Кадуэт и Редуксин Форте

• артериальная гипертензия с тремя и более факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (фатальная и нефатальная ИБС, необходимость в проведении реваскуляризации, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака), с нормальной или умеренно повышенной концентрацией Хс без клинически выраженной ИБС.

Препарат применяется в случаях, когда рекомендуется комбинированная терапия амлодипином и невысокими дозами аторвастатина. Возможно одновременное применение препарата Кадуэт с другими антигипертензивными и/или антиангинальными средствами.

Кадуэт применяется в случаях, когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются мало- или неэффективными.

Препарат Редуксин Форте показан для коррекции массы тела и улучшения липидного и углеводного обменов у пациентов:

• индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² (алиментарное ожирение);
• с ИМТ 27 кг/м² и более в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией;
• с ИМТ 30 кг/м² и более с предиабетом и дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Препарат принимают внутрь по 1 таб. 1 раз/сут в любое время, независимо от времени приема пищи.

Одна таблетка препарата содержит 5 мг+10 мг или 10 мг+10 мг (амлодипина и аторвастатина, соответственно).

Начальную и поддерживающую дозы подбирают индивидуально с учетом эффективности и переносимости обоих компонентов в лечении артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии.

Кадуэт можно назначать пациентам, которые уже принимают один из компонентов препарата в монотерапии.

В качестве составляющей лечения при множественных факторах риска, амлодипин/аторвастатин должен применяться в дополнение к немедикаментозным мерам, включая соответствующую диету, физические упражнения и снижение массы тела у пациентов с ожирением, прекращение курения, а также для лечения основных заболеваний, когда ответ на эти меры был недостаточным. При начале лечения с дозы 5+10 мг у пациентов с артериальной гипертензией необходимо контролировать АД и концентрацию липидов в плазме крови каждые 2-4 недели и, при необходимости, возможен перевод на дозу 10+10 мг.

При ИБС рекомендуемая доза амлодипина составляет 5-10 мг 1 раз/сут.

При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии доза аторвастатина для большинства пациентов - 10 мг 1 раз/сут; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель; при длительном лечении эффект сохраняется.

Амлодипин/аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или необъяснимым стойким повышением активности печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормы (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел "Особые указания").

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Применение у детей - исследования по безопасности или эффективности амлодипина/аторвастатина (комбинированный препарат) у детей не проводились.

Максимальная суточная доза аторвастатина составляет 80 мг, амлодипина – 10 мг.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром, боцепревиром, типранавиром/ритонавиром или с глекапревиром/пибрентасвиром доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут, с кларитромицином – не более 20 мг/сут.

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами гепатита С, кларитромицином, итраконазолом и летермовиром.

Редуксин Форте назначают внутрь 1 раз/сут. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности.

Рекомендуется начальная доза 850+10 мг/сут.

Таблетки следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды). Препарат можно принимать как натощак, так и сочетать с приемом пищи.

Увеличение дозы до 850 мг+15 мг возможно, если в течение месяца не достигнуто снижение массы тела на 2 кг и более, но не ранее, чем через 4 недели от начала лечения.

Лечение препаратом Редуксин Форте не должно продолжаться более 3 месяцев у пациентов, которым в течение 3 месяцев лечения не удается достигнуть 5% уровня снижения массы тела от исходного уровня при приеме препарата в максимальной дозе.

У пациентов с ожирением без дополнительных нарушений углеводного обмена рекомендован прием препарата Редуксин Форте в течение 6 месяцев для выработки правильных привычек питания и удержания достигнутого результата по снижению массы тела. Лечение препаратом Редуксин Форте не следует продолжать, если при дальнейшей терапии после достигнутого снижения массы тела, пациент вновь прибавляет в массе тела 3 кг и более.

Рекомендуется длительный прием препарата для снижения массы тела на 5-10% и удержания результата, что позволяет уменьшить риски для здоровья, а также улучшить течение заболеваний, ассоциированных с ожирением.

Лечение препаратом Редуксин Форте должно осуществляться в комплексе с диетой и физическими упражнениями под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения.

Длительность непрерывного лечения не должна превышать 1 год.

• активное заболевание печени или стойкое повышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормы неясной этиологии;
• тяжелая артериальная гипотензия (САД <90 мм рт.ст.);
• тяжелый или клинически значимый аортальный стеноз;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (по амлодипину);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину или любому компоненту препарата.

С осторожностью

Печеночная недостаточность или заболевания печени в анамнезе, ХСН не ишемической этиологии III-IV класса по классификации NYHA, нестабильная стенокардия, аортальный стеноз, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после него), нарушения функции почек, гипотиреоз, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациентов в анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, пожилой возраст (старше 70 лет), ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействие с другими лекарственными средствами)).

Как и при назначении других БМКК, необходимо соблюдать осторожность на фоне приема амлодипина пациентами с СССУ (выраженная тахикардия, брадикардия), митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипотензией.

