Кавинтон и Этопозид

Неврология

• для уменьшения выраженности неврологических и психических нарушений, связанных с нарушениями кровоснабжения головного мозга - транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, симптоматическая терапия последствий инсульта, сосудистая деменция, атеросклероз сосудов головного мозга, посттравматическая и гипертензивная энцефалопатия, вертебробазилярная недостаточность.

Офтальмология

• хронические сосудистые заболевания сетчатки и сосудистой оболочки глаза (например, тромбоз или окклюзия центральной артерии или вены сетчатки).

Отология

• снижение слуха при острой сосудистой патологии, токсическом (лекарственном) поражении или другого происхождения (идиопатического, вследствие шумового воздействия), болезни Меньера и шума в ушах.

Основными показаниями к применению Этопозида являются герминогенные опухоли яичка и яичников, мелкоклеточный рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности Этопозида при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

Препарат предназначен для в/в капельной инфузии. Вводить медленно, скорость инфузии не должна превышать 80 капель/мин.

Запрещается вводить в/м!

Запрещается вводить в/в без разведения!

Для приготовления инфузии можно использовать физиологический раствор или растворы содержащие декстрозу (Салсол, Рингер, Риндекс, Реомакродекс). Инфузионный раствор с препаратом Кавинтон следует использовать в первые 3 ч после приготовления.

Обычная начальная суточная доза составляет 20 мг (2 амп. по 2 мл) в 500 мл инфузионного раствора. В зависимости от переносимости, в течение 2-3 дней дозу можно увеличить не более чем до 1 мг/кг/сут. Средняя продолжительность лечения 10-14 дней.

Средняя суточная доза при массе тела 70 кг - 50 мг в 500 мл инфузионного раствора.

При заболеваниях печени и почек коррекции дозы не требуется.

Применение препарата Кавинтон концентрат для приготовления раствора для инфузий у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

По окончании курса инфузионной терапии рекомендуется продолжить терапию пероральными формами по схеме: 1 таб. препарата Кавинтон форте или 1 таб. препарата Кавинтон Комфорте 3 раза/сут (30 мг/сут).

Этопозид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозы составляют 50-100 мг/м² в день в течение 5 дней, с повторением циклов каждые 3-4 недели.

Также часто применяется режим введения через день – в 1-й, 3-й и 5-й дни.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии.

Перед использованием следует произвести визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Перед введением этопозид разбавляют 0.9% раствором хлористого натрия или 5% раствором декстрозы/глюкозы до конечной концентрации 0.2 или 0.4 мг/мл. Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

Этопозид вводится путем 30-60-минутной в/в инфузии.

• повышенная чувствительность к винпоцетину или другим компонентам препарата;
• острая фаза геморрагического инсульта;
• тяжелая форма ИБС;
• тяжелые нарушения ритма сердца;
• беременность;
• период лактации;
• применение у женщин с сохраненной детородной функцией, не использующих надежный метод контрацепции;
• непереносимость фруктозы или недостаточность фермента фруктозо-1,6-дифосфотазы;
• детский возраст до 18 лет (вследствие отсутствия данных клинических исследований).

С осторожностью: повышенное внутричерепное давление, прием антиаритмических препаратов, нарушения ритма сердца, синдром удлиненного интервала QT.

• миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• выраженные нарушения функции печени;
• острые инфекции;
• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам.

С осторожность: алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (до 2 лет - безопасность и эффективность для детей не установлена).

В ходе клинических исследований наиболее часто нежелательные реакции возникали в следующих системно-органных классах (по классификации MedDRA), которые приведены в соответствии с частотой возникновения: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - анемия, агглютинация эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гиперхолестеринемия; редко - снижение аппетита, анорексия, сахарный диабет.

Нарушения психики: редко - бессонница, нарушения сна, беспокойство; очень редко - эйфория, депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль; редко - головокружение, нарушения вкуса, ступор, гемипарез, сонливость, амнезия; очень редко - тремор, спазмы.

