Кавинтон форте и Квентиакс СР

Неврология:

• симптоматическая терапия последствий ишемического инсульта, вертебробазилярной недостаточности, сосудистой деменции, атеросклероза сосудов головного мозга, посттравматической и гипертонической энцефалопатии;
• для уменьшения выраженности неврологических и психических нарушений, связанных с нарушениями кровоснабжения головного мозга.

Офтальмология:

• хронические сосудистые заболевания сетчатки и сосудистой оболочки глаза.

Оториноларингология:

• снижение слуха перцептивного типа;
• болезнь Меньера;
• ощущение шума в ушах.

Препарат принимают внутрь, после еды.

Обычно суточная доза составляет 15-30 мг (по 5-10 мг 3 раза/сут). Начальная суточная доза составляет 15 мг. Максимальная суточная доза - 30 мг.

При заболеваниях почек и печени препарат назначают в обычной дозе, отсутствие кумуляции позволяет проводить длительные курсы лечения.

При применении у взрослых начальная доза составляет 50 мг/сут, для пациентов пожилого возраста - 25 мг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают по схеме. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной чувствительности эффективная терапевтическая доза может составлять 150-750 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек начальная доза составляет 25 мг/сут. Ежедневное увеличение дозы должно составлять 25-50 мг до достижения оптимального эффекта.

• повышенная чувствительность к винпоцетину или другим компонентам препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин с сохраненной детородной функцией, не использующих надежный метод контрацепции;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет (вследствие отсутствия данных клинических исследований).

С осторожностью: синдром удлиненного интервала QT, прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.

В ходе клинических исследований наиболее часто нежелательные реакции возникали в следующих системно-органных классах (по классификации MedDRA), которые приведены в соответствии с частотой возникновения: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - анемия, агглютинация эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гиперхолестеринемия; редко - снижение аппетита, анорексия, сахарный диабет.

Нарушения психики: редко - бессонница, нарушение сна, беспокойство; очень редко - эйфория, депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль; редко - головокружение, расстройство вкуса, ступор, односторонний парез, сонливость, амнезия; очень редко - тремор, спазмы.

Со стороны органа зрения: редко - отек соска зрительного нерва; очень редко - гиперемия конъюнктивы.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; редко - гиперакузия, гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - снижение АД; редко - ишемия/инфаркт миокарда, стенокардия, брадикардия, тахикардия, экстрасистолия, ощущение сердцебиения, повышение АД, "приливы", тромбофлебит; очень редко - лабильность АД, аритмия, фибрилляция предсердий.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - дискомфорт в животе, сухость во рту, тошнота; редко - боль в эпигастрии, запор, диарея, диспепсия, рвота; очень редко - дисфагия, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - эритема, гипергидроз, зуд, крапивница, сыпь; очень редко - дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко - астения, недомогание, чувство жара; очень редко - чувство дискомфорта в грудной клетке, гипотермия.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - гипертриглицеридемия, депрессия сегмента ST на ЭКГ, уменьшение/увеличение числа эозинофилов, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - уменьшение/увеличение числа лейкоцитов, эритропения, уменьшение тромбинового времени, увеличение массы тела.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, головокружение, тревога; редко - ЗНС.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: запор, сухость во рту, диспепсия, диарея, транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ), боли в животе.

Со стороны органов кроветворения: асимптоматическая лейкопения и/или нейтропения; редко - эозинофилия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны дыхательной системы: ринит.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, сухость кожи.

Со стороны органа слуха: боль в ухе.

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевого тракта.

Со сторон обмена веществ: незначительное повышение содержания холестерина и триглицеридов в крови.

Со стороны эндокринной системы: небольшое дозозависимое обратимое снижение уровня гормонов щитовидной железы (в частности общего и свободного Т₄).

Прочие: астения, боли в пояснице, увеличение массы тела, лихорадка, боли в грудной клетке.

Механизм действия винпоцетина складывается из нескольких элементов: он улучшает мозговой кровоток и метаболизм головного мозга, оказывает благоприятное воздействие на реологические свойства крови.

