Кайендра и Протафан HM

• сахарный диабет.

Препарат предназначен для п/к введения.

Доза препарата подбирается индивидуально, с учетом потребностей пациента. Обычно потребность в инсулине составляет от 0.3 до 1 МЕ/кг/сут. Суточная потребность в инсулине может быть выше у пациентов с инсулинорезистентностью (например, в период полового созревания, а также у пациентов с ожирением), и ниже - у пациентов с остаточной эндогенной продукцией инсулина. Кроме того, врач определяет, сколько инъекций в день должен получать пациент -одну или несколько. Протафан НМ может вводиться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с инсулином быстрого или короткого действия. При необходимости проведения интенсивной инсулинотерапии данная суспензия может использоваться в качестве базального инсулина (инъекция проводится вечером и/или утром), в комбинации с инсулином быстрого или короткого действия, инъекции которого должны быть приурочены к приемам пищи. Если у пациентов с сахарным диабетом достигается оптимальный контроль гликемии, то осложнения диабета у них, как правило, проявляются позднее. В связи с этим, следует стремиться к оптимизации метаболического контроля, в частности, проводя тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Протафан НМ обычно вводят п/к, в область бедра. Если это удобно, то инъекции можно делать также в переднюю брюшную стенку, в ягодичную область или н область дельтовидной мышцы плеча. При введении препарата в область бедра отмечается более медленное всасывание, чем при введении в область передней брюшной стенки. Если инъекция производится в оттянутую кожную складку, то тогда сводится к минимуму риск случайного в/м введения препарата.

Необходимо менять места инъекций в пределах анатомической области, чтобы предотвратить развитие липодистрофий.

Суспензии инсулинов, ни при каких обстоятельствах, нельзя вводить в/в.

Коррекция дозы

При поражении почек или печени потребность в инсулине снижается.

Инструкции по использованию Протафан НМ, которые необходимо дать пациенту

Флаконы с препаратом Протафан НМ могут использоваться только вместе с инсулиновыми шприцами, на которые нанесена шкала, позволяющая отмерять дозу в единицах действия. Флаконы с препаратом Протафан НМ предназначены только для индивидуального использования. Перед началом использования нового флакона препарата Протафан НМ рекомендуется перед перемешиванием дать препарату нагреться до комнатной температуры.

Перед применением препарата Протафан НМ необходимо:

1.Проверить упаковку, чтобы убедиться, что выбран правильный тип инсулина.

2.Произвести дезинфекцию каучуковой пробки с помощью ватного тампона.

Препарат Протафан НМ нельзя использовать в следующих случаях:

1.Не использовать препарат в инсулиновых насосах.

2.Пациентам необходимо объяснить, что если на новом, только что полученном из аптеки флаконе, отсутствует защитная крышечка или она сидит неплотно - такой инсулин необходимо вернуть в аптеку.

3.Если инсулин хранился неправильно, или если он был заморожен.

4.Если при перемешивании содержимого флакона согласно инструкции по применению инсулин не становиться однородно белым и мутным.

Техника инъекции

Если пациент использует только один тип инсулина

1. Непосредственно перед набором покатайте флакон между ладонями до тех пор, пока инсулин не станет равномерно белым и мутным. Ресуспендирование облегчается, если препарат имеет комнатную температуру.
2. Наберите в шприц воздух в количестве, соответствующем нужной дозе инсулина.
3. Введите воздух во флакон с инсулином: для этого иглой прокалывают каучуковую пробку и нажимают на поршень.
4. Переверните флакон со шприцем вверх дном.
5. Наберите нужную дозу инсулина в шприц.
6. Выньте иглу из флакона.
7. Удалите воздух из шприца.
8. Проверьте правильность набора дозы.
9. Сразу же делайте инъекцию.

Если пациенту необходимо смешать Протафан НМ с инсулином короткого действия

1. Покатайте флакон с препаратом Протафан НМ ("мутным") между ладонями до тех пор, пока инсулин не станет равномерно белым и мутным. Ресуспендирование облегчается, если препарат имеет комнатную температуру.
2. Наберите в шприц воздух в количестве, соответствующем дозе препарата Протафан НМ ("мутного" инсулина). Введите воздух во флакон с "мутным" инсулином и выньте иглу из флакона.
3. Наберите в шприц воздух в количестве, соответствующем дозе инсулина короткого действия ("прозрачного"). Введите воздух во флакон с этим препаратом. Переверните флакон со шприцем вверх дном.
4. Наберите нужную дозу инсулина короткого действия ("прозрачного"). Выньте иглу и удалите из шприца воздух. Проверьте правильность набранной дозы.
5. Введите иглу во флакон с препаратом Протафан НМ ("мутным" инсулином) и переверните флакон со шприцем вверх дном.
6. Наберите нужную дозу препарата Протафан НМ. Удалите иглу из флакона. Удалите из шприца воздух и проверьте правильность набранной дозы.
7. Сразу же делайте инъекцию набранной смеси инсулина короткого и длительного действия.

