Кайлина ЛНГ и Прадакса

• контрацепция сроком до 5 лет.

• профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, хроническая сердечная недостаточность (≥II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);
• лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

ВМС Кайлина ЛНГ вводится в полость матки и сохраняет эффективность в течение 5 лет. Скорость высвобождения левоноргестрела in vivo сначала составляет около 15.3 мкг/сут, снижается до 9.8 мкг/сут через 1 год и примерно до 7.4 мкг/сут - через 5 лет. Средняя скорость высвобождения левоноргестрела примерно 9.0 мкг/сут на протяжении 5 лет.

Введение и удаление/замена ВМС

Перед введением ВМС Кайлина ЛНГ женщину следует проинформировать об эффективности, возможных рисках и нежелательных реакциях при применении ВМС. Следует провести общее и гинекологическое обследование, включающее обследование органов малого таза и молочных желез. При необходимости по решению врача следует провести исследование мазка из шейки матки и влагалища. Следует исключить беременность и заболевания, передающиеся половым путем, воспалительные заболевания органов малого таза должны быть полностью излечены.

Рекомендуется, чтобы ВМС Кайлина ЛНГ вводилась только врачом, имеющим опыт введения ВМС и/или прошедшим обучение по процедуре введения ВМС Кайлина ЛНГ.

ВМС Кайлина ЛНГ следует устанавливать в полость матки в течение 7 дней после начала менструации. ВМС Кайлина ЛНГ может быть заменена новой системой в любой день менструального цикла. ВМС Кайлина ЛНГ также может быть установлена сразу после аборта в I триместре беременности при условии отсутствия воспалительных заболеваний половых органов.

Введение ВМС Кайлина ЛНГ в послеродовом периоде следует отложить до полной инволюции матки и проводить не ранее чем через 6 недель после родов. При продолжительной субинволюции матки необходимо исключить послеродовый эндометрит и другие причины значительной задержки инволюции и отложить решение о введении ВМС до завершения инволюции матки. Рекомендуется рассмотреть вопрос об установке ВМС через 12 недель после родов.

При затруднении введения системы и/или при возникновении сильной боли или кровотечения во время или после введения ВМС Кайлина ЛНГ, следует немедленно предпринять необходимые меры для исключения перфорации матки, такие как физикальное обследование и УЗИ. Только физикальное обследование не является достаточным для исключения неполной перфорации стенки матки.

ВМС Кайлина ЛНГ можно отличить от других ВМС по серебряному кольцу, визуализируемому при УЗИ, и нитям для удаления системы синего цвета. Рамка Т-образного корпуса ВМС Кайлина ЛНГ содержит бария сульфат, что делает ее видимой при рентгенографическом исследовании.

ВМС Кайлина ЛНГ удаляют путем аккуратного потягивания щипцами за нити. Если нити не видны, а система находится в полости матки по данным УЗИ, то ее можно удалить с помощью узких хирургических щипцов. При этом может потребоваться расширение канала шейки матки или хирургическое вмешательство.

Систему следует удалять не позднее окончания 5 лет после установки. Если женщина желает продолжить использование данного метода контрацепции, новую ВМС можно ввести сразу же после удаления предыдущей.

Если беременность нежелательна, систему следует удалить в течение 7 дней от начала менструации, при наличии регулярного менструального цикла у женщины. Если система удалена в другие дни менструального цикла или у женщины менструальный цикл не регулярный, а в течение предшествующей недели был половой контакт, то есть риск возникновения беременности. Для обеспечения непрерывной контрацепции следует незамедлительно установить новую систему или начать применение альтернативного метода контрацепции.

После удаления ВМС Кайлина ЛНГ систему следует проверить на целостность.

Применение ВМС в особых клинических группах

Дети и подростки до 18 лет

Применение ВМС Кайлина ЛНГ у девочек-подростков возможно только после установления менструального цикла.

Женщины пожилого возраста

ВМС Кайлина ЛНГ не показана для применения у женщин в постменопаузе.

Пациентки с нарушением функции печени

ВМС Кайлина ЛНГ не изучалась у женщин с нарушением функции печени.

ВМС Кайлина ЛНГ противопоказана у женщин с острыми заболеваниями печени или опухолями печени (см. также раздел "Противопоказания").

Пациентки с нарушением функции почек

ВМС Кайлина ЛНГ не изучалась у женщин с нарушением функции почек.

Способ применения

Система должна устанавливаться врачом при соблюдении правил асептики.

ВМС Кайлина ЛНГ поставляется в стерильной упаковке, с интегрированным проводником для введения, позволяющим установку одной рукой. Упаковку вскрывают только перед установкой внутриматочной системы. Нельзя повторно стерилизовать.

ВМС Кайлина ЛНГ предназначена только для однократного применения.

Нельзя использовать систему, если пакет поврежден или открыт.

Нельзя устанавливать систему после истечения срока годности, указанного на картонной упаковке и пакете.

Любой неиспользованный продукт или его отходы следует уничтожить в соответствии с локальными требованиями.

В упаковке ВМС Кайлина ЛНГ содержится памятка для пользователя. После установки системы необходимо заполнить памятку и выдать ее женщине.

