Кабометикс и Супрадин

Лечение распространенного почечно-клеточного рака у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию; у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).

Применяется при профилактике и лечении гипо- и авитаминозов и недостатке минеральных веществ, в т.ч.:

• при неполноценном и несбалансированном питании (диеты);
• при повышенных физических и умственных нагрузках;
• в период выздоровления после продолжительных и/или тяжело протекающих заболеваний, в т.ч. инфекционных;
• в комплексной терапии хронического алкоголизма, при назначении антибиотикотерапии, химиотерапии.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от терапии или до развития неприемлемой токсичности.

Препарат принимают внутрь. Таблетку шипучую следует предварительно растворить в стакане воды. Таблетку, покрытую оболочкой, рекомендуется принимать, проглатывая целиком, запивая стаканом воды (200 мл).

Взрослым и подросткам старше 12 лет назначают по 1 таб. шипучей или 1 таб., покрытой оболочкой, 1 раз/сут во время еды.

Курс лечения составляет 1-2 мес. Повторный курс лечения - после консультации с врачом.

Без рекомендации врача препарат не следует принимать в дозах, превышающих вышеуказанные, а также детям в возрасте до 12 лет.

Почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет.

С осторожностью

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в ЖКТ; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме лекарственных средств, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

• гипервитаминоз витамина А;
• гипервитаминоз витамина D;
• нарушение обмена железа и меди;
• гиперкальциемия;
• выраженная гипрекальциурия;
• почечная недостаточность;
• период лечения ретиноидами;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для таблеток, покрытых оболочкой);
• детский возраст до 12 лет;
• аллергическая реакция на арахис или сою (для таблеток, покрытых оболочкой);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - тромбоцитопения, нейтропения; нечасто - лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипомагниемия, гипокалиемия; часто - дегидратация, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головная боль, головокружение; часто - периферическая сенсорная нейропатия; нечасто - судороги; геморрагический инсульт.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение; часто - венозный тромбоз, артериальный тромбоз; инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки: очень часто - дисфония, диспноэ, кашель; часто - легочная эмболия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, боль в животе, диспепсия, боль верхней части живота; часто - перфорация ЖКТ, свищ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, боль в ротовой полости, сухость во рту; нечасто - панкреатит, глоссодиния.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - печеночная энцефалопатия; нечасто - холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь; часто - зуд, алопеция, сухость кожи, акнеформный дерматит, изменение цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях; часто - мышечный спазм, боль в суставах; нечасто - остеонекроз челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Общие реакции: очень часто - слабость,воспаление слизистой, астения, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела, повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови; часто - повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности амилазы, повышение концентрации липазы, повышение концентрации холестерина в крови, снижение количества лейкоцитов; нечасто - повышение концентрации триглицеридов в крови.

Аллергические реакции: сыпь, отек лица, одышка, покраснение кожи, зуд, волдыри, шок. В случае возникновения аллергической реакции следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Со стороны пищеварительной системы: боли в желудке, кишечнике, запор, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, нервозность.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциурия.

Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.

В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей

Поливитамины с макро- и микроэлементами.

Фармакологические свойства препарата определяются комплексом входящих в состав витаминов и минералов. Супрадин содержит 12 витаминов в сочетании с минералами и редкими элементами, являющихся важными факторами метаболических процессов.

Витамины необходимы для метаболизма углеводов, образования запасов энергии, метаболизма липидов, нуклеиновых кислот и белков, а также для синтеза коллагена, нейромедиаторов. Помимо участия в основных метаболических реакциях, витамины принимают участие в регуляции и координации метаболических процессов. Витамины необходимы для роста костей, заживления ран, поддержания нормального состояния сосудов, иммунного статуса, микросомального метаболизма лекарственных средств и детоксикации, для развития и дифференциации тканей.

Витамин А способствует нормальному росту, участвует в формировании и поддержании структуры и функций костей, зубов, кожи, участвует в синтезе зрительного пигмента.

Витамин В₁ способствует нормальному функционированию нервной системы.

Витамин В₂ участвует в тканевом дыхании, белковом, углеводном и жировом обмене.

