеночных ферментов.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при применении Реланиума в высоких дозах, при значительной длительности лечения у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или лекарственными средствами. Без особой необходимости препарат не следует применять длительно. Недопустимо резкое прекращение лечения из-за риска возникновения синдрома отмены, однако благодаря медленному выведению диазепама, проявление данного синдрома выражено намного слабее, чем у других бензодиазепинов.

При возникновении у больных таких необычных реакций как повышенная агрессивность, психомоторное возбуждение, тревога, чувство страха, суицидальные мысли, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон лечение следует прекратить.

Начало лечения Реланиумом или его резкая отмена у пациентов с эпилепсией или с эпилептическими припадками в анамнезе могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса.

С особой осторожностью и не превышая рекомендуемые дозы следует применять Реланиум у пациентов пожилого возраста.

При необходимости применения препарата у пациентов с заболеваниями печени и почек следует оценить соотношение риска и пользы терапии.

Реланиум не вводят внутриартериально из-за риска развития гангрены.

При длительном применении препарата возможно развитие привыкания.

В период лечения употребление алкоголя запрещается.

Использование в педиатрии

Дети, особенно младшего возраста, очень чувствительны к угнетающему влиянию бензодиазепинов на ЦНС.

Новорожденным не рекомендуется назначать препараты, содержащие бензиловый спирт, т.к. возможно развитие токсического синдрома, проявляющегося метаболическим ацидозом, угнетением ЦНС, затруднением дыхания, почечной недостаточностью, артериальной гипотензией и, возможно, эпилептическими припадками, а также внутричерепным кровоизлиянием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, получающим препарат, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.
Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови.

Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения МНО.

При совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Ингибиторы МАО, стрихнин и коразол проявляют антагонизм в отношении эффектов Реланиума.

При одновременном применении Реланиума со снотворными, седативными средствами, опиоидными анальгетиками, другими транквилизаторами, производными бензодиазепина, миорелаксантами, средствами для общей анестезии, антидепрессантами, нейролептиками, а также с этанолом наблюдается резкое усиление угнетающего действия на ЦНС.

При одновременном применении с циметидином, дисульфирамом, эритромицином, флуоксетином, а также с пероральными контрацептивами и эстрогенсодержащими препаратами, которые конкурентно ингибируют метаболизм в печени (процессы окисления) - возможно замедление метаболизма диазепама и повышение его концентрации в плазме крови.

Изониазид, кетоконазол и метопролол также замедляют метаболизм диазепама и повышают его концентрацию в плазме крови.

Пропранолол и вальпроевая кислота повышают концентрацию диазепама в плазме крови.

Рифампицин может индуцировать метаболизм диазепама, что приводит к уменьшению его концентрации в плазме крови.

Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность Реланиума.

Опиодные анальгетики усиливают угнетающее влияние Реланиума на ЦНС.

При одновременном применении с гипотензивными средствами возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с клозапином возможно усиление угнетения дыхания.

При одновременном применении Реланиума с сердечными гликозидами возможно повышение концентрации последних в сыворотке крови и развитие дигиталисной интоксикации (в результате конкурентной связи с белками плазмы).

Реланиум снижает эффективность леводопы у пациентов с паркинсонизмом.

Омепразол удлиняет время выведения диазепама.

Дыхательные аналептики, психостимуляторы снижают активность Реланиума.

При одновременном применении с Реланиумом возможно повышение токсичности зидовудина.

Теофиллин (в низких дозах) может уменьшить седативное действие Реланиума.

Премедикация Реланиумом позволяет уменьшить дозу фентанила, требующуюся для вводной общей анестезии, и сокращает время наступления общей анестезии.

Фармацевтическое взаимодействие

Реланиум несовместим в одном шприце с другими препаратами.

Симптомы: сонливость, угнетение сознания различной степени тяжести, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов до арефлексии, сниженная реакция на болевые раздражения, дизартрия, атаксия, нарушения зрения (нистагм), тремор, брадикардия, снижение АД, коллапс, угнетение сердечной деятельности, угнетение дыхания, кома.

Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, прием активированного угля; проведение симптоматической терапии (поддержание дыхания и АД), ИВЛ.

Гемодиализ малоэффективен.

Специфическим антидотом является флумазенил, который следует применять в условиях стационара. Флумазенил не показан пациентам с эпилепсией, которые получали лечение бензодиазепинами. В таких случаях антагонистическое действие по отношению к бензодиазепинам может спровоцировать развитие эпилептических припадков.