Кабометикс и РИНЗАплюс

Лечение распространенного почечно-клеточного рака у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию; у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).

Симптомы простудных заболеваний и гриппа (головная боль, боль в горле, боли в теле и конечностях, заложенность носа, кашель с затрудненным отхождением вязкой мокроты, лихорадка).

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.

Взрослым и детям старше 12 лет - назначают по 1 пакетику каждые 4-6 ч, но не более 4 доз (пакетиков)/сут. Максимальная суточная доза составляет 4 пакетика.

Максимальная длительность применения препарата без консультации с врачом не более 5 дней. Если через 5 дней лечения улучшения не наступает или симптомы усугубляются, или появляются новые симптомы, пациенту необходимо проконсультироваться с врачом.

Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в ЖКТ; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме лекарственных средств, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Нарушение функции печени; тяжелая хроническая почечная недостаточность; артериальная гипертензия; гипертиреоз; сахарный диабет; фенилкетонурия; ИБС (острый инфаркт миокарда, атеросклероз коронарных артерий); аортальный стеноз; тахиаритмия; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; гиперплазия предстательной железы; закрытоугольная глаукома; порфирия; феохромоцитома; возраст до 12 лет; беременность, период лактации; одновременный прием бета-адреноблокаторов, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО (в т.ч. в течение 14 дней после их отмены); одновременный прием других симпатомиметических препаратов; одновременный прием других препаратов, содержащих парацетамол; дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы; повышенная чувствительность к гвайфенезину, парацетамолу, фенилэфрину или другим компонентам препарата.

С осторожностью: дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания крови, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора), гипероксалурия, бронхиальная астма, ХОБЛ, почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, дегидратация, гиповолемия, анорексия, булимия и кахексия (недостаточный запас глутатиона в печени), вирусный гепатит, алкогольное поражение печени, алкоголизм, синдром Рейно; одновременное применение сердечных гликозидов, бета-адреноблокаторов, метилдопы и других антигипертензивных средств, пожилой возраст.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения; нечасто - лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия; часто - дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головная боль, головокружение; часто - периферическая сенсорная нейропатия; нечасто - судороги; геморрагический инсульт.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение; часто - венозный тромбоз, артериальный тромбоз; инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки: очень часто - дисфония, диспноэ, кашель; часто - легочная эмболия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, боль верхней части живота; часто - перфорация ЖКТ, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту; нечасто - панкреатит, глоссодиния.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - печеночная энцефалопатия; нечасто - холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь; часто - зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях; часто - мышечный спазм, боль в суставах; нечасто - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Общие реакции: очень часто - слабость,воспаление слизистой, астения, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови; часто - повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации липазы, повышение концентрации холестерина в крови, снижение количества лейкоцитов; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Парацетамол

Аллергические реакции: редко - крапивница, анафилаксия, бронхоспазм, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - кожная сыпь, частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение.

Со стороны органа зрения: редко - парез аккомодации, повышение внутриглазного давления, мидриаз.

Со стороны системы кроветворения: редко - апластическая анемия, метгемоглобинемия; очень редко - патологические изменения крови, такие как тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, нейтропения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, сухость во рту, гепатотоксическое действие.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи, нефротоксичность (папиллярный некроз); частота неизвестна - интерстициальный нефрит.

Фенилэфрин

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, артериальная гипертензия, сопровождающаяся головной болью, рвотой и учащенным сердцебиением.

Со стороны нервной системы: редко - бессонница, нервозность, тремор, тревога, возбужденное состояние, спутанность сознания, раздражительность и головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота и рвота.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и бронхоспазм.

Гвайфенезин

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение и сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дискомфорт в ЖКТ, тошнота, рвота и диарея.

Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.

В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено составом входящих в него компонентов.

Парацетамол обладает анальгезирующим и жаропонижающим действием.

Гвайфенезин обладает муколитическим действием, облегчает удаление мокроты из бронхов и способствует переходу непродуктивного кашля в продуктивный.

Фенилэфрин - симпатомиметик, обладает выраженной альфа-адренергической активностью, сужает сосуды слизистой оболочки полости носа, устраняет отечность и гиперемию слизистой оболочки полости носа.

После перорального приема кабозантиниба C_max в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик C_max в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию лекарственного вещества. Употребление пищи через 1 час после приема кабозантиниба не оказывает влияния на его всасывание.

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (> 99.7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, V_d составляет около 319 л (SE: ± 2.7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита кабозантиниба с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-М-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХК184-М-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, T_1/2 кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2.2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [¹⁴С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введенной радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.

Парацетамол быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. После приема внутрь C_max парацетамола в плазме достигается через 10-60 мин. Метаболизируется в печени и выводится с мочой, в основном - в виде глюкуронидов и сульфатных соединений. Т_1/2 составляет 1-3 ч.

Гвайфенезин быстро всасывается из ЖКТ (через 25-30 мин после приема внутрь). Т_1/2 - 1 ч. Метаболизируется в печени окислением до β-(2-метокси-фенокси)-молочной кислоты, которая выводится с мокротой и почками в виде неактивных метаболитов.