Нейропротекторное действие реализуется за счет снижения неблагоприятного цитотоксического влияния возбуждающих аминокислот. Блокирует потенциал-зависимые Na⁺ и Са²⁺ каналы и NMDA- и АМРА-рецепторы. Повышает нейропротекторное действие аденозина. Винпоцетин стимулирует метаболизм головного мозга: увеличивает захват и потребление глюкозы и кислорода. Повышает толерантность к гипоксии; увеличивает транспорт глюкозы, единственного источника энергии для ткани головного мозга, через ГЭБ; смещает метаболизм глюкозы в сторону энергетически более выгодного аэробного пути. Селективно ингибирует Са²⁺-кальмодулинзависимую цГМФ-фосфодиэстеразу; повышает содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) головного мозга, концентрацию АТФ и соотношение АТФ/АМФ в тканях головного мозга; усиливает обмен серотонина и норадреналина в головном мозге, стимулирует норадренергическую нейромедиаторную систему, а также оказывает антиоксидантное действие; в результате всех этих эффектов винпоцетин оказывает церебропротекторное действие.

Улучшает микроциркуляцию в головном мозге за счет ингибирования агрегации тромбоцитов, снижения патологически повышенной вязкости крови, повышения способности эритроцитов к деформации и ингибирования захвата аденозина; способствует переходу кислорода в клетки за счет снижения к нему сродства эритроцитов. Избирательно увеличивает мозговой кровоток за счет увеличения мозговой фракции сердечного выброса, снижения церебрального сосудистого сопротивления без существенного влияния на системные показатели кровообращения (АД, сердечный выброс, ЧСС, ОПСС); не оказывает эффекта "обкрадывания". На фоне применения винпоцетина улучшается кровоснабжение поврежденных (но еще не некротизированных) участков ишемии с низкой перфузией ("обратный эффект обкрадывания").

Антипсихотическое средство (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT₂-рецепторам, по сравнению с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами в головном мозге. Обладает также высоким сродством к гистаминовым и α₁-рецепторам и менее выраженным – к α₂-рецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Кветиапин в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D₂-рецепторы, вызывает только слабую каталепсию. Селективно уменьшает активность мезолимбических A₁₀-допаминовых нейронов по сравнению с A₉-нигростриатальными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Не вызывает длительного повышения уровня пролактина.

В соответствии с результатами позитронной эмиссионной томографии действие кветиапина на серотониновые 5HT₂- и допаминовые D₂-рецепторы продолжается до 12 ч.

Всасывание

Винпоцетин быстро всасывается после приема внутрь и через 1 ч достигает С_max в крови. Всасывание происходит главным образом в проксимальных отделах кишечника. Не подвергается метаболизму при прохождении через стенку кишечника. Биодоступность при приеме внутрь - 7%.

Распределение

В доклинических исследованиях введения радиоактивно меченого винпоцетина внутрь он определялся в наивысших концентрациях в печени и ЖКТ. C_max в тканях отмечается через 2-4 ч после приема внутрь. Количество радиоактивного изотопа в головном мозге не превышало такового в крови. Связывание с белками в организме человека - 66%. V_d составляет 246.7±88.5 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Клиренс составляет 66.7%, что превышает плазменный объем печени (50 л/ч), метаболизм преимущественно внепеченочный.

При многократном приеме в дозе 5 и 10 мг кинетика винпоцетина линейная. C_ss составляли 1.2±0.27 нг/мл и 2.1±0.33 нг/мл соответственно.

Метаболизм

Основным метаболитом винпоцетина является аповинкаминовая кислота (АВК), доля которой у человека составляет 25-30%. После приема винпоцетина внутрь AUC АВК в 2 раза больше таковой после в/в введения. Это свидетельствует о том, что АВК образуется в процессе метаболизма при "первом прохождении" винпоцетина. Другими известными метаболитами являются гидроксивинпоцетин, гидрокси-АВК, дигидрокси-АВК-глицинат, а также их конъюгаты с глюкуронидами и/или сульфатами.

Выведение

Т_1/2 у человека - 4.83±1.29 ч. В исследованиях с радиоактивной меткой препарат выводился почками и через кишечник в пропорции 60:40. В доклинических исследованиях значительная часть радиоактивности выявлялась в желчи, но значимая кишечно-печеночная циркуляция не найдена. В доклинических исследованиях выявлено, что в неизмененном виде винпоцетин выделяется в небольшом количестве. Аповинкаминовая кислота выводится почками путем простой клубочковой фильтрации, Т_1/2 зависит от принятой дозы и пути введения винпоцетина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Выявлено, что фармакокинетика винпоцетина у пожилых пациентов значимо не отличается от таковой у молодых пациентов, кумуляция препарата отсутствует. Поэтому винпоцетин можно назначать пациентам с нарушениями функции печени и почек длительно и в обычных дозах.