Всегда набирайте инсулиныкороткого и длительного действия в одной н той же последовательности, описанной выше

Проинструктируйте пациента вводить инсулин в одной и той же последовательности, описанной выше.

1. Двумя пальцами соберите складку кожи, введите иглу в основание складки под углом около 45 градусов и введите под кожу инсулин.
2. После инъекции игла должна оставаться под кожей как минимум 6 секунд, для того, чтобы убедиться, что инсулин введен полностью.

Повышенная чувствительность к сипонимоду; синдром иммунодефицита; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или криптококковый менингит в анамнезе; активные злокачественные заболевания; нарушение функции печени тяжелой степени; наличие в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта/транзиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации (требующей стационарной терапии) или сердечной недостаточности класса III/IV по классификации NYHA; AV-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла в анамнезе при отсутствии электрокардиостимулятора; гомозиготный генотип изофермента CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (медленный метаболизатор); беременность, период грудного вскармливания; пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующие контрацепцию; возраст до 18 лет.

• гипогликемия;
• повышенная чувствительность к человеческому инсулину или к какому-либо компоненту, входящему в состав данного препарата.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): часто - меланоцитарный невус.

Со стороны системы кроветворения: часто - лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, судороги, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - брадикардия, AV-блокада I и II степени.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея.

Прочие: часто - боль в конечностях, периферический отек, астения, опоясывающий лишай.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ; часто - снижение ОФВ1 и диффузионной способности легких по монооксиду углерода.

Побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов на фоне терапии препаратом Протафан НМ, преимущественно были дозозависимыми и были обусловлены фармакологическим действием инсулина. Как и при применении других препаратов инсулина, наиболее частым побочным эффектом является гипогликемия. Она развивается в случаях, когда доза инсулина значительно превышает потребность в нем. В ходе клинических испытаний, а также в ходе применения препарата после его выпуска на потребительский рынок было установлено, что частота гипогликемии различна у разных популяций пациентов и при использовании различных режимов дозирования, поэтому указать точные значения частоты не представляется возможным.

При тяжелой гипогликемии могут отмечаться потеря сознания и/или судороги, может произойти временное или постоянное нарушение функции головного мозга и даже смерть. Клинические испытания показали, что частота гипогликемии в целом не различалась у пациентов, получавших человеческий инсулин, и у пациентов, получавших инсулин аспарт.

Ниже приводятся значения частоты побочных реакций, выявленных в ходе клинических испытаний, которые, по общему мнению, были расценены как связанные с применением препарата Протафан НМ. Частота определялась следующим образом: нечасто (>1/1000, <1/100); очень редко (<1 /10 000), изолированные спонтанные случаи.

Со стороны иммунной системы: нечасто - крапивница, сыпь; очень редко - анафилактические реакции. Симптомы генерализованной гиперчувствительности могут включать генерализованную кожную сыпь, зуд, потливость, нарушения со стороны органов ЖКТ, ангионевротический отек, одышку, сердцебиение, снижение АД, обморок/потерю сознания. Реакции генерализованной гиперчувствительности могут создавать угрозу для жизни.

Со стороны нервной системы: очень редко - периферическая невропатия. Если улучшение контроля уровня глюкозы в крови было достигнуто очень быстро, может развиться состояние, называемое "острая болезненная невропатия", которое обычно обратимо.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения рефракции. Аномалии рефракции обычно отмечаются на начальном этапе инсулинотерапии. Как правило, эти симптомы носят обратимый характер. Нечасто - диабетическая ретинопатия. Если в течение длительного времени обеспечивается адекватный контроль гликемии, то риск прогрессирования диабетической ретинопатии снижается. Однако интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля гликемии может приводить к временному усилению выраженности диабетической ретинопатии.

Со стороны кожных покровов: нечасто - липодистрофия. Липодистрофия может развиваться в месте проведения инъекций в том случае, когда не осуществляют постоянную смену места инъекции в пределах одной области тела.