Также препарат Кадуэт следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
• нарушение функции почек (КК менее 45 мл/мин);
• нарушение функции печени;
• острые состояния, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе и в настоящее время): ИБС (инфаркт миокарда, стенокардия), хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, окклюзионные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения);
• неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 145/90 мм рт.ст.);
• клинические выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. дыхательная недостаточность, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• хронический алкоголизм, острое отравление этанолом;
• тиреотоксикоз;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• феохромоцитома;
• закрытоугольная глаукома;
• обширные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• установленная фармакологическая или наркотическая зависимость;
• период менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного средства;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз);
• серьезные нарушения питания (нервная анорексия или нервная булимия);
• психические заболевания;
• синдром Жиля де ля Туретта (генерализованные тики);
• одновременный прием ингибиторов МАО (например, фентермина, фенфлурамина, дексфенфлурамина, этиламфетамина, эфедрина) или их применение в течение 2 недель до приема сибутрамина и 2 недель после окончания его приема; других препаратов, действующих на ЦНС, ингибирующих обратный захват серотонина (например, антидепрессантов, нейролептиков); снотворных препаратов, содержащих триптофан, а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела или лечения психических расстройств;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• возраст старше 65 лет.

С осторожностью следует применять препарат при следующих состояниях: аритмии в анамнезе; хронической недостаточности кровообращения; заболеваниях коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе), кроме ИБС (инфаркт миокарда, стенокардия); глаукоме, кроме закрытоугольной глаукомы; холелитиазе; артериальной гипертензии (контролируемой и в анамнезе); неврологических нарушениях, включая задержку умственного развития и судороги (в т.ч. в анамнезе); эпилепсии; нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести; почечной недостаточности (КК 45-59 мл/мин); моторных и вербальных тиках в анамнезе; склонности к кровотечению, нарушению свертываемости крови; приеме препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов; лицам старше 60 лет, выполняющим тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

В целом переносимость комбинированной терапии была хорошей. Каких-либо неожиданных нежелательных эффектов при комбинированной терапии не зарегистрировано. Нежелательные эффекты соответствовали выявленным ранее при лечении амлодипином и/или аторвастатином (см. ниже). Большинство нежелательных эффектов были легко или умеренно выраженными. Из-за нежелательных эффектов или отклонений лабораторных показателей лечение амлодипином и аторвастатином было прекращено у 5.1% пациентов, а плацебо – у 4.0%.

Следующие нежелательные явления, перечисленные по системно-органным классам и категориям частоты словаря MedDRA, указаны отдельно для амлодипина и аторвастатина: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных).

^* При применении некоторых статинов сообщалось о случаях сахарного диабета: частота будет зависеть от присутствия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000). Побочное действие представлено в порядке снижения значимости.

Метформин

Со стороны обмена веществ: очень редко - лактоацидоз; при длительном применении возможно снижение всасывания витамина В₁₂. Снижение концентрации витамина В₁₂ необходимо принимать во внимание у пациентов с мегалобластной анемией.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, отсутствие аппетита (наиболее часто эти симптомы возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят). Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – нарушение функции печени, гепатит, после отмены метформина эти нежелательные явления полностью исчезают.

Со стороны кожных покровов: очень редко - кожные реакции такие, как эритема, зуд, сыпь.

Сибутрамин

Чаще всего побочные эффекты возникают в начале лечения (в первые 4 недели). Их выраженность и частота с течением времени ослабевают. Побочные эффекты носят, в целом, нетяжелый и обратимый характер.

Со стороны нервной системы: очень часто - сухость во рту и бессонница; часто - головная боль, головокружение, беспокойство, парестезии, а также изменение вкуса.

Со стороны сердца: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: повышение АД, вазодилатация. Наблюдается умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм рт.ст. и умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин. В отдельных случаях не исключаются более выраженное повышение АД и увеличение ЧСС. Клинически значимые изменения АД и пульса регистрируются преимущественно в начале лечения (в первые 4-8 недель).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - потеря аппетита, запор; часто - тошнота, обострение геморроя. При склонности к запорам в первые дни необходим контроль эвакуаторной функции кишечника. При возникновении запора прием препарата прекращают и принимают слабительное.

Со стороны кожных покровов: часто - повышенное потоотделение.

В единичных случаях при лечении сибутрамином описаны следующие нежелательные клинически значимые явления: дисменорея, отеки, гриппоподобный синдром, зуд кожи, боль в спине, боль в животе, парадоксальное повышение аппетита, жажда, ринит, депрессия, сонливость, эмоциональная лабильность, тревожность, раздражительность, нервозность, острый интерстициальный нефрит, кровотечения, пурпура Шенлейна-Геноха (кровоизлияния в кожу), судороги, тромбоцитопения, транзиторное повышение активности печеночных ферментов в крови.

Применение препарата Редуксин Форте у пациентов с повышенным АД - см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания".

В ходе постмаркетинговых исследований сибутрамина были описаны дополнительные побочные реакции, перечисленные ниже по системам органов.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (от умеренных высыпаний на коже и крапивницы до ангионевротического отека (отека Квинке) и анафилаксии).

Нарушения психики: психоз, состояния суицидально направленного мышления, суицид и мания. При возникновении подобных состояний препарат необходимо отменить.

Со стороны нервной системы: кратковременные нарушения памяти, судороги.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения ("пелена перед глазами").