Фенилэфрин обладает нерегулярной всасываемостью из ЖКТ и на первой стадии метаболизма подвергается воздействию моноаминоксидазы в кишечнике и печени, поэтому пероральное применение фенилэфрина снижает его биодоступность. Выводится с мочой в виде сульфатных соединений. C_max в плазме достигается через 1-2 ч, Т_1/2 составляет 2-3 ч.

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы лекарственного средства.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить

При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.

Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTв анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

Рекомендуется принимать препарат максимально возможным коротким курсом и в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов.

Не следует применять препарат одновременно с другими средствами от кашля, простуды или препаратами с деконгестивным действием.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими парацетамолсодержащими лекарственными средствами, поскольку это может вызвать передозировку парацетамола.

У пациентов с алкогольной болезнью печени негативные последствия передозировки выражены в большей степени.

При применении препарата более 5 дней следует контролировать показатели периферической крови и функциональное состояние печени.

Препарат искажает результаты лабораторных исследований содержания глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови.

Во время лечения рекомендуется принимать достаточное количество жидкости.

Возможно окрашивание мочи в розовый цвет.

Гвайфенезин, входящий в состав препарата, может давать ложноположительные результаты при определении 5-гидроксииндолуксусной и ванилинминдальной кислот в моче вследствие влияния метаболитов гвайфенезина на цвет (прием гвайфенезина следует прекращать за 48 ч до сбора мочи для данных тестов).

Препарат содержит натрий, что необходимо принимать во внимание пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Препарат содержит аспартам, являющийся источником фенилаланина, что может быть токсичным для больных фенилкетонурией.

Во время применения препарата необходимо воздержаться от приема алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности необходимо принимать во внимание то, что препарат может вызвать такие побочные эффекты, как головокружение и спутанность сознания.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.
Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови.

Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения МНО.

При совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Парацетамол

Индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, флумецинол, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелой интоксикации при незначительной передозировке.

Длительное применение барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Одновременное применение с этанолом повышает риск возникновения острого панкреатита.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия.

При применении вместе с НПВП, в т.ч. салицилатами, нефротоксическое действие парацетамола возрастает.

Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50%, что увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Метоклопрамид и домперидон могут увеличивать скорость всасывания парацетамола.

Колестирамин может снижать скорость всасывания парацетамола.

Изониазид снижает клиренс парацетамола путем подавления его метаболической трансформации в печени, что может приводить к увеличению фармакологических эффектов парацетамола и/или его токсичности.

Пробенецид вызывает снижение клиренса парацетамола практически в 2 раза за счет ингибирования конъюгации парацетамола с глюкуроновой кислотой. При одновременном применении с пробенецидом следует рассмотреть снижение дозы парацетамола.

Регулярное применение парацетамола может приводить к возможному снижению метаболизма зидовудина (повышенный риск нейтропении).

Парацетамол может снижать биодоступность ламотриджина с возможным уменьшением выраженности его эффекта за счет возможной индукции метаболической трансформации ламотриджина в печени.

Парацетамол усиливает действие антикоагулянтов непрямого действия, что увеличивает риск развития кровотечения и снижает активность урикозурических лекарственных средств.

Фенилэфрин

Снижает гипотензивный эффект диуретиков и гипотензивных лекарственных средств (в т.ч. метилдопы, мекамиламина, гуанадрела. гуанетидина).

Фенотиазины, альфа-адреноблокаторы (фентоламин), фуросемид и другие диуретики снижают гипертензивный эффект.

Ингибиторы МАО (в т.ч. фуразолидон, прокарбазин, селегилин), окситоцин, алкалоиды спорыньи, трициклические антидепрессанты, метилфенидат, адреностимуляторы усиливают прессорный эффект и аритмогенность фенилэфрина.

Бета-адреноблокаторы уменьшают кардиостимулирующую активность, на фоне резерпина возможна артериальная гипертензия (вследствие истощения запасов катехоламинов в адренергических окончаниях повышается чувствительность к адреномиметикам).

Ингаляционные анестетики (в т.ч. хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран) увеличивают риск возникновения тяжелой предсердной и желудочковой аритмии, поскольку резко повышают чувствительность миокарда к симпатомиметикам.

Эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин, доксапрам увеличивают выраженность вазоконстрикторного эффекта.

Снижает антиангинальный эффект нитратов, которые в свою очередь могут снизить прессорный эффект симпатомиметиков и риск возникновения артериальной гипотензии (одновременное применение допускается в зависимости от достижения необходимого терапевтического эффекта).

Тиреоидные гормоны увеличивают (взаимно) эффект и связанный с ним риск возникновения коронарной недостаточности (особенно при коронарном атеросклерозе).

Одновременное применение фенилэфрина и других симпатомиметических аминов может приводить к повышению АД и другим побочным эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы.

Одновременное применение сердечных гликозидов (например, дигоксина) и фенилэфрина может увеличивать риск аритмии и инфаркта миокарда.

Гвайфенезин

Кодеин затрудняет отхождение разжиженной мокроты.

Совместим с бронхолитиками, противомикробными лекарственными средствами, сердечными гликозидами.