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина носит линейный характер.

Связывание с белками плазмы составляет около 83%.

Подвергается интенсивному метаболизму. В исследованиях in vitro установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина является CYP3A4. Основные метаболиты, определяющиеся в плазме крови, не обладают выраженной фармакологической активностью.

T_1/2 составляет около 7 ч. Менее 5% кветиапина выводится в неизмененном виде почками или через кишечник. Приблизительно 73% метаболитов выводится почками и 21% - через кишечник. Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

Во время беременности и в период грудного вскармливания, а также у женщин с сохраненной детородной функцией, не использующих надежный метод контрацепции, применение винпоцетина противопоказано.

Беременность

Винпоцетин проникает через плацентарный барьер, но в плаценте и в крови плода его концентрация ниже, чем в крови беременной. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития у крыс. В исследованиях на животных при введении больших доз возникали плацентарные кровотечения и спонтанные аборты, вероятно, в результате усиления плацентарного кровотока.

Период грудного вскармливания

Винпоцетин проникает в грудное молоко. В исследованиях с применением меченого винпоцетина радиоактивность грудного молока была в 10 раз выше, чем в крови матери. В течение 1 ч в грудное молоко проникает 0.25% принятой дозы препарата. Поскольку винпоцетин проникает в грудное молоко, а данные о влиянии винпоцетина на детей грудного возраста отсутствуют, применение препарата во время грудного вскармливания противопоказано.

При беременности и в период лактации применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не было выявлено мутагенного и кластогенного действия кветиапина. Не выявлено влияния кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, т.к. существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Наличие синдрома пролонгированного интервала QT и одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, требует периодического контроля ЭКГ.

1 таблетка препарата Кавинтон форте содержит 83 мг лактозы моногидрата. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии винпоцетина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют.

С осторожностью применяют у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и другими состояниями, связанными с риском артериальной гипотензии, особенно в начале лечения и у лиц пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на приступы судорог.

Кветиапин подвергается активному метаболизму в печени. У пациентов с нарушениями функции печени и почек клиренс кветиапина уменьшается приблизительно на 25%. Поэтому кветиапин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функций печени и/или почек.

С осторожностью применяют одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT (особенно у лиц пожилого возраста); с препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, а также с этанолом; с потенциальными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, эритромицином).

При развитии на фоне лечения ЗНС кветиапин следует отменить и назначить соответствующее лечение.

При длительном применении существует вероятность развития поздней дискинезии. В таких случаях необходимо уменьшить дозу кветиапина или отменить его.

С осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, влияющими на деятельность ЦНС, а также с этанолом.

В экспериментальных исследованиях при изучении канцерогенности кветиапина было отмечено увеличение частоты возникновения аденокарцином молочной железы у крыс (при дозах 20, 75 и 250 мг/кг/сут), что связано с длительной гиперпролактинемией.

У мужских особей крыс (250 мг/кг/сут) и мышей (250 и 750 мг/кг/сут) отмечалось увеличение частоты возникновения доброкачественных аденом из тиреоидных фолликулярных клеток, что было связано с известным, специфическим для грызунов механизмом увеличения печеночного клиренса тироксина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому пациентам не рекомендуется выполнять работу, связанную с необходимостью концентрации внимании и высокой скорости психомоторных реакций (в т.ч. управлять транспортными средствами).

Не наблюдается взаимодействия при одновременном применении с бета-адреноблокаторами (хлоранолол, пиндолол), клопамидом, глибенкламидом, дигоксином, аценокумаролом и гидрохлоротиазидом, имипрамином.

Одновременное применение винпоцетина и альфа-метилдопы иногда вызывало некоторое усиление гипотензивного эффекта, поэтому при применении такой комбинации требуется регулярный контроль АД.

Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих возможность взаимодействия, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении с препаратами, действующими на ЦНС, и с препаратами противоаритмического и антикоагулянтного действия.

При одновременном применении с кетоконазолом, эритромицином теоретически возможно повышение концентрации кветиапина в плазме крови и развитие побочных эффектов.

При одновременном применении с фенитоином, карбамазепином, барбитуратами, рифампицином повышается клиренс кветиапина, уменьшается его концентрация в плазме крови.

При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение клиренса кветиапина.

Данные о передозировке винпоцетином отсутствуют. Однократный прием 360 мг винпоцетина не вызывал клинически значимых реакций, в т.ч. со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.