Кайендра и Лаципил

• артериальная гипертензия в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими антигипертензивными средствами (в т.ч. с бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ).

Дозы устанавливают с учетом тяжести течения заболевания и индивидуальной реакции пациента.

Начальная доза составляет 2 мг 1 раз/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 4 мг/сут и далее - до 6 мг/сут после истечения времени, которое требуется для достижения полного терапевтического эффекта. Обычно в клинической практике этот период составляет 3-4 недели, если только состояние пациента не требует более быстрого увеличения дозы.

Лаципил следует принимать в одно и то же время дня, предпочтительно утром, независимо от приема пищи.

Пациентам с нарушениями функции печени коррекции дозы Лаципила не требуется.

Пациентам с нарушениями функции почек, а также лицам пожилого возраста коррекции дозы Лаципила не требуется.

Повышенная чувствительность к сипонимоду; синдром иммунодефицита; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или криптококковый менингит в анамнезе; активные злокачественные заболевания; нарушение функции печени тяжелой степени; наличие в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта/транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации (требующей стационарной терапии) или сердечной недостаточности класса III/IV по классификации NYHA; AV-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла в анамнезе при отсутствии электрокардиостимулятора; гомозиготный генотип изофермента CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (медленный метаболизатор); беременность, период грудного вскармливания; пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующие контрацепцию; возраст до 18 лет.

• аортальный стеноз;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции синоатриального и AV-узлов, с врожденным или приобретенным (подтвержденным документально) удлинением интервала QT, с низким сердечным выбросом, с нестабильной стенокардией и недавно перенесенным инфарктом миокарда, с нарушением функции печени, а также при одновременном назначении с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): часто - меланоцитарный невус.

Со стороны системы кроветворения: часто - лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, судороги, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - брадикардия, AV-блокада I и II степени.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея.

Прочие: часто - боль в конечностях, периферический отек, астения, опоясывающий лишай.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ; часто - снижение ОФВ1 и диффузионной способности легких по монооксиду углерода.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможно развитие эффектов, связанных с расширением периферических сосудов, в т.ч. головная боль, приливы, периферические отеки, головокружение, сердцебиение (эти эффекты обычно носят преходящий характер и, как правило, исчезают при продолжении приема Лаципила в прежней дозе); редко - обострение стенокардии, особенно сразу после начала лечения (что более вероятно у пациентов с выраженными клиническими проявлениями ИБС).

Со стороны пищеварительной системы: редко - функциональные расстройства желудка, тошнота, гиперплазия десен; очень редко - обратимое повышение уровня ЩФ.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия.

Дерматологические реакции: редко - кожная сыпь (эритема), зуд.

Прочие: редко - общая слабость.

Модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P). Селективно связывается с двумя из пяти типов рецепторов S1P, сопряженных с G-белком, S1P₁ и S1P₅. Выступая как функциональный антагонист рецепторов S1P₁ на поверхности лимфоцитов, сипонимод препятствует их выходу из лимфатических узлов. Это приводит к снижению рециркуляции Т-лимфоцитов в ЦНС и, таким образом, ограничивает развитие центрального воспаления.

В исследованиях у животных показано прямое действие сипонимода на нервные клетки путем воздействия на S1P₁ на астроцитах и S1Р₅ на олигодендроцитах. На мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита показан прямой нейропротекторный эффект сипонимода при его центральном введении (путем инфузий в желудочковую систему головного мозга), не зависящий от его влияния на лимфоциты.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов III поколения из группы производных дигидропиридина. Оказывает специфическое действие преимущественно на кальциевые каналы гладких мышц сосудов.

Основные эффекты Лаципила - расширение периферических артериол, уменьшение ОПСС, понижение АД. В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток кальция, не влияет на тонус вен, синоатриальный и AV-узлы, не обладает отрицательным инотропным действием.

При назначении препарата в дозе 4 мг наблюдается минимальное удлинение интервала QT.

После приема внутрь время достижения C_max сипонимода в плазме крови составляет около 4 ч (от 2 до 12 ч). Сипонимод характеризуется значительным всасыванием (>70%, исходя из величины радиоактивности в моче и количества метаболитов в кале с экстраполяцией до бесконечности). Абсолютная биодоступность составляет около 84%. При приеме сипонимода в дозе 2 мг 1 раз/сут в течение 10 дней среднее значение С_max на десятый день составляло 30.4 нг/мл, а среднее значение AUC_tau - 558 ч×нг/мл. Равновесное состояние достигается приблизительно через 6 дней. Концентрация сипонимода после многократного применения в дозах от 0.3 мг до 20 мг 1 раз/сут увеличивается пропорционально дозе.