Витамин В₆ способствует поддержанию структуры и функции костей, зубов, десен, оказывает влияние на эритропоэз.

Витамин B₁₂ участвует в эритропоэзе, способствует нормальному функционированию нервной системы.

Витамин С участвует в формировании и поддержании структуры и функции костей, зубов и десен; укрепляет стенки капилляров.

Витамин D₃ регулирует обмен фосфора и кальция в организме, содействуя всасыванию этих веществ из кишечника, своевременному отложению их в костях.

Витамин Е обеспечивает нормальное функционирование эритроцитов, предохраняет от повреждения клеточные мембраны.

Биотин принимает участие в обменных процессах, способствует усвоению белка.

Пантотеновая кислота участвует в процессах метаболизма жиров, белков и углеводов.

Фолиевая кислота участвует в эритропоэзе.

Никотинамид принимает участие в окислительно-восстановительных процессах, обеспечивает перенос водорода и фосфата.

Кальций участвует в формировании костей и зубов, способствует нормальной свертываемости крови.

Магний участвует в формировании мышечной и костной тканей, а также принимает участие в синтезе белка.

Железо участвует в эритропоэзе; является важной составной частью гемоглобина, который обеспечивает транспорт кислорода в ткани.

Фосфор, наряду с кальцием, участвует в формировании костей и зубов, а также участвует в процессах энергетического обмена.

Марганец содействует правильной минерализации костей.

Медь необходима для нормальной функции эритроцитов и обмена железа.

Цинк входит в состав около 70 ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме гормонов (в основном глюкокортикостероидов), а также делении и взаимодействии иммунокомпетентных клеток.

Молибден входит в состав ферментов и коферментов, участвующих во многих окислительно-восстановительных реакциях в организме.

За исключением известных последствий острой недостаточности витаминов, растущий организм проявляет определенную потребность в витаминах, что позволяет предупреждать заболевания и поддерживать умственное и физическое состояние на высоком уровне.

Недостаток витаминов наблюдается в следующих случаях:

• при увеличенной потребности (период роста, беременность, период грудного вскармливания, пожилой возраст, период выздоровления, лечение антибиотиками и химиотерапия);
• при сниженном потреблении (соблюдение диеты с целью снижения массы тела, другие несбалансированные диеты, пожилой возраст, желудочно-кишечные заболевания).

При указанных состояниях редко наблюдается недостаток только одного из витаминов. Кроме того, нарушается поступление наиболее распространенных минералов и редких элементов.

Препарат Супрадин создан как полный поливитаминный комплекс, способствующий предупреждению общих авитаминозов и позволяющий проводить их лечение.

После перорального приема кабозантиниба C_max в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик C_max в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию лекарственного вещества. Употребление пищи через 1 час после приема кабозантиниба не оказывает влияния на его всасывание.

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (> 99.7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, V_d составляет около 319 л (SE: ± 2.7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита кабозантиниба с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-М-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХК184-М-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приема доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, T_1/2 кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2.2 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [¹⁴С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введенной радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.

Препарат можно принимать во время беременности и в период грудного вскармливания при условии соблюдения рекомендуемой ежедневной дозы. Нет данных, указывающих на риск для плода в случае приема препарата в рекомендованных дозах во время беременности.

Поскольку во время беременности доза витамина A не должна превышать 3000-4000 МЕ/сут, не следует применять Супрадин с другими лекарственными средствами, содержащими витамин A, синтетические изомеры, изотретиноин и этретинат или бета-каротин. Постоянная передозировка витамина D наряду с постоянной гиперкальциемией оказывает неблагоприятное воздействие на плод и новорожденного, а именно, может приводить к развитию надклапанного стеноза устья аорты у плода, отставанию в физическом и умственном развитии и ретинопатии у детей. В связи с этим необходимо учитывать поступление в организм новорожденного витамина D.

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, врач должен тщательно наблюдать за пациентом в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы лекарственного средства.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должны тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом, а в последствии таких пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития симптомов перфораций и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска для развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие клинически значимые тромбоэмболические осложнения.

При приеме кабозантиниба повышен риск возникновения тяжелого кровотечения.