Со стороны сердца: мерцательная аритмия.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота.

Со стороны кожных покровов: алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: нарушения эякуляции/оргазма, импотенция, нарушение менструального цикла, маточные кровотечения.

Комбинированный препарат, применяемый для лечения сочетанных сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии).

Механизм действия

Амлодипин - производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), аторвастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А (ГМГ-КоА-редуктазы). Амлодипин ингибирует ток кальция через мембраны в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты. Аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, которая катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин. По влиянию на систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и концентрацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) препарат Кадуэт существенно не отличается от монотерапии амлодипином и аторвастатином.

Фармакодинамика амлодипина

Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, однако известно два пути уменьшения ишемии миокарда под действием амлодипина:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает ОПСС (постнагрузку). ЧСС при этом не изменяется, что, следовательно, приводит к уменьшению нагрузки на сердце, снижению потребления энергии и потребности в кислороде;
• механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции, вызванной курением.

У пациентов с артериальной гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. При физиологическом уровне рН амлодипин представлен в виде ионизированного соединения, которое характеризуется постепенным взаимодействием с рецепторами кальциевых каналов, в связи с чем отмечается постепенное наступление эффекта. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией применение амлодипина 1 раз/сут увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессии сегмента SТ (на 1 мм), снижает частоту приступов стенокардии, позволяет сократить количество потребления таблеток нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Было отмечено, что амлодипин предупреждает прогрессирующее утолщение интимы-медии сонных артерий. У пациентов, получающих амлодипин, отмечается значительное снижение суммарной смертности от сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), нестабильной стенокардии. Также снижается частота проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и аортокоронарного шунтирования. Снижается частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Фармакодинамика аторвастатина

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличения числа печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты являются фармакологически активными у человека. Первичным местом действия аторвастатина служит печень, где осуществляются синтез холестерина и клиренс ЛПНП. Степень снижения концентрации ЛПНП коррелирует с дозой препарата в большей степени, чем с его системной концентрацией. Дозу подбирают с учетом ответа на лечение (см. раздел "Режим дозирования").

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией и гиперхолестеринемией (включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа) аторвастатин в дозах 10-80 мг снижает концентрации общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП и аполипопротеина В (апо-B), а также липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и вызывает вариабельное повышение концентрации липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП).

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП-частиц. Аторвастатин снижает концентрацию Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрации общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛОНП, апо-B, ТГ и Хс-ЛПнеВП и повышает концентрацию Хс-ЛПВП.

У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности.

У пациентов с гиперлипопротеинемией IIa и IIb типов по Фредриксону, медиана повышения концентрации ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) составляет 5.1-8.7%. Изменения этого показателя не зависят от дозы. При анализе этих пациентов выявили также дозозависимое снижение отношений общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55%, соответственно.

Лечение аторвастатином приводит к выраженному снижению риска ишемических исходов и смертности на 16%. Риск повторной госпитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда снижается на 26%. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и смертности не зависит от исходной концентрации Хс-ЛПНП и сопоставимо у пациентов с ИМ без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет. Аторвастатин существенно снижает развитие следующих осложнений:

Существенного снижения общей и сердечно-сосудистой смертности не отмечается, хотя наблюдается положительная тенденция.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также хотя бы одним из следующих факторов риска аторвастатин влиял на развитие сердечно-сосудистых осложнений следующим образом:

У пациентов с атеросклерозом на фоне приема аторвастатина отмечается уменьшение общего объема атеромы, Хс-ЛПНП, общего холестерина, ТГ, апо-B, С-реактивного белка, а также отмечается увеличение Хс-ЛПВП.

Метформин

Пероральный гипогликемический препарат из группы бигуанидов, снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта у здоровых людей. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике и стимулирует выработку ГПП-1 (физиологического регулятора аппетита). Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Сибутрамин

Является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5НТ-серотониновых и адренорецепторов, способствует физиологической регуляции аппетита за счет увеличения чувства насыщения и снижения потребности в пище, а также увеличению термопродукции (внутреннего расхода энергии). Опосредованно активируя β₃-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань. Снижение массы тела при приеме сибутрамина сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и снижением концентрации триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-HT₁, 5-HT_1А, 5-HT_1B, 5-НТ_2C), адренорецепторы (β₁, β₂, β₃, α₁, α₂), дофаминовые (D₁, D₂), мускариновые, гистаминовые (H₁), бензодиазепиновые и глутаматные NMDA-рецепторы.

Одновременное применение метформина и сибутрамина повышает эффективность терапии у пациентов с ожирением. Посредством регуляции аппетита, снижения чувства голода, повышения расхода энергии и регуляции липидного и углеводного обменов Редуксин Форте уменьшает массу тела человека и восстанавливает метаболическое здоровье.

Клиническая эффективность и безопасность (результаты клинических исследований)

В клиническом исследовании в группе препарата Редуксин Форте доля пациентов, достигших клинически значимого снижения веса массы тела ≥5% за 3 месяца терапии (доля ранних ответчиков на терапию) превышала 90%. За 6 месяцев терапии 91.67% пациентов в группе Редуксин Форте достигли снижения массы тела на 10% и более. Снижение массы тела сопровождалось клинически значимым уменьшением окружности талии и улучшением липидного профиля, что доказывает эффективность препарата в отношении снижении риска развития осложнений и отвечает основным целям терапии ожирения.

В ходе исследования не наблюдалось негативного влияния препарата Редуксин Форте на показатели сердечно-сосудистой системы при его применении у пациентов с ожирением.

После приема внутрь комбинированного препарата Кадуэт зарегистрированы два отчетливых пика C_max в плазме крови. Концентрация аторвастатина достигала максимума через 1-2 ч, а амлодипина – через 6-12 ч. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении препарата Кадуэт не отличалась от таковой при одновременном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина: C_max амлодипина = 101%; AUC амлодипина = 100%; C_max аторвастатина = 94%; AUC аторвастатина = 105%.

Хотя одновременный прием пищи вызывал снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при применении препарата Кадуэт примерно на 32% и 11%, соответственно (C_max = 68% и AUC = 89%), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при применении одного аторвастатина. При этом прием пищи не оказывал влияния на степень снижения концентрации ЛПНП.

Амлодипин

Всасывание

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь в терапевтических дозах, достигая C_max в крови через 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам составляет 64-80%. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97.5% связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность амлодипина не изменялась после приема пищи: C_max = 105% и AUC = 101% по сравнению с показателями натощак.

Распределение

V_d равен примерно 21 л.

Метаболизм и выведение

Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз/сут. C_ss в плазме крови достигается через 7-8 дней постоянного приема препарата. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов выводятся почками.

Аторвастатин

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1-2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень. Пища несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения С_max и AUC), однако снижение концентрации ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема утром, снижение концентрации ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм и выведение

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент системы цитохрома P450 3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Не отмечено клинически значимого влияния аторвастатина на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма, аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 аторвастатина составляет около 14 ч, при этом Т_1/2 ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря наличию активных метаболитов, составляет около 20-30 ч. После приема внутрь почками выводится менее 2% дозы.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером OATP1B1 и OATP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (С_max примерно в 16 раз, а AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции почек. Концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности; амлодипин не выводится при диализе.

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови, в связи с этим коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Режим дозирования").

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (C_max примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Пациенты пожилого возраста. Время, необходимое для достижения C_max амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т_1/2. У пациентов, различных возрастных групп с ХСН наблюдалось увеличение AUC и периода Т_1/2. Переносимость амлодипина в одних и тех же дозах у пожилых и молодых пациентов одинаково хорошая.

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (C_max примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста; различий при оценке в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов в сравнении с общей популяцией не выявлено.

Пациенты детского возраста

Исследования амлодипина. В одном клиническом исследовании с длительным применением препарата 73 пациента детского возраста (от 12 месяцев до 17 лет включительно) с артериальной гипертензией получали амлодипин в среднем в дозе 0.17 мг/кг/сут. Клиренс амлодипина у испытуемых мальчиков и девочек с медианой массы тела 45 кг составил 23.7 и 17.6 л/ч соответственно. Эти показатели находятся в диапазоне, близком к опубликованному расчетному значению, равному 24.8 л/ч для взрослого человека с массой тела 70 кг. Средний расчетный V_d для пациентов с массой тела 45 кг составлял 1130 л (25.11 л/кг). Препарат поддерживал снижение АД на протяжении всего 24-часового интервала дозирования, при этом колебания концентрации препарата от максимальной до минимальной незначительно влияли на гипотензивный эффект препарата. При сравнении с ранее наблюдавшейся фармакокинетикой у взрослых, полученные в этом исследовании результаты указывают на то, что дозирование препарата с частотой 1 раз/сут является приемлемым.

Исследования аторвастатина. В открытом 8-недельном исследовании на стадии развития Таннера 1 (N=15) и стадии развития Таннера ≥2 (N=24) у пациентов детского возраста (в возрасте от 6 до 17 лет) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией и исходным уровнем Х-ЛПНП ≥4 ммоль/л, пациенты получали дозу 5 или 10 мг аторвастатина в виде жевательной таблетки или дозу 10 или 20 мг аторвастатина в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, соответственно. Масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной ФК модели аторвастатина. Кажущийся пероральный клиренса аторвастатина у пациентов детского возраста был схож с таковым для взрослых пациентов при аллометрическом масштабировании по массе тела. Наблюдалось согласованное снижение уровня Х-ЛПНП и ОХ в диапазонах экспозиций аторвастатина и o-гидроксиаторвастатина.

Лекарственное взаимодействие

Исследования аторвастатина. Информация о влиянии одновременного применения лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина, а также о влиянии аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов обобщена ниже.

Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина

^& Представляет соотношение между одновременным применением препаратов и аторвастатина в виде монотерапии.

^# См. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие" для получения информации о клинической значимости.

^* Более выраженное повышение AUC (соотношение AUC до 2.5) и/или C_max (соотношение C_max до 1.71) наблюдалось при избыточном употреблении грейпфрутового сока (≥750 мл-1.2 л в день).

^** Соотношение на основе образца, взятого однократно через 8–16 ч после приема дозы.

^† В связи с двойным механизмом взаимодействия со стороны рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, т.к. применение аторвастатина через некоторое время после рифампина сопровождалось существенным снижением концентраций аторвастатина в плазме.

^‡ Доза саквинавира с ритонавиром, использованная в этом исследовании, не применяется в клинической практике. При применении в клинических дозах повышение уровня воздействия аторвастатина, вероятно, будет более существенным, чем наблюдаемое в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат и использовать самую низкую необходимую дозу.

^а 1 раз/сут.

^б 2 раза/сут.

^в Однократный прием.

^г 3 раза/сут.

^д 4 раза/сут.

^е Каждые 8 часов.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику принимаемых одновременно лекарственных препаратов

^& Представляет соотношение между одновременным применением препаратов и аторвастатина в виде монотерапии.

^# См. раздел "Лекарственное взаимодействие" для получения информации о клинической значимости.

^а 1 раз/сут.

^б 2 раза/сут.

^в Однократная доза.

Метформин

Всасывание

После приема препарата внутрь метформин достаточно полно абсорбируется из ЖКТ. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. C_max в плазме составляет приблизительно 2 мкг/мл или 15 мкмоль и достигается через 2.5 ч.

Распределение

Метформин быстро распределяется в тканях организма. Практически не связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Подвергается метаболизму в незначительной степени.

Выведение

Выводится почками. Клиренс метформина у здоровых лиц составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует об активной канальцевой секреции.

T_1/2 составляет приблизительно 6.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 возрастает, появляется риск кумуляции метформина в организме.

Сибутрамин

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее чем на 77%. При "первом прохождении" через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента CYP3A4 с образованием двух активных метаболитов (монодесметилсибутрамин (M1) и дидесметилсибутрамин (М2)). После приема разовой дозы 15 мг C_max в крови M1 составляет 4 нг/мл (3.2-4.8 нг/мл), М2 - 6.4 нг/мл (5.6-7.2 нг/мл). C_max достигается через 1.2 ч (сибутрамин), 3-4 ч (активные метаболиты). Одновременный прием пищи понижает C_max метаболитов на 30% и увеличивает время ее достижения на 3 ч, не изменяя AUC.

Распределение

Быстро распределяется по тканям. Связывание с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (M1 и М2). C_ss активных метаболитов в крови достигается в течение 4 суток после начала лечения и примерно в 2 раза превышает концентрацию в плазме крови после приема разовой дозы.

Метаболизм и выведение

Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые экскретируются преимущественно почками. T_1/2 сибутрамина - 1.1 ч, M1 - 14 ч, М2 -16 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные не указывают на существование клинически значимых различий в фармакокинетике у мужчин и женщин.

Фармакокинетика у пожилых здоровых людей (средний возраст 70 лет) аналогична таковой у молодых.

Почечная недостаточность не оказывает влияния на AUC активных метаболитов M1 и М2, кроме метаболита М2 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести после однократного приема сибутрамина AUC активных метаболитов M1 и М2 на 24% выше, чем у здоровых лиц.

Аторвастатин

Кадуэт противопоказан при беременности, т.к. в состав препарата входит аторвастатин. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Препарат можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности низкая, а пациентки проинформированы о возможном риске для плода.

Кадуэт противопоказан в период кормления грудью, т.к. в его состав входит аторвастатин. Сведений о выведении аторвастатина с грудным молоком нет. Учитывая возможность развития нежелательных реакций у грудных детей, женщины, получающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Амлодипин

В исследованиях на животных амлодипин не оказывал влияния на репродуктивную функцию, но обладал репродуктивной токсичностью при применении в очень высоких дозах (в 50 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека). Не рекомендуется применение амлодипина во время беременности или в период грудного вскармливания.

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется с грудным молоком. Средняя концентрация амлодипина в соотношении молоко/плазма составила 0.85 среди 31 кормящей женщины, страдающей артериальной гипертензией, обусловленной беременностью и получающей амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и массы тела: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4.17 мкг/кг.

Поскольку до настоящего времени не имеется достаточно большого количества исследований в отношении безопасности воздействия сибутрамина на плод, данный препарат противопоказан в период беременности.

Женщины, находящиеся в репродуктивном возрасте, во время приема препарата Редуксин Форте должны пользоваться контрацептивными средствами.

Противопоказано применение препарата Редуксин Форте во время грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Противопоказан у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Противопоказан у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

Амлодипин

Применение у пациентов с сердечной недостаточностью

У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

При применении ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в т.ч. аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (Hb_A1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже степени снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема статинов.

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Пациенты пожилого возраста

Время достижения C_max амлодипина в плазме крови аналогично у пожилых и молодых пациентов. У пожилых пациентов клиренс амлодипина демонстрирует тенденцию к снижению, что ведет к повышению значения AUC и увеличению Т_1/2. Повышенные значения AUC и Т_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожидаемым значениям для изучаемых возрастных групп пациентов. Амлодипин в аналогичных дозах у лиц пожилого возраста или у более молодых пациентов также одинаково хорошо переносится.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени Т_1/2 амлодипина увеличивается. У пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрации аторвастатина в плазме крови были существенно повышены (примерно в 16 раз для C_max и в 11 раз для значения AUC). Поскольку препарат Кадуэт содержит аторвастатин и амлодипин, его применение противопоказано пациентам с активными заболеваниями печени.

Аторвастатин

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалась миалгия (см. раздел "Побочное действие"). Диагноз миопатии (боль или слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) следует предполагать у пациентов с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей, напряжения или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Терапию препаратом Кадуэт следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса возрастает при одновременном применении лекарственных средств, повышающих системную концентрацию аторвастатина (см. раздел "Лекарственное взаимодействие" и "Фармакокинетика"). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 3А4, и/или транспорт лекарственных средств. Известно, что цитохром Р450 3A4 – основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Назначая аторвастатин в сочетании с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммунодепрессантами, противогрибковыми препаратами производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС, ингибиторами неструктурного белка вирусного гепатита C (NS5A/NS5B), летермовиром или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей, напряжения или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел "Режим дозирования").

Не рекомендуется одновременное применение препарата Кадуэт и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена препарата Кадуэт . В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Кадуэт может вызвать повышение активности КФК (см. раздел "Побочное действие").

Зарегистрированы очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами (см. раздел "Побочное действие"). ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами, наличием антител к HMG СоА редуктазе и улучшением при применении иммунодепрессантов.

При применении аторвастатина, как и других препаратов этого класса, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. Терапию препаратом Кадуэт следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Лечение амлодипином в адекватной дозе с целью контроля артериальной гипертензии может быть продолжено.

Действие на печень

Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, после лечения аторвастатином отмечали умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) повышение активности печеночных трансаминаз АСТ и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших аторвастатин. Частота подобных изменений при применении аторвастатина в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0.2%, 0.2%, 0.6% и 2.3%, соответственно. Повышение активности печеночных трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной отмене активность печеночных трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Кадуэт или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности печеночных трансаминаз их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН сохраняется, рекомендуется снижение дозы аторвастатина или отмена препарата Кадуэт (см. раздел "Побочное действие").

Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность печеночных трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Кадуэт (см. раздел "Противопоказания").

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина (SPARCL)

При ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, у которых был недавно зарегистрирован инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), наблюдалась более высокая частота возникновения геморрагических инсультов у пациентов, начавших принимать аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск был особенно характерен для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе при включении в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение пользы и риска применения аторвастатина в дозе 80 мг остается неясным, и потенциальный риск геморрагического инсульта должен быть тщательно взвешен перед началом лечения (см. раздел "Фармакологическое действие"). Однако у пациентов, получающих терапию аторвастатином в дозе 80 мг, было зарегистрировано меньше инсультов любого типа (265 аторвастатин/311 плацебо) и меньше случаев ИБС (123 аторвастатин/204 плацебо).

Гипергликемия

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, подверженных высокому риску сахарного диабета, могут вызывать гипергликемию той степени, при которой необходимо формальное лечение сахарного диабета. Этот риск, тем не менее, перевешивается снижением сосудистого риска при применении статинов, и поэтому не должен быть причиной для прекращения терапии статинами. У подверженных риску пациентов (уровень глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, артериальная гипертензия) следует осуществлять мониторинг как клинических, так и биохимических показателей согласно национальным рекомендациям.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими симптомами, болью в животе и выраженной астенией. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующей комой.

Диагностическими лабораторными показателями являются снижение рН крови (менее 7.25), содержание лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз пациенту необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Хирургические операции

Применение препарата Редуксин Форте должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом приема препарата Редуксин Форте и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пациентов пожилого возраста, при одновременном применении антигипертензивных препаратов, диуретиков или НПВП.

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут).

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Рекомендуется проявлять осторожность при применении Редуксин Форте в комбинации с инсулином или другими гипогликемическими средствами (в т.ч. производными сульфонилмочевины, репаглинидом).

Лечение препаратом Редуксин Форте должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности.

Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению пищевого поведения и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии препаратом Редуксин Форте изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.

У пациентов, принимающих Редуксин Форте, необходимо измерять АД и ЧСС. В первые 3 месяца лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение ЧСС в покое ≥10 уд./мин или систолического/диастолического давления ≥10 мм рт.ст., необходимо прекратить лечение. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии АД выше 145/90 мм рт.ст., этот контроль должен проводиться особенно тщательно и, при необходимости, через более короткие интервалы. У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало 145/90 мм рт.ст., лечение препаратом Редуксин Форте должно быть приостановлено.

У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать АД.

Особого внимания требует одновременное назначение препаратов, увеличивающих интервал QT. К этим препаратам относятся блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов (астемизол, терфенадин); антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT (амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол); стимулятор моторики ЖКТ цизаприд; пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, которые способны приводить к увеличению интервала QT, таких как гипокалиемия и гипомагниемия (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Интервал между приемом ингибиторов МАО (в т.ч. фуразолидона, прокарбазина, селегилина) и препаратом Редуксин Форте должен составлять не менее 2 недель.