Сипонимод умеренно распределяется в тканях, средний V_d составляет 124 л. Доля сипонимода в плазме крови составляет 68%. Степень связывания сипонимода с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени и нарушением функции почек составляет около 99.9%. Сипонимод легко проникает через ГЭБ.

Сипонимод подвергается активному метаболизму в основном за счет изофермента CYP2C9 (79.3%), в меньшей степени - изофермента CYP3A4 (18.5%). Кажущийся Т_1/2 составляет около 30 ч. Выведение происходит в основном с желчью/калом.

Всасывание

После приема внутрь лацидипин быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 10%. С_max достигается через 30-150 мин.

Распределение

Связывание лацидипина с белками плазмы составляет более 95% (с альбумином и α1-гликопротеином).

Метаболизм

Лацидипин подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень. Метаболизируется в печени с образованием 4 основных метаболитов, обладающих незначительной фармакологической активностью. Нет данных, подтверждающих способность лацидипина индуцировать или ингибировать активность печеночных ферментов.

Выведение

При достижении равновесного состояния средняя величина T_1/2 лацидипина составляет 13-19 ч.

Примерно 70% от принятой дозы лацидипина выводится в виде метаболитов через кишечник, остальная часть дозы - в виде метаболитов с мочой.

Данные по безопасности клинического применения Лаципила при беременности отсутствуют.

Применение Лаципила при беременности и в период лактации возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или новорожденного.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных показано, что лацидипин или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать сипонимод пациентам старше 65 лет, пациентам с нарушением функции печени слабой и средней степени тяжести, при указании в анамнезе на значимое заболевание печени, при тяжелых инфекционных заболеваниях в стадии обострения до разрешения состояния, при одновременном применении с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными средствами, бета-адреноблокаторами, при сахарном диабете, увеите или сопутствующем заболевании сетчатки в анамнезе, симптоматической брадикардии или эпизодах синкопе в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензии, тяжелом нелеченом синдроме апноэ во сне.

В связи с влиянием сипонимода на иммунную систему возможно увеличение риска развития инфекций.

Перед началом терапии сипонимодом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного в течение 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Периодически во время терапии рекомендовано выполнять развернутый анализ крови.

У пациентов с тяжелым инфекционным заболеванием в активной фазе необходимо отложить начало лечения сипонимодом до разрешения данного состояния. Поскольку такой остаточный фармакодинамический эффект, как уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови, может сохраняться в течение 3-4 недель после прекращения терапии, в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций.

При развитии симптомов инфекционного процесса на фоне терапии сипонимодом необходимо провести эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. При развитии серьезной инфекции у пациента, получающего сипонимод, следует рассмотреть возможность отмены терапии.

Случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии зарегистрированы при применении другого модулятора S1Р-рецепторов. Врачу следует сохранять настороженность в отношении возможных клинических симптомов или данных МРТ, позволяющих заподозрить прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. При подозрении на прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию следует приостановить лечение сипонимодом до исключения данного диагноза.

Зарегистрированы случаи инфекции, вызванной вирусом герпеса, включая один случай реактивации вируса Varicella zoster с развитием менингита. Пациентов, у которых отсутствуют документально подтвержденные данные о перенесенной ветряной оспе или о полном курсе вакцинации против Varicella zoster, следует обследовать для выявления антител к Varicella zoster перед началом терапии. При отсутствии антител к вирусу Varicella zoster пациенту следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом, которое следует отложить на 1 месяц до развития полного иммунного ответа на вакцинацию.

В клиническом исследовании случаи развития макулярного отека отмечались чаще при применении сипонимода по сравнению с плацебо. Большинство этих случаев зарегистрированы в первые 3-4 месяца после начала терапии. Поскольку такие случаи отмечались и при более длительном применении препарата, пациента следует проинформировать о необходимости сообщать лечащему врачу о нарушениях со стороны зрения в течение всего времени приема препарата. В этих случаях рекомендовано провести осмотр глазного дна, включая макулярную область.