Со стороны организма в целом, а также реакции в месте введения препарата: нечасто - реакции в месте проведения инъекции. На фоне терапии инсулином могут возникать реакции в месте проведения инъекции (покраснение кожи, припухлость, зуд, болезненность, образование гематомы в месте проведения инъекции). Однако в большинстве случаев эти реакции носят преходящий характер и в процессе продолжения терапии исчезают.

Нечасто - отечность. Отечность обычно отмечается на начальном этапе инсулинотерапии. Как правило, этот симптом носит преходящий характер.

Модулятор рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P). Селективно связывается с двумя из пяти типов рецепторов S1P, сопряженных с G-белком, S1P₁ и S1P₅. Выступая как функциональный антагонист рецепторов S1P₁ на поверхности лимфоцитов, сипонимод препятствует их выходу из лимфатических узлов. Это приводит к снижению рециркуляции Т-лимфоцитов в ЦНС и, таким образом, ограничивает развитие центрального воспаления.

В исследованиях у животных показано прямое действие сипонимода на нервные клетки путем воздействия на S1P₁ на астроцитах и S1Р₅ на олигодендроцитах. На мышиной модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита показан прямой нейропротекторный эффект сипонимода при его центральном введении (путем инфузий в желудочковую систему головного мозга), не зависящий от его влияния на лимфоциты.

Протафан НМ - инсулин человека средней продолжительности действия, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Взаимодействует со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в т. ч. синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза и др.). Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено повышением ее внутриклеточного транспорта, усилением усвоения тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью и др.

Продолжительность действия препаратов инсулина в основном обусловлена скоростью всасывания, которая зависит от нескольких факторов (например, от дозы, способа, места введения и типа диабета). Поэтому профиль действия инсулина подвержен значительным колебаниям, как у различных людей, так и у одного и того же человека. Действие его начинается в течение 1.5 ч после введения, а максимальный эффект проявляется в течение 4-12 ч, при этом общая продолжительность действия составляет около 24 ч.

После приема внутрь время достижения C_max сипонимода в плазме крови составляет около 4 ч (от 2 до 12 ч). Сипонимод характеризуется значительным всасыванием (>70%, исходя из величины радиоактивности в моче и количества метаболитов в кале с экстраполяцией до бесконечности). Абсолютная биодоступность составляет около 84%. При приеме сипонимода в дозе 2 мг 1 раз/сут в течение 10 дней среднее значение С_max на десятый день составляло 30.4 нг/мл, а среднее значение AUC_tau - 558 ч×нг/мл. Равновесное состояние достигается приблизительно через 6 дней. Концентрация сипонимода после многократного применения в дозах от 0.3 мг до 20 мг 1 раз/сут увеличивается пропорционально дозе.

Сипонимод умеренно распределяется в тканях, средний V_d составляет 124 л. Доля сипонимода в плазме крови составляет 68%. Степень связывания сипонимода с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени и нарушением функции почек составляет около 99.9%. Сипонимод легко проникает через ГЭБ.

Сипонимод подвергается активному метаболизму в основном за счет изофермента CYP2C9 (79.3%), в меньшей степени - изофермента CYP3A4 (18.5%). Кажущийся Т_1/2 составляет около 30 ч. Выведение происходит в основном с желчью/калом.

Всасывание

Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависит от способа введения (п/к, в/м), места введения (живот, бедро, ягодицы), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате. C_max инсулина в плазме достигается в течение 2-18 ч после п/к введения.

Распределение

Выраженного связывания с белками плазмы не отмечается, иногда выявляются только циркулирующие антитела к инсулину.

Метаболизм

Человеческий инсулин расщепляется под действием инсулиновой протеазы или инсулин-расщепляющих ферментов, а также, возможно, под действием протеин-дисульфид-изомеразы. Предполагается, что в молекуле человеческого инсулина имеется нескольких участков расщепления (гидролиза); однако ни один из метаболитов, образовавшихся вследствие расщепления, не является активным.

Выведение

T_1/2 определяется по скорости всасывания из подкожных тканей. Таким образом, T_1/2 скорее является мерой всасывания, а не собственно мерой выведения инсулина из плазмы (T_1/2 инсулина из кровотока равен всего нескольким минутам). Исследования показали, что T_1/2 составляет около 5-10 ч.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований, включавших исследования токсичности при повторном введении дозы, исследования генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического воздействия на репродуктивную сферу, специфического риска для человека выявлено не было.