Подготовка к введению

1. Проведите гинекологическое обследование для установления размера и положения матки и для исключения любых признаков острых генитальных инфекций или других противопоказаний для установки ВМС Кайлина ЛНГ. В случае сомнений в отношении наличия беременности необходимо провести тест на беременность.
2. Вставьте зеркало, визуализируйте шейку матки с помощью зеркал и полностью обработайте шейку матки и влагалище подходящим раствором антисептика.
3. При необходимости воспользуйтесь помощью ассистента.
4. Захватите переднюю губу шейки матки держателем или другими щипцами, чтобы зафиксировать матку. В случае если матка находится в положении ретрофлексии, может быть более правильным захватить заднюю губу шейки матки. Осторожной тракцией щипцами выпрямите цервикальный канал. Щипцы должны находиться в этом положении в течение всего времени введения ВМС Кайлина ЛНГ при осторожном оттягивании шейки матки навстречу вводимому инструменту.
5. Осторожно продвигая маточный зонд через цервикальный канал ко дну матки, определите направление и длину полости матки (расстояние от наружного зева шейки матки до дна матки), исключите любые признаки аномалий в полости матки (например, наличие перегородки или субмукозных миоматозных узлов) или ранее введенные и не удаленные внутриматочные контрацептивы. При затруднениях рекомендуется расширение канала, для этого следует рассмотреть применение обезболивающих препаратов и/или парацервикальной блокады.

Введение

1. Вскройте полностью стерильную упаковку (рисунок 1). После этого все манипуляции следует проводить с использованием стерильных инструментов и в стерильных перчатках.

Рис. 1

1. Отодвиньте бегунок вперед по направлению стрелки в самое дальнее положение для того, чтобы втянуть ВМС Кайлина ЛНГ внутрь трубки-проводника (рисунок 2).

Рис. 2

Важная информация. Не перемещайте бегунок по направлению вниз, т.к. это может привести к преждевременному высвобождению ВМС Кайлина ЛНГ. Если это произойдет, систему будет невозможно вновь поместить внутрь проводника.

1. Удерживая бегунок в самом дальнем положении, установите верхний край указательного кольца в соответствии с измеренным зондом расстоянием от наружного зева шейки матки до дна матки (рисунок 3).

Рис. 3

1. Продолжая удерживать бегунок в самом дальнем положении, продвигайте проводник осторожно через цервикальный канал в матку до тех пор, пока указательное кольцо не окажется на расстоянии около 1.5-2 см от шейки матки (рисунок 4).

Рис. 4

Важная информация. Не продвигайте проводник с усилием. При необходимости следует расширить цервикальный канал.

1. Держа проводник неподвижно, отодвиньте бегунок до метки для раскрытия горизонтальных плеч ВМС Кайлина ЛНГ (рисунок 5). Подождите 5-10 секунд, пока горизонтальные плечи полностью не раскроются.

Рис. 5

1. Осторожно продвигайте проводник внутрь в сторону дна матки до тех пор, пока указательное кольцо не соприкоснется с шейкой матки. Система сейчас должна находиться у дна матки (рисунок 6).

Рис. 6

1. Удерживая проводник в том же положении, высвободите ВМС Кайлина ЛНГ, передвинув бегунок максимально вниз (рисунок 7). Удерживая бегунок в том же положении, осторожно удалите проводник, потянув за него. Отрежьте нити таким образом, чтобы их длина составляла 2-3 см от наружного зева шейки матки.

Рис.7

Важная информация. Если есть сомнения в правильности установки системы, проверьте положение ВМС Кайлина ЛНГ (например, с помощью УЗИ). Удалите систему, если она расположена в полости матки не так, как требуется. Удаленную систему вводить повторно нельзя.

Удаление/замена ВМС Кайлина ЛНГ

Перед удалением/заменой ВМС Кайлина ЛНГ следует ознакомиться с подразделом "Установка и удаление/замена системы".

ВМС Кайлина ЛНГ удаляют путем аккуратного потягивания за нити, захваченные щипцами (рисунок 8).

Рис. 8

Новую ВМС Кайлина ЛНГ можно установить сразу же после удаления старой системы.

После удаления ВМС Кайлина ЛНГ следует проверить систему на предмет целостности.

Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза/сут, независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.

Особые указания при изъятии капсул из блистера:

• оторвать один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;
• вынуть капсулу из блистера, отслаивая фольгу;
• не выдавливать капсулы через фольгу.

Препарат Прадакса выпускается в капсулах 75 мг, 110 мг и 150 мг.

Препарат назначают взрослым.

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз/сут (2 капсулы по 110 мг).

У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений, рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз/сут (2 капсулы по 75 мг).

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 110 мг (1 капсулы) с последующим увеличением дозы до 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут.

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема в дозе 110 мг (1 капсула) с последующим увеличением дозы до 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 220 мг (2 капсулы)/сут 1 раз/сут.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут). Терапию необходимо продолжать пожизненно.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящегося в течение, как минимум, 5 дней. Терапию следует продолжать до 6 месяцев.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут). Терапия может продолжаться пожизненно, в зависимости от индивидуальных факторов риска.