Хотя не установлена связь между приемом сибутрамина и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ (нарушение дыхания), боль в грудной клетке и отеки на ногах.

При пропуске дозы препарата Редуксин Форте не следует принимать в следующий прием двойную дозу препарата, рекомендовано продолжать дальнейший прием препарата по предписанной схеме.

При совместном приеме сибутрамина и других ингибиторов обратного захвата серотонина существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов, предрасположенных к кровотечениям, а также принимающих препараты, влияющие на гемостаз или функцию тромбоцитов, сибутрамин следует применять с осторожностью.

Хотя клинические данные о привыкании к сибутрамину отсутствуют, следует выяснить, не было ли в анамнезе пациента случаев лекарственной зависимости, и обратить внимание на возможные признаки злоупотребления лекарственными препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Редуксин Форте может ограничить способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В период применения препарата Редуксин Форте необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Показано, что фармакокинетика амлодипина в дозе 10 мг при комбинированной терапии с аторвастатином в дозе 80 мг у здоровых добровольцев не меняется. Амлодипин не оказывал влияния на C_max аторвастатина, но вызывал увеличение AUC на 18%.

Взаимодействие препарата Кадуэт с другими лекарственными средствами специально не изучалось. Ниже представлена информация по каждому компоненту в отдельности.

Амлодипин

Амлодипин можно безопасно применять одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин: кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) и амлодипина может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин и индукторы изофермента CYP3A4.

Циметидин: при одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина, однако следует учитывать возможность генетического полиморфизма изофермента CYP3A4. В связи с этим, одновременное применение препарата Кадуэт и грейпфрута или грейпфрутового сока не рекомендуется, ввиду возможного повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может приводить к усилению антигипертензивного эффекта амлодипина.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при совместном применении с НПВП, особенно индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

При совместном применении БМКК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Алюминий-/магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил: однократный прием 100 мг силденафила у пациентов эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении каждый препарат независимо снижает АД.

Дигоксин: при одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев сывороточная концентрация и почечный клиренс дигоксина не изменяются.

Этанол (алкогольсодержащие напитки): при однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этанола.

Варфарин: амлодипин не влияет на изменения протромбинового времени, вызванные варфарином.

Циклоспорин: исследования взаимодействия амлодипина и циклоспорина проводились только у пациентов после трансплантации почки. Эти исследования показали, что амлодипин может либо не влиять на минимальную концентрацию циклоспорина в плазме крови, либо повышать ее вплоть до 40%. Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки при применении такой комбинации препаратов.

Такролимус: существует риск повышения концентрации такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсичности такролимуса при применении амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требуется мониторинг его концентрации в крови и коррекция дозы при необходимости.

Мишень рапамицина у млекопитающих (ингибиторы mTOR): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При совместном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их воздействие.

Дантролен: в опытах на животных при одновременном применении верапамила и дантролена в/в отмечались случаи летальной фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистой недостаточности в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БМКК, таких как амлодипин, у пациентов с подозрением или подтвержденной злокачественной гипертермией, а также во время лечения данного состояния.

Симвастатин: многократное одновременное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Влияние на результаты лабораторных тестов: неизвестно.

Аторвастатин

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Ингибиторы транспортного белка: аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел "Фармакокинетика").

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5.2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (соотношение AUC: 8.7) (см. раздел "Фармакокинетика"). Циклоспорин является ингибитором органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Совместное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3.29) (см. раздел "Фармакокинетика"). Летермовир является ингибитором транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом, он усиливает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Величина опосредованного лекарственного взаимодействия CYP3A и OATP1B1/1B3 на совместное применение препаратов может отличаться при одновременном назначении летермовира с циклоспорином. Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел "Режим дозирования").

Риск миопатии во время лечения другими препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, противогрибковых препаратов производных азолов, и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) (см. раздел "Особые указания", подраздел "Действие на скелетные мышцы").

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты: применение фибратов в виде монотерапии иногда сопровождается явлениями со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск возникновения этих явлений может быть повышенным при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, следует применять наименьшую дозу аторвастатина, достаточную для достижения терапевтических целей, и следует осуществлять соответствующее наблюдение за состоянием пациентов (см. раздел "Особые указания").

Эзетимиб: применение эзетимиба в виде монотерапии сопровождается явлениями со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Следовательно, риск этих явлений может быть увеличен при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется осуществлять надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Антациды: одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения концентрации Хс-ЛПНП при этом не менялась.

Феназон: аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Итраконазол: одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок: поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1.2 л/сут) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: было показано, что применение мощных ингибиторов CYP3A4 приводит к выраженному повышению концентраций аторвастатина. Одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов для лечения HCV (например, элбасвира/гразопревира) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.) следует по мере возможности избегать. В случаях, в которых одновременного применения этих лекарственных препаратов с аторвастатином нельзя избежать, следует рассмотреть возможность применения более низких начальных и максимальных доз аторвастатина, а также рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол): могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови. При применении эритромицина в комбинации со статинами наблюдался повышенный риск миопатии. Исследований лекарственного взаимодействия, оценивающих влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводилось. Как амиодарон, так и верапамил являются известными ингибиторами активности CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может приводить к повышению уровня воздействия аторвастатина. Таким образом, следует рассмотреть возможность применения более низкой максимальной дозы аторвастатина, и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4. После начала применения или коррекции дозы ингибитора рекомендуется осуществлять надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Индукторы изофермента CYP3A4: совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом или рифампицином) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов OATP1B1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Колестипол: при одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин: при повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Эритромицин/кларитромицин: при одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), которые ингибируют изофермент CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы "Особые указания", подраздел "Действие на скелетные мышцы" и раздел "Фармакокинетика").