Со стороны органа зрения: редко - отек соска зрительного нерва; очень редко - гиперемия конъюнктивы.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - вертиго; редко - гиперакузия, гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия; редко - ишемия/инфаркт миокарда, стенокардия, брадикардия, тахикардия, экстрасистолы, ощущение сердцебиения, артериальная гипертензия, "приливы", тромбофлебит; очень редко - колебания АД, аритмия, фибрилляция предсердий.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - дискомфорт в животе, сухость во рту, тошнота; редко - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, рвота; очень редко - дисфагия, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - эритема, гипергидроз, зуд, крапивница, сыпь; очень редко - дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко - астения, недомогание, чувство жара; очень редко - дискомфорт в грудной клетке, гипотермия.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: редко - гипертриглицеридемия, депрессия сегмента ST на ЭКГ, уменьшение/увеличение числа эозинофилов, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - уменьшение/увеличение числа лейкоцитов, эритропения, уменьшение тромбинового времени, увеличение массы тела.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Со стороны органов кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Этопозида-Эбеве. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается иа 9-16 день после введения этопозида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота возникает примерно у 30-40% пациентов. Обычно эти явления носят умеренный характер, и прибегать к отмене лечения из-за них приходится редко. Дня контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечались диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия. Иногда возникает временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаммназ. Чаще всего это происходит при применении доз, превышающих рекомендуемые.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром в/в введении у 1-2% больных отмечалось временное снижение АД, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения Этопозида-Эбеве скорость введения следует уменьшить.

Аллергические реакции: симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение АД. Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения этопозида и прекращаются при прекращении вливания и применении ГКС или антигистаминных средств.

Дерматологические реакции: обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает, по крайней мере, у 66% больных. Редко отмечается появление пигментации, зуд. В одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Другие токсические проявления: изредка отмечаются периферическая невропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, лихорадка, и интерстициальный пневмонит/фиброз легких, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, флебит при в/в введении. При попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Механизм действия винпоцетина складывается из нескольких элементов: он улучшает мозговой кровоток и метаболизм головного мозга, оказывает благоприятное воздействие на реологические свойства крови.

Нейропротекторное действие реализуется за счет снижения неблагоприятного цитотоксического влияния возбуждающих аминокислот. Блокирует потенциал зависимые Na⁺ и Са²⁺ каналы и NMDA- и АМРА-рецепторы. Повышает нейропротекторное действие аденозина. Винпоцетин стимулирует метаболизм головного мозга: увеличивает захват и потребление глюкозы и кислорода. Повышает толерантность к гипоксии; увеличивает транспорт глюкозы, единственного источника энергии для ткани головного мозга, через ГЭБ; смещает метаболизм глюкозы в сторону энергетически более выгодного аэробного пути. Селективно ингибирует Са²⁺-кальмодулинзависимую цГМФ-фосфодиэстеразу; повышает содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) головного мозга, концентрацию АТФ и соотношение АТФ/АМФ в тканях головного мозга; усиливает обмен серотонина и норадреналина в головном мозге, стимулирует норадренергическую нейромедиаторную систему, а также оказывает антиоксидантное действие; в результате всех этих эффектов винпоцетин оказывает церебропротекторное действие.

Улучшает микроциркуляцию в головном мозге за счет ингибирования агрегации тромбоцитов, снижения патологически повышенной вязкости крови, повышения способности эритроцитов к деформации и ингибирования захвата аденозина; способствует переходу кислорода в клетки за счет снижения к нему сродства эритроцитов.

Избирательно увеличивает мозговой кровоток за счет увеличения мозговой фракции сердечного выброса, снижения церебрального сосудистого сопротивления без существенного влияния на системные показатели кровообращения (АД, сердечный выброс, ЧСС, ОПСС); не оказывает эффекта "обкрадывания". На фоне применения винпоцетина улучшается кровоснабжение поврежденных (но еще не некротизированных) участков ишемии с низкой перфузией ("обратный эффект обкрадывания").

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина.

Механизм действия связан с ингибированнем топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Всасывание

Винпоцетин быстро всасывается после приема внутрь и через 1 ч достигает С_max в крови. Всасывание происходит главным образом в проксимальных отделах кишечника. Не подвергается метаболизму при прохождении через стенку кишечника. Биодоступность при приеме внутрь - 7%.

Распределение

В доклинических исследованиях введения радиоактивно меченого винпоцетина внутрь он определялся в наивысших концентрациях в печени и ЖКТ. C_max в тканях отмечается через 2-4 ч после приема внутрь. Количество радиоактивного изотопа в головном мозге не превышало такового в крови. Связывание с белками в организме человека - 66%. V_d составляет 246.7±88.5 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Клиренс составляет 66.7%, что превышает плазменный объем печени (50 л/ч), метаболизм преимущественно внепеченочный.

При многократном приеме в дозе 5 и 10 мг кинетика винпоцетина линейная. C_ss составляли 1.2±0.27 нг/мл и 2.1±0.33 нг/мл соответственно.

Метаболизм

Основным метаболитом винпоцетина является аповинкаминовая кислота (АВК), доля которой у человека составляет 25-30%. После приема винпоцетина внутрь AUC АВК в 2 раза больше таковой после в/в введения. Это свидетельствует о том, что АВК образуется в процессе метаболизма при "первом прохождении" винпоцетина. Другими известными метаболитами являются гидроксивинпоцетин, гидрокси-АВК, дигидрокси-АВК-глицинат, а также их конъюгаты с глюкуронидами и/или сульфатами.

Выведение

Т_1/2 у человека - 4.83±1.29 ч. В исследованиях с радиоактивной меткой препарат выводился почками и через кишечник в пропорции 60:40. В доклинических исследованиях значительная часть радиоактивности выявлялась в желчи, но значимая кишечно-печеночная циркуляция не найдена. В доклинических исследованиях выявлено, что в неизмененном виде винпоцетин выделяется в небольшом количестве. Аповинкаминовая кислота выводится почками путем простой клубочковой фильтрации, Т_1/2 зависит от принятой дозы и пути введения винпоцетина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Выявлено, что фармакокинетика винпоцетина у пожилых пациентов значимо не отличается от таковой у молодых пациентов, кумуляция препарата отсутствует. Поэтому винпоцетин можно назначать пациентам с нарушениями функции печени и почек длительно и в обычных дозах.

После введения препарат обнаруживается в слюне, в ткани печени, селезенке, почках, миометрии, в меньшей степени в плевральной жидкости, желчи, тканях мозга.

Этопозид проникает через плацентарный и в незначительной степени - гематоэнцефалический барьеры. Значения концентрации этопозида в спинно-мозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в начальной фазе в среднем составляет приблизительно 1.5 ч с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5-11 ч. Суммарный клиренс у взрослых колеблется в пределах 19-28 мл/мин/м². Почечный клиренс составляет 30 - 40% от суммарного клиренса. Этопозид выводится с мочой в виде неизменного вещества и метаболитов (около 40% введенной дозы) в течение 48 - 72 ч. 2 - 16% выделяется с калом.

Во время беременности и в период грудного вскармливания, а также у женщин с сохраненной детородной функцией, не использующих надежный метод контрацепции, применение винпоцетина противопоказано.

Беременность

Винпоцетин проникает через плацентарный барьер, но его концентрация в плаценте и в крови плода ниже, чем в крови беременной. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития у крыс. В исследованиях на животных при введении в высоких дозах возникали плацентарные кровотечения и спонтанные аборты, вероятно, в результате усиления плацентарного кровотока.

Период грудного вскармливания

Винпоцетин проникает в грудное молоко. В исследованиях с применением меченого винпоцетина радиоактивность грудного молока была в десять раз выше, чем в крови матери. В течение часа в грудное молоко проникает 0.25% принятой дозы препарата. Поскольку винпоцетин проникает в грудное молоко, а данные о его влиянии на организм новорожденного отсутствуют, применение препарата во время грудного вскармливания противопоказано.

Этопозид противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Во время лечения и в течение 3 мес после его окончания пациенткам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что этопозид оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (вследствие отсутствия данных клинических исследований).

Противопоказан в детском возрасте до 2 лет.

С осторожностью применяют у детей старше 2 лет.