При приеме кабозантиниба существует повышенный риск развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить, по крайней мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития артериальной гипертензии. Артериальное давление должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и, при необходимости, проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения артериального давления, несмотря на использование антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза, терапию кабозантинибом следует прекратить

При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1 степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.

Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать белок в моче. При развитии у пациентов нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.

При приеме кабозантиниба наблюдалось развитие заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома, так же известного как синдром задней обратимой энцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии заднего обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома.

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTв анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.

Пациентам, принимающим другие лекарственные средства, следует проконсультироваться с врачом перед тем как начать прием препарата Супрадин .

Не следует превышать рекомендуемую дозу препарата, поскольку очень высокие дозы некоторых ингредиентов препарата, в частности витамина А, витамина D, железа и меди могут оказывать неблагоприятное воздействие на организм человека. Так, чрезмерный прием витамина А в короткие сроки в дозе более 500 000 МЕ приводит к острому гипервитаминозу, выражающемуся в недомогании, боли в животе, головной боли с тошнотой и рвотой, головокружении. Длительный прием витамина А в дозе более 100 000 МЕ/сут приводит к хроническому гипервитаминозу, проявляющемуся костной и суставной болью, сухостью кожи и ломкостью ногтей, выпадением волос и снижением массы тела. Избыточный прием витамина D в дозе 2000 МЕ в течение нескольких недель или месяцев также приводит к гипервитаминозу, симптомами которого являются тошнота, рвота, жажда, нарушение стула, обезвоживание.

Возможно окрашивание мочи в желтый цвет, что совершенно безвредно, и объясняется наличием в препарате рибофлавина.

В случае повышенной чувствительности к лактозе следует принимать Супрадин в форме таблеток шипучих.

Таблетка шипучая содержит около 300 мг натрия (эквивалентно 700 мг поваренной соли).

Пациентам, соблюдающим низкосолевую диету, рекомендуется принимать препарат в форме таблеток, покрытых оболочкой.

Таблетка содержит около 1000 мг кристаллического сахара (сахарозы). При приеме рекомендуемой суточной дозы это количество пренебрежимо мало даже при необходимости соблюдения противодиабетической диеты (1 г кристаллического сахара соответствует 0.1 хлебной единицы).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.
Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови.

Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанного на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения МНО.

При совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина, кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Не следует принимать одновременно другие поливитаминные препараты.

Препараты с витамином Е в составе следует применять с осторожностью пациентам, получающим антикоагулянты или препараты, воздействующие на агрегацию тромбоцитов.

Витамин В₆ даже в малых дозах усиливает периферический метаболизм леводопы в результате чего терапевтический эффект леводопы при лечении болезни Паркинсона может уменьшаться.

Препараты, содержащие железо, кальций, магний, медь и цинк могут задерживать всасывание пероральных антибиотиков из группы тетрациклинов и противовирусных препаратов. Необходимо придерживаться интервала минимум 1-2 ч между приемом этих препаратов.

Одновременный прием слабительных препаратов, таких как парафиновое масло, может вызвать нарушение всасывания витамина D в ЖКТ.

Прием продуктов питания, содержащих оксалаты (щавель, шпинат, ревень) и фитин (цельные хлебные злаки) снижает всасываемость кальция, поэтому не следует принимать препарат в течение 2 ч после приема пищи, содержащей значительные количества щавелевой и фитиновой кислот.

Поскольку Супрадин содержит жирорастворимые витамины А и D, признаки острой или хронической передозировки могут развиться после однократного приема препарата в высокой дозе или при длительном применении.

Симптомы: внезапные приступы головной боли, головокружение, спутанность сознания, а также расстройства ЖКТ, включая тошноту, диарею или запоры.

У некоторых пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы передозировка витамина C (более 15 г) может вызывать гемолитическую анемию.

Лечение: при возникновении указанных симптомов пациенту необходимо немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу. При случайном приеме более 12 таблеток для детей (масса тела 12 кг) и более 60 таблеток для взрослых (масса тела 60 кг) следует вызвать рвоту или промыть желудок. Терапия симптоматическая, специфический антидот отсутствует.