Ограничений по применению инсулина во время беременности не существует, поскольку инсулин не проникает через плацентарный барьер. Более того, если не проводить лечения сахарного диабета во время беременности, то создается опасность для плода. Поэтому терапию диабета необходимо продолжать и во время беременности.

Как гипогликемия, так и гипергликемия, которые могут развиваться в случаях недостаточно точно подобранной терапии, повышают риск возникновения пороков развития плода и внутриутробной гибели плода. Беременные женщины с диабетом в течение всей беременности должны находиться под наблюдением, у них необходимо осуществлять усиленный контроль уровня глюкозы в крови; такие же рекомендации относятся и к женщинам, которые планируют беременность. Потребность в инсулине обычно снижается в первом триместре беременности и постепенно увеличивается во II и III триместрах.

После родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который отмечался до беременности.

Также не существует ограничений для использования препарата Протафан НМ в период лактации. Проведение инсулинотерапии кормящим матерям не представляет опасности для ребенка. Однако матери может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Протафан НМ и/или диеты.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать сипонимод пациентам старше 65 лет, пациентам с нарушением функции печени слабой и средней степени тяжести, при указании в анамнезе на значимое заболевание печени, при тяжелых инфекционных заболеваниях в стадии обострения до разрешения состояния, при одновременном применении с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными средствами, бета-адреноблокаторами, при сахарном диабете, увеите или сопутствующем заболевании сетчатки в анамнезе, симптоматической брадикардии или эпизодах синкопе в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензии, тяжелом нелеченом синдроме апноэ во сне.

В связи с влиянием сипонимода на иммунную систему возможно увеличение риска развития инфекций.

Перед началом терапии сипонимодом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного в течение 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Периодически во время терапии рекомендовано выполнять развернутый анализ крови.

У пациентов с тяжелым инфекционным заболеванием в активной фазе необходимо отложить начало лечения сипонимодом до разрешения данного состояния. Поскольку такой остаточный фармакодинамический эффект, как уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови, может сохраняться в течение 3-4 недель после прекращения терапии, в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций.

При развитии симптомов инфекционного процесса на фоне терапии сипонимодом необходимо провести эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. При развитии серьезной инфекции у пациента, получающего сипонимод, следует рассмотреть возможность отмены терапии.

Случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии зарегистрированы при применении другого модулятора S1Р-рецепторов. Врачу следует сохранять настороженность в отношении возможных клинических симптомов или данных МРТ, позволяющих заподозрить прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. При подозрении на прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию следует приостановить лечение сипонимодом до исключения данного диагноза.

Зарегистрированы случаи инфекции, вызванной вирусом герпеса, включая один случай реактивации вируса Varicella zoster с развитием менингита. Пациентов, у которых отсутствуют документально подтвержденные данные о перенесенной ветряной оспе или о полном курсе вакцинации против Varicella zoster, следует обследовать для выявления антител к Varicella zoster перед началом терапии. При отсутствии антител к вирусу Varicella zoster пациенту следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом, которое следует отложить на 1 месяц до развития полного иммунного ответа на вакцинацию.

В клиническом исследовании случаи развития макулярного отека отмечались чаще при применении сипонимода по сравнению с плацебо. Большинство этих случаев зарегистрированы в первые 3-4 месяца после начала терапии. Поскольку такие случаи отмечались и при более длительном применении препарата, пациента следует проинформировать о необходимости сообщать лечащему врачу о нарушениях со стороны зрения в течение всего времени приема препарата. В этих случаях рекомендовано провести осмотр глазного дна, включая макулярную область.

В связи с развитием транзиторного снижения ЧСС на фоне начала терапии сипонимодом лечение следует начинать по схеме поэтапного повышения дозы до достижения поддерживающей дозы к шестому дню терапии. При необходимости для устранения снижения ЧСС, индуцированного сипонимодом, возможно парентеральное введение атропина или изопреналина.

Начало терапии сипонимодом может сопровождаться транзиторным замедлением AV-проводимости. В большинстве случаев отмечаются явления AV-блокады I степени (удлинение интервала PR на ЭКГ). Явления нарушения проводимости, как правило, транзиторные, асимптомные, разрешаются в течение 24 ч и не требуют отмены сипонимода.

В качестве меры предосторожности у пациентов с синусовой брадикардией (ЧСС менее 55 уд./мин), AV-блокадой I или II степени, инфарктом миокарда в анамнезе или сердечной недостаточностью (I или II степени по классификации NYHA) в анамнезе следует проводить наблюдение в течение 6 ч после приема первой дозы сипонимода с целью выявления признаков и симптомов брадикардии. Рекомендуется проведение ЭКГ перед началом терапии и по окончании периода наблюдения.