Азитромицин: при одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме крови не менялась.

Терфенадин: при одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Пероральные контрацептивные препараты: при одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептивного препарата, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептивного препарата для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин: признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.

Дилтиазем: совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин: проводилось исследование взаимодействия аторвастатина с циметидином, которое не выявило клинически значимого взаимодействия (см. раздел "Фармакокинетика").

Амлодипин: при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Ингибиторы протеаз: одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Фузидовая кислота: хотя исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились, существует повышенный риск развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин, и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых применение фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Колхицин: несмотря на то, что исследований одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводилось, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Другая сопутствующая терапия: в клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с антигипертензивными средствами и эстрогенами, которые применяли в качестве заместительной терапии; признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Метформин

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Лечение метформином необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случаях:

• недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты;
• печеночной недостаточности.

Во время применения препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

ГКС для системного и местного применения снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин, если КК ниже 60 мл/мин.

Назначаемые в виде инъекций бета₂-адреномиметики: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Ингибиторы АПФ и другие антигипертензивные лекарственные средства могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола, а так же при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина из ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;
• ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови.

Ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

Сибутрамин

Ингибиторы микросомального окисления, в т.ч. ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циклоспорин и другие) повышают в плазме крови концентрации метаболитов сибутрамина с повышением ЧСС и клинически несущественным увеличением интервала QT.

Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон могут ускорять метаболизм сибутрамина.

Одновременное применение нескольких препаратов, повышающих содержание серотонина в плазме крови, может привести к развитию серьезного взаимодействия. Так называемый серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении сибутрамина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (препаратами для лечения депрессии), некоторыми препаратами для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), сильнодействующими анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми препаратами (декстрометорфан).

Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивных средств.

При одновременном приеме сибутрамина и этанола не было отмечено усиления негативного действия алкоголя. Однако алкоголь абсолютно не сочетается с рекомендуемыми при приеме сибутрамина диетическими мероприятиями.

При одновременном применении с сибутрамином других препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов, увеличивается риск развития кровотечений.

Лекарственное взаимодействие при одновременном применении сибутрамина с препаратами, повышающими АД и ЧСС, в настоящее время недостаточно полно изучено. Эта группа препаратов включает деконгестанты, противокашлевые, противопростудные и противоаллергические препараты, в состав которых входят эфедрин или псевдоэфедрин. Поэтому в случаях одновременного приема этих препаратов с сибутрамином следует соблюдать осторожность.

Совместное применение сибутрамина с препаратами для снижения массы тела, действующими на ЦНС, или препаратами для лечения психических расстройств противопоказано.

Сведений о передозировке препарата нет. Как амлодипин, так и аторвастатин активно связываются с белками плазмы крови, поэтому существенное увеличение клиренса комбинированного препарата при гемодиализе маловероятно.

Симптомы передозировки амлодипина: чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии, выраженное и стойкое снижение АД, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.

Симптомы передозировки аторвастатина не описаны.

Лечение передозировки амлодипина: прием активированного угля сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина в дозе 10 мг приводит к значительной задержке всасывания препарата. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Выраженное снижение АД, вызванное передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая контроль показателей работы сердца и легких, возвышенного положения конечностей, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления АД и тонуса сосудов может быть полезным применение сосудосуживающего препарата, если нет противопоказаний к его назначению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение кальция глюконата.

Специфических средств для лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение по мере необходимости.

Метформин

Симптомы: при применении метформина в дозе 85 г (в 42.5 раз превышающей максимальную суточную дозу) не наблюдалось гипогликемии, однако отмечалось развитие лактоацидоза.

Значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза.

Лечение: в случае появления признаков лактоацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.

Сибутрамин

Имеются крайне ограниченные данные по поводу передозировки сибутрамина. Наиболее часто встречающиеся неблагоприятные реакции, связанные с передозировкой: тахикардия, повышение АД, головная боль, головокружение. Пациенту следует известить своего лечащего врача в случае предполагаемой передозировки.

Лечение: какого-либо специального лечения и специфических антидотов не существует. Необходимо выполнять общие мероприятия: обеспечить свободное дыхание, наблюдать за состоянием сердечно-сосудистой системы, а также при необходимости осуществить поддерживающую симптоматическую терапию. Своевременное применение активированного угля, а также промывание желудка может уменьшить поступление сибутрамина в организм. Пациентам с повышенным АД и тахикардией можно назначить бета-адреноблокаторы. Эффективность форсированного диуреза или гемодиализа не установлена.

При передозировке следует немедленно отменить прием Редуксин Форте.