В связи с развитием транзиторного снижения ЧСС на фоне начала терапии сипонимодом лечение следует начинать по схеме поэтапного повышения дозы до достижения поддерживающей дозы к шестому дню терапии. При необходимости для устранения снижения ЧСС, индуцированного сипонимодом, возможно парентеральное введение атропина или изопреналина.

Начало терапии сипонимодом может сопровождаться транзиторным замедлением AV-проводимости. В большинстве случаев отмечаются явления AV-блокады I степени (удлинение интервала PR на ЭКГ). Явления нарушения проводимости, как правило, транзиторные, асимптомные, разрешаются в течение 24 ч и не требуют отмены сипонимода.

В качестве меры предосторожности у пациентов с синусовой брадикардией (ЧСС менее 55 уд./мин), AV-блокадой I или II степени, инфарктом миокарда в анамнезе или сердечной недостаточностью (I или II степени по классификации NYHA) в анамнезе следует проводить наблюдение в течение 6 ч после приема первой дозы сипонимода с целью выявления признаков и симптомов брадикардии. Рекомендуется проведение ЭКГ перед началом терапии и по окончании периода наблюдения.

Перед началом терапии препаратом следует получить результаты лабораторного определения показателей активности трансаминаз и концентрации билирубина, выполненных в течение 6 месяцев, предшествующих началу терапии. При появлении во время применения препарата симптомов, позволяющих заподозрить нарушение функции печени, следует определить активность ферментов печени и при выявлении серьезного повреждения печени сипонимод следует отменить.

Пациентов, получающих лечение сипонимодом, следует предупредить о необходимости применения средств защиты от солнечного излучения. У таких пациентов не следует проводить одновременную фототерапию с использованием УФ-В излучения или ПУВА-терапию.

В случае развития любых непредвиденных неврологических или психиатрических симптомов или признаков (например, когнитивное расстройство, изменение поведения, кортикальные зрительные нарушения или любые другие кортикальные неврологические симптомы или любые другие, позволяющие заподозрить повышение внутричерепного давления) или при стремительном ухудшении неврологического статуса на фоне терапии сипонимодом следует немедленно провести полную оценку физического и неврологического статуса и рассмотреть возможность проведения МРТ.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать АД.

Перед началом терапии препаратом необходимо провести генотипирование по изоферменту CYP2C9 с целью определения СУР2С9-метаболического статуса у пациента. Применение сипонимода у пациентов, гомозиготных по аллелю CYP2C9*3, приводит к значительному увеличению концентрации сипонимода в плазме крови.

После окончания терапии сипонимод остается в кровотоке до 10 дней. Применение других препаратов в этот период приведет к увеличению экспозиции сипонимода.

У большинства пациентов количество лимфоцитов возвращается к исходному в течение 10 дней после прекращения терапии сипонимодом. Однако в течение 3-4 недель после приема последней дозы могут наблюдаться остаточные фармакодинамические эффекты, такие как уменьшение количества периферических лимфоцитов. Применение иммуносупрессантов в этот период может приводить к развитию дополнительного угнетающего воздействия на иммунную систему, в связи с чем следует соблюдать осторожность в течение 3-4 недель после приема последней дозы сипонимода.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне начала терапии сипонимодом может развиваться головокружение, в связи с чем в первый день терапии пациентам следует отказаться от управления транспортными средствам или механизмами.

Лаципил не влияет на автоматизм синоатриального узла и не замедляет проведение возбуждения через AV-узел.

Учитывая теоретическую возможность влияния блокаторов кальциевых каналов на функцию синоатриального и AV-узлов, Лаципил необходимо с осторожностью применять у пациентов с нарушением активности этих водителей ритма.

Лацидипин (как и другие блокаторы кальциевых каналов из группы дигидропиридина) следует применять с осторожностью у пациентов с врожденным или приобретенным (подтвержденным документально) удлинением интервала QT. Лаципил следует с осторожностью назначать одновременно с препаратами, способными вызывать удлинение интервала QT, такими как антиаритмические препараты I и III классов, трициклические антидепрессанты, некоторые нейролептики, антибиотики (эритромицин) и некоторые блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов (терфенадин).

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с низкими значениями сердечного выброса, при нестабильной стенокардии и после недавно перенесенного инфаркта миокарда.

С осторожностью применяют Лаципил у пациентов с печеночной недостаточностью, поскольку у данной категории больных гипотензивный эффект препарата может быть более выраженным.