Перед началом терапии препаратом следует получить результаты лабораторного определения показателей активности трансаминаз и концентрации билирубина, выполненных в течение 6 месяцев, предшествующих началу терапии. При появлении во время применения препарата симптомов, позволяющих заподозрить нарушение функции печени, следует определить активность ферментов печени и при выявлении серьезного повреждения печени сипонимод следует отменить.

Пациентов, получающих лечение сипонимодом, следует предупредить о необходимости применения средств защиты от солнечного излучения. У таких пациентов не следует проводить одновременную фототерапию с использованием УФ-В излучения или ПУВА-терапию.

В случае развития любых непредвиденных неврологических или психиатрических симптомов или признаков (например, когнитивное расстройство, изменение поведения, кортикальные зрительные нарушения или любые другие кортикальные неврологические симптомы или любые другие, позволяющие заподозрить повышение внутричерепного давления) или при стремительном ухудшении неврологического статуса на фоне терапии сипонимодом следует немедленно провести полную оценку физического и неврологического статуса и рассмотреть возможность проведения МРТ.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать АД.

Перед началом терапии препаратом необходимо провести генотипирование по изоферменту CYP2C9 с целью определения СУР2С9-метаболического статуса у пациента. Применение сипонимода у пациентов, гомозиготных по аллелю CYP2C9*3, приводит к значительному увеличению концентрации сипонимода в плазме крови.

После окончания терапии сипонимод остается в кровотоке до 10 дней. Применение других препаратов в этот период приведет к увеличению экспозиции сипонимода.

У большинства пациентов количество лимфоцитов возвращается к исходному в течение 10 дней после прекращения терапии сипонимодом. Однако в течение 3-4 недель после приема последней дозы могут наблюдаться остаточные фармакодинамические эффекты, такие как уменьшение количества периферических лимфоцитов. Применение иммуносупрессантов в этот период может приводить к развитию дополнительного угнетающего воздействия на иммунную систему, в связи с чем следует соблюдать осторожность в течение 3-4 недель после приема последней дозы сипонимода.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне начала терапии сипонимодом может развиваться головокружение, в связи с чем в первый день терапии пациентам следует отказаться от управления транспортными средствам или механизмами.

При неправильно подобранной дозе или при отмене терапии может развиться гипергликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Первые симптомы гипергликемии обычно проявляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К таким симптомам относятся тошнога, рвота, выраженная сонливость, покрасневшая, сухая кожа, сухость во рту, учащенное мочеиспускание, жажда, погеря аппетита, а также запах ацетона изо рта. Если не проводить лечение гипергликемия при сахарном диабете 1 типа может приводить к развитию опасного для жизни диабетического кетоацидоза. В случаях значительного улучшения гликемического контроля, например, за счет интенсифицированной инсулинотерапии, могут также изменяться привычные симптомы-предвестники гипогликемии, о чем пациенты должны быть предупреждены. У пациентов с длительно текущим диабетом обычные симптомы-предвестники гипогликемии могут исчезать,

При сопутствующих заболеваниях, особенно при инфекциях и лихорадочных состояниях, потребность пациентов в инсулине обычно возрастает.

Если пациента переводят с одного вида инсулина на другой, то ранние симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться или становиться менее выраженными, чем те, которыеотмечались при введении предшествующего инсулина.

Перевод пациентов на другой тип инсулина или на инсулин другой компании-изготовителя должен осуществляться только под медицинским контролем. При изменении биологической активности, смене компании-изготовителя, типа, вида (животный, человеческий, аналог человеческого инсулина) и/или метода изготовления может потребоваться изменение режима дозирования.

Отдельные пациенты, которые пережили эпизоды гипогликемии после перевода с инсулина животного происхождения, сообщили, что ранние симптомы-предвестники гипогликемии у них были менее выражены или отличались от тех, которые были при применении инсулина животного происхождения.

Если необходима корректировка дозы, это можно сделать уже при введении первой дозы или в первые недели или месяцы терапии.

Пропуск приема пищи или незапланированная тяжелая физическая нагрузка могут вызывать гипогликемию.

Если пациенту предстоит путешествие с пересечением часовых поясов, то ему следует проконсультироваться с врачом, поскольку ему придется изменить время введения инсулина и приема пищи.

Протафан НМ нельзя применять в инсулиновых насосах для продолжительного подкожного введения инсулина.

В состав препарата Протафан НМ входит метакрезол, который может вызывать аллергические реакции.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении противоопухолевых препаратов, иммуномодуляторов и иммуносупрессантов с сипонимодом в связи с риском развития кумулятивного влияния на иммунную систему во время терапии, а также в течение нескольких недель после прекращения применения любого из указанных препаратов.

Замену другой терапии, модифицирующей течение заболевания, на терапию сипонимодом проводят с учетом механизма действия ранее применяемого препарата и его Т_1/2 во избежание развития аддитивного угнетающего эффекта на иммунную систему, вместе с тем стараясь снизить риск реактивации заболевания.

Принимая во внимание механизм действия алемтузумаба, а также описанный в инструкции по его применению иммуносупрессивный эффект, применение сипонимода после курса терапии алемтузумабом не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск у конкретного пациента.

У пациентов, получавших ранее терапию интерфероном-бета или глатирамера ацетатом, лечение сипонимодом может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.

В связи с риском кумулятивного влияния на ЧСС не следует начинать терапию сипонимодом у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (например, хинидин, прокаинамид) и III класса (например, амиодарон, соталол), препараты, удлиняющие интервал QT, с известными проаритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие ЧСС (например, верапамил или дилтиазем), или другие препараты, которые могут снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин).

Следует соблюдать осторожность, начиная применение препарата у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, в связи с возможным развитием аддитивного эффекта снижения ЧСС. Начало терапии сипонимодом возможно у пациентов, получающих стабильные дозы бета-адреноблокатора.

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может увеличивать риск развития инфекций, следует избегать иммунизации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии сипонимодом и в течение 4 недель после ее завершения. Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения сипонимодом вакцинация может быть менее эффективной. Считается, что эффективность вакцинации не снижается при прекращении терапии сипонимодом за 1 неделю до планируемой вакцинации и возобновлении приема препарата не ранее 4 недель после ее проведения.

Не рекомендуется одновременное применение сипонимода с препаратами, вызывающими умеренное ингибирование изофермента CYP2C9, и умеренное или мощное двойное ингибирование изоферментов CYP2C9/CYP3A4 в связи со значительным увеличением экспозиции сипонимода.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4/умеренными индукторами изофермента CYP2C9 (например, карбамазепином) у всех пациентов вне зависимости от генотипа; с умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (например, модафинилом) у пациентов с CYP2C9*1*3- или -*2*3-генотипами.

Поскольку сипонимод уменьшает количество лимфоцитов в крови за счет их перераспределения в периферические лимфоидные органы, для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение сипонимодом, не может использоваться подсчет количества лимфоцитов в периферической крови. При проведении тестов с циркулирующими мононуклеарами у пациентов, получающих сипонимод, требуется получение большего объема крови вследствие снижения количества циркулирующих лимфоцитов.

Имеется ряд лекарственных средств, которые влияют на потребность в инсулине. Врач должен знать, какие лекарственные средства принимает пациент, чтобы учесть возможные лекарственные взаимодействия.

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные бета-адреноблокаторы, бромокриптин, сульфонамиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол.

Гипогликемическое действие инсулина ослабляют пероральные контрацептивы, ГКС, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, гормон роста (соматропин), даназол, клонидин, блокаторы медленных кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин.

Под влиянием резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия препарата.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и затруднять устранение гипогликемии.

Октреотид/ланреотид могут как уменьшать, так и увеличивать потребность в инсулине.

Алкоголь может усиливать и удлинять гипогликемическое действие инсулина.

Несовместимость

В целом инсулин может использоваться только с теми соединениями, с которыми он, как известно, совместим. Суспензии инсулина нельзя добавлять к растворам для инфузии.

Специфической дозы, при введении которой можно было бы говорить о передозировке инсулина, не установлено, однако в случаях, когда пациентам вводятся слишком высокие дозы, превосходящие их потребности, возможно развитие состояния гипогликемии различной степени тяжести:

Легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь сахар или богатые углеводами продукты питания. Поэтому, больным сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахар, сладости, печенье или сладкий фруктовый сок.

В тяжелых случаях, при потере пациентом сознания, внутривенно вводят 40% раствор декстрозы (глюкозы); в/м, п/к - глюкагон (0.5-1 мг). После восстановления сознания пациенту рекомендуют принять пишу, богатую углеводами, для предотвращения повторного развития гипогликемии.