Кабометикс и Синафлана мазь 0.025%

Лечение распространенного почечно-клеточного рака у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию; у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).

Острые и хронические воспалительные и аллергические заболевания кожи немикробной этиологии, чувствительные к ГКС, в т.ч. себорейный дерматит, атопический дерматит, экзема различного генеза и локализации, кожный зуд, псориаз; солнечные ожоги; укусы насекомых.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.

Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в ЖКТ; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме лекарственных средств, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Повышенная чувствительность к флуоцинолона ацетониду или другим ГКС; бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, кожные проявления сифилиса, акне, розацеа, периоральный дерматит, аногенитальный зуд, туберкулез кожи, рак кожи, ожоги, раны, трофические язвы голени; поствакцинальные реакции; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

Нанесение на большие участки кожи, поврежденную кожу, применение больших доз, длительная терапия (особенно у детей старше 2 лет); нанесение на кожу лица, участки с тонкой кожей и интертригинозную кожу (складки кожи, подмышечные впадины, паховая область, сгибы рук и ног); нанесение на кожу вокруг глаз или веки (риск развития глаукомы, катаракты), в т.ч. у пациентов с глаукомой или катарактой. Атрофические изменения подкожной клетчатки, особенно у лиц пожилого возраста. Применение у девушек в период полового созревания.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения; нечасто - лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия; часто - дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головная боль, головокружение; часто - периферическая сенсорная нейропатия; нечасто - судороги; геморрагический инсульт.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение; часто - венозный тромбоз, артериальный тромбоз; инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки: очень часто - дисфония, диспноэ, кашель; часто - легочная эмболия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, боль верхней части живота; часто - перфорация ЖКТ, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту; нечасто - панкреатит, глоссодиния.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - печеночная энцефалопатия; нечасто - холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь; часто - зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях; часто - мышечный спазм, боль в суставах; нечасто - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Общие реакции: очень часто - слабость,воспаление слизистой, астения, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови; часто - повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации липазы, повышение концентрации холестерина в крови, снижение количества лейкоцитов; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови.

Возможно: жжение, кожный зуд, сухость кожи, стероидные угри, фолликулиты; развитие вторичных инфекционных поражений кожи и атрофических изменений в ней.

При длительном применении — вторичный иммунодефицит, гипертрихоз, алопеция, особенно у женщин, атрофия кожи, гирсутизм, телеангиэктазии, пурпура, нарушение пигментации.

При нанесении на обширные поверхности возможны системные проявления (гастрит, стероидная язва желудка, надпочечниковая недостаточность, синдром Иценко- Кушинга, стероидный сахарный диабет, стрии, замедление репаративных процессов); при местном применении ГКС отмечались такие системные реакции как нечеткость зрения. В случае применения на коже век возможно развитие глаукомы или катаракты; редко - центральная серозная хориоретинопатия.

Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.

В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей

ГКС для наружного применения; тормозит высвобождение медиаторов воспаления. При воздействии на кожу происходит предупреждение краевого скопления нейтрофилов, что приводит к уменьшению воспалительного экссудата и продукции цитокинов; торможению миграции макрофагов, уменьшению процессов инфильтрации и грануляции. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное и противозудное действие. Уменьшает проявления или устраняет воспалительную кожную реакцию.

После перорального приема кабозантиниба C_max в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик C_max в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию лекарственного вещества. Употребление пищи через 1 час после приема кабозантиниба не оказывает влияния на его всасывание.

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (> 99.7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, V_d составляет около 319 л (SE: ± 2.7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита кабозантиниба с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-М-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХК184-М-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, T_1/2 кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2.2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [¹⁴С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введенной радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.