Препарат Кавинтон , концентрат для приготовления раствора для инфузий, можно назначать только после тщательного анализа пользы и риска, сопряженных с его применением, при наличии у пациента повышенного внутричерепного давления, аритмии или синдрома удлиненного интервала QT, а также на фоне применения антиаритмических препаратов.

Наличие синдрома удлиненного интервала QT и прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, требует периодического контроля ЭКГ.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит сорбитол (80 мг/1 мл), который является источником фруктозы. Следует учитывать аддитивный эффект при совместном приеме препаратов, содержащих сорбитол (или фруктозу), с потреблением сорбитола (или фруктозы) в пищевом рационе.

Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы не следует вводить данное лекарственное средство без крайней необходимости. Перед назначением этого лекарственного средства у каждого пациента должен быть собран подробный анамнез в отношении симптомов наследственной непереносимости фруктозы.

Препарат содержит бензиновый спирт (10 мг/мл), который может вызывать аллергические реакции. Большие объемы следует применять с осторожностью и только при необходимости, особенно у пациентов с нарушением функции печени или почек из-за риска накопления и токсичности (метаболический ацидоз).

Препарат содержит дисульфит натрия (1 мг/мл), который в редких случаях может вызывать серьезные реакции гиперчувствительности и бронхоспазм.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 г) в каждой ампуле, т.е. по сути не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии винпоцетина на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами отсутствуют.

Поскольку этопозид является цитотоксическим противоопухолевым препаратом, необходимо соблюдать меры правильного использования и обращения с ним. Инфузии могут проводить только медицинские работники, имеющие достаточный опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Медицинскому персоналу рекомендуется работать в перчатках. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием этопозида. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом этопозида. Если до начала терапии этопозидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами терапии, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мм³ и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мм³ терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение этопозида необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами, инфузионную терапию.

Необходимо соблюдать предосторожность при назначении препарата пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Поскольку данный препарат обладает мутагенным потенциалом, он может вызывать повреждения хромосом сперматозоидов человека; поэтому мужчины, получающие терапию этопозидом, должны использовать средства контрацепции.

Изредка у пациентов, получающих терапию этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

Этопозид предназначен только для введения в форме в/в инфузии, другие пути введения не разрешаются. Введение препарата следует проводить с осторожностью, чтобы не допустить экстравазации во время инфузии. Однако, если экстравазация все же произошла, проводятся следующие мероприятия:

• перфузию следует прекратить, как только появилось ощущение жжения;
• вокруг пораженного места произвести подкожные инъекции кортикостероида (гидрокортизона);
• на пораженную область наносить 1% гидрокортизоновую мазь до тех пор, пока не исчезнет эритема;
• на пораженную область наложить сухую повязку на 24 ч.

Этопозид содержит в качестве наполнителя этанол: это может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом и эпилепсией, а также для детей.

При одновременном применении не наблюдается взаимодействия с бета-адреноблокаторами (хлоранолол, пиндолол), клопамидом, глибенкламидом, дигоксином, аценокумаролом, гидрохлоротиазидом, имипрамином.

В редких случаях одновременное применение с альфа-метилдопой сопровождается некоторым усилением гипотензивного эффекта, при применении такой комбинации необходим регулярный контроль АД.

Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих возможность взаимодействия, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении с препаратами центрального действия, противоаритмическими и антикоагулянтными средствами.

Препарат химически несовместим с гепарином, поэтому эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном шприце или системе для в/в капельного введения, но можно проводить одновременную терапию антикоагулянтами.

Винпоцетин также несовместим с растворами для инфузий, содержащими аминокислоты, поэтому Кавинтон концентрат для приготовления раствора для инфузий в процессе инфузионной терапии нельзя вводить вместе с растворами, содержащими аминокислоты.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом нужно учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии.

Данные о передозировке винпоцетина отсутствуют. Однократный прием 360 мг винпоцетина не вызывал клинически значимых реакций, в т.ч. со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.

Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано. Можно предположить, что основным проявлением передозировки были бы токсические эффекты со стороны крови и желудочно-кишечного тракта. В таких случаях показана в основном симптоматическая терапия. Специфических антидотов не существует.