Лаципил не нарушает толерантность к глюкозе, не снижает эффективность противодиабетической терапии.

В период лечения необходимо проводить стандартное наблюдение за функциональным состоянием миокарда и уровнем АД.

Как и другие препараты дигидропиридинового ряда, Лаципил нельзя запивать грейпфрутовым соком, поскольку это может снизить его биодоступность.

Использование в педиатрии

Клинический опыт применения Лаципила в педиатрии отсутствует, поэтому не рекомендуется применять препарат у пациентов младше 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии Лаципила на способность управлять автомобилем и работать с механизмами отсутствуют.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении противоопухолевых препаратов, иммуномодуляторов и иммуносупрессантов с сипонимодом в связи с риском развития кумулятивного влияния на иммунную систему во время терапии, а также в течение нескольких недель после прекращения применения любого из указанных препаратов.

Замену другой терапии, модифицирующей течение заболевания, на терапию сипонимодом проводят с учетом механизма действия ранее применяемого препарата и его Т_1/2 во избежание развития аддитивного угнетающего эффекта на иммунную систему, вместе с тем стараясь снизить риск реактивации заболевания.

Принимая во внимание механизм действия алемтузумаба, а также описанный в инструкции по его применению иммуносупрессивный эффект, применение сипонимода после курса терапии алемтузумабом не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск у конкретного пациента.

У пациентов, получавших ранее терапию интерфероном-бета или глатирамера ацетатом, лечение сипонимодом может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.

В связи с риском кумулятивного влияния на ЧСС не следует начинать терапию сипонимодом у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (например, хинидин, прокаинамид) и III класса (например, амиодарон, соталол), препараты, удлиняющие интервал QT, с известными проаритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие ЧСС (например, верапамил или дилтиазем), или другие препараты, которые могут снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин).

Следует соблюдать осторожность, начиная применение препарата у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, в связи с возможным развитием аддитивного эффекта снижения ЧСС. Начало терапии сипонимодом возможно у пациентов, получающих стабильные дозы бета-адреноблокатора.

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может увеличивать риск развития инфекций, следует избегать иммунизации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии сипонимодом и в течение 4 недель после ее завершения. Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения сипонимодом вакцинация может быть менее эффективной. Считается, что эффективность вакцинации не снижается при прекращении терапии сипонимодом за 1 неделю до планируемой вакцинации и возобновлении приема препарата не ранее 4 недель после ее проведения.

Не рекомендуется одновременное применение сипонимода с препаратами, вызывающими умеренное ингибирование изофермента CYP2C9, и умеренное или мощное двойное ингибирование изоферментов CYP2C9/CYP3A4 в связи со значительным увеличением экспозиции сипонимода.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4/умеренными индукторами изофермента CYP2C9 (например, карбамазепином) у всех пациентов вне зависимости от генотипа; с умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (например, модафинилом) у пациентов с CYP2C9*1*3- или -*2*3-генотипами.

Поскольку сипонимод уменьшает количество лимфоцитов в крови за счет их перераспределения в периферические лимфоидные органы, для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение сипонимодом, не может использоваться подсчет количества лимфоцитов в периферической крови. При проведении тестов с циркулирующими мононуклеарами у пациентов, получающих сипонимод, требуется получение большего объема крови вследствие снижения количества циркулирующих лимфоцитов.

Совместное применение Лаципила и других антигипертензивных препаратов, например диуретиков, бета-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ, может вызывать аддитивный гипотензивный эффект.

При одновременном применении Лаципила с другими широко применяемыми антигипертензивными препаратами, дигоксином, толбутамидом и варфарином специфического взаимодействия не отмечено.

Антигипертензивное действие Лаципила ослабляют НПВС (задержка натрия и блокирование синтеза простагландинов почками) и эстрогены (задержка натрия).

Концентрация лацидипина в плазме крови может повышаться при одновременном приеме циметидина.

У пациентов после трансплантации почки, получавших циклоспорин, Лаципил устраняет вызванное приемом циклоспорина снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.

В медицинской литературе не описано случаев передозировки Лаципила.

Симптомы: по-видимому, наиболее вероятны артериальная гипотензия и тахикардия (связанные с длительным расширением периферических сосудов). Теоретически Лаципил способен вызвать брадикардию и замедление AV-проводимости.

Лечение: специфического антидота Лаципила не существует. Рекомендуется проводить симптоматическую терапию.