Флуоцинолона ацетонид легко проникает в роговой слой эпидермиса при наружном применении, не подвергается биотрансформации, кумулирует. Всасывание флуоцинолона усиливается при применении на тонкой коже в области складок или на лице, а также на участках с поврежденным эпидермисом или на коже, пораженной воспалительным процессом. При применении окклюзионной повязки, частом нанесении или при применении на большой поверхности кожи увеличивается чрескожная абсорбция флуоцинолона. У детей всасывание флуоцинолона через кожу выражено в большей степени, чем у взрослых. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками и, в меньшей степени, через кишечник с желчью, преимущественно в виде соединений с глюкуроновой кислотой, а также в небольшом количестве - в неизмененном виде.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Не рекомендуют применять средство на коже молочных желез.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 2 лет. У детей старше 2 лет следует применять с осторожностью, под контролем врача, минимальными эффективными дозами, на небольших участках кожи, короткими курсами (не более 5 дней); не следует применять на коже лица. С осторожностью следует применять у девушек в период полового созревания.

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы лекарственного средства.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить

При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.

Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTв анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

Флуоцинолона ацетонид рекомендуется применять короткими курсами на небольших участках кожи. При длительном применении и/или нанесении на большие поверхности кожи, поврежденную кожу, при применении больших доз, при использовании окклюзионных повязок и при терапии у детей возможна системная абсорбция флуоцинолона ацетонида; возможно подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развитие симптомов гиперкортицизма.

На коже лица чаще, чем на других поверхностях тела, после длительного местного применения ГКС могут проявляться атрофические изменения.

При длительной терапии ГКС внезапное прекращение терапии может привести к развитию "синдрома рикошета", проявляющегося в форме дерматита с интенсивным покраснением кожи и ощущение жжения. Поэтому после длительного лечения отмену флуоцинолона ацетонида следует проводить постепенно, например, переходя на интермиттирующую схему лечения перед тем, как его полностью прекратить.

Во время терапии флуоцинолона ацетонидом необходим периодический контроль функции коры надпочечников, с определением уровня кортизола в крови и моче после стимуляции надпочечников АКТГ.

У пациентов с обыкновенными или розовыми угрями на фоне терапии флуоцинолона ацетонидом возможно обострение заболевания. Для предупреждения местных инфекционных осложнений рекомендуется назначать в сочетании с противомикробными средствами.

Если на фоне применения флуоцинолона ацетонида у пациента возникают такие симптомы как нечеткость зрения либо другие зрительные нарушения, рекомендуется консультация офтальмолога для выяснения возможных причин нарушений, к которым может относиться катаракта, глаукома или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия.

С особой осторожностью следует применять флуоцинолона ацетонид у пациентов с псориазом вследствие возможного рецидива заболевания, вызванного развитием толерантности, риска генерализованного пустулезного псориаза и общей токсичности из-за пролежней.

Флуоцинолона ацетонид совместим с противомикробными средствами.

Использование в педиатрии

Флуоцинолона ацетонид можно применять у детей старше 2 лет. Необходимо учитывать, что у детей младшего возраста кожные складки, пеленки, подгузники могут оказывать действие, сходное с действием окклюзионной повязки, и повысить системную абсорбцию флуоцинолона ацетонида. Кроме того, у детей возможна большая степень системной абсорбции из-за соотношения между поверхностью кожных покровов и массой тела, а также в связи с недостаточной зрелостью кожи. Длительное применение ГКС у детей может привести к нарушениям их роста и развития. С осторожностью применяют флуоцинолона ацетонид у девушек в период полового созревания.

Длительное применение флуоцинолона ацетонида у детей возможно только под контролем врача, в минимальной дозе, достаточной для достижения эффекта. У детей курс лечения не должен превышать 5 дней.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.
Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови.

Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения МНО.

При совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

При одновременном применении флуоцинолона ацетонид снижает активность гипотензивных, диуретических, антиаритмических лекарственных средств, препаратов калия.

При одновременном применении диуретиков (кроме калийсберегающих) повышается риск развития гипокалиемии.

Во время лечения ГКС не следует проводить вакцинацию и иммунизацию, в связи с иммунодепрессивным эффектом данных средств. Флуоцинолона ацетонид может усиливать действие иммуносупрессивных препаратов и ослаблять действие иммуностимулирующих.