Применение в особых группах пациентов

Применение у детей. У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность применения препарата Прадакса не изучали, поэтому применение препарата у детей не рекомендуется.

Нарушение функции почек. Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить КК. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Прадакса противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Функцию почек следует оценивать в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов).

В ходе клинической разработки препарата Прадакса в качестве метода оценки функции почек использовался расчет КК по формуле Кокрофта-Голта.

Дабигатран выводится при гемодиализе; однако клинический опыт применения у пациентов, которым проводится гемодиализ, ограничен.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) суточную дозу следует уменьшить до 150 мг (2 капсулы по 75 мг 1 раз/сут).

При применении препарата Прадакса с целью профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов прием препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы по 75 мг и последующим приемом препарата в дозе 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней (после замены коленного сустава) или 28-35 дней (после замены тазобедренного сустава). Для обеих операций, если гемостаз не достигнут, начало лечения должно быть отложено. Если лечение не началось в день операции, лечение следует начинать с приема 2 капсул 1 раз/сут.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики инсульта, системной тромбоэмболии и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут). Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год.

При применении препарата Прадакса с целью лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов с КК >30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг в 2 приема.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут). Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год.

Применение у пациентов пожилого возраста. В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек.

При применении препарата Прадакса с целью профилактики венозных тромбоэмболий после ортопедических операций у пожилых пациентов (старше 75 лет): опыт применения ограничен. Рекомендуемая доза - 150 мг (2 капсулы по 75 мг однократно).

При применении препарата Прадакса у пациентов старше 80 лет с целью профилактики инсульта, системной тромбоэмболии и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий препарат Прадакса следует принимать в суточной дозе 220 мг (1 капс. по 110 мг 2 раза/сут).

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг/сут (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Влияние массы тела

Профилактика венозных тромбоэмболий после ортопедических операций у пациентов с массой тела <50 кг и более 110 кг опыт применения ограничен. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за такими пациентами рекомендуется наблюдение.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: в соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекция дозы не требуется. Однако за пациентами с массой тела <50 кг рекомендуется наблюдение.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.

Одновременное применение препарата Прадакса с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил) с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций

При одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом дозу препарата Прадакса следует уменьшить до 150 мг 1 раз/сут (2 капсулы по 75 мг) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациентам, принимающим препарат Прадакса после ортопедических операций, не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем.

С целью профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов прием препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы по 75 мг и последующим приемом препарата в дозе 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней (после замены коленного сустава) или 28-35 дней (после замены тазобедренного сустава). Для обеих операций, если гемостаз не достигнут, начало лечения должно быть отложено. Если лечение не началось в день операции, лечение следует начинать с приема 2 капсул 1 раз/сут.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: коррекция дозы не требуется, рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг в 2 приема.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза/сут).

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе может повышать риск кровотечения (см. раздел "Особые указания"). У пациентов с одним или более указанных факторов риска, по усмотрению врача, возможно снижение суточной дозы препарата Прадакса до 220 мг (по 1 капс. 110 мг 2 раза/сут).

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. раздел "Особые указания"). У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. раздел "Особые указания"). У пациентов с одним фактором риска коррекция дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.

Переход от применения препарата Прадакса к парентеральному применению антикоагулянтов

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса .

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Прадакса

Первая доза препарата Прадакса назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, в/в применения нефракционированного гепарина, НФГ).

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Прадакса

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO <2.0.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO <2.0.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO <2.0.

Переход от применения препарата Прадакса к применению антагонистов витамина К

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса .

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса .

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса .

Кардиоверсия

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом Прадакса .

Катетерная аблация при фибрилляции предсердий

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: катетерная аблация может быть проведена у пациентов, получающих препарат Прадакса по 150 мг (1 капсула) 2 раза/сут. Выполнение катетерной аблации не требует перерыва в приеме препарата Прадакса .

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом может быть начато после достижения гемостаза. Пропущенная доза

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Прадакса в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

• беременность или подозрение на нее;
• острые или рецидивирующие воспалительные заболевания органов малого таза;
• инфекции наружных и внутренних половых органов;
• послеродовый эндометрит;
• септический аборт в течение трех последних месяцев;
• цервицит;
• заболевания, сопровождающиеся повышенной восприимчивостью к инфекциям;
• дисплазия шейки матки;
• диагностированные или подозреваемые злокачественные новообразования матки или шейки матки;
• диагностированные прогестагензависимые опухоли или подозрение на них, в т.ч. рак молочной железы;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• врожденные или приобретенные аномалии матки, в т.ч. фибромиомы, приводящие к деформации полости матки;
• острые заболевания или опухоли печени;
• гиперчувствительность к левоноргестрелу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

С осторожностью

При перечисленных ниже заболеваниях/состояниях/факторах риска ВМС Кайлина ЛНГ следует применять с осторожностью после консультации со специалистом:

• врожденные пороки сердца или заболевания клапанов сердца (в виду риска развития септического эндокардита);
• сахарный диабет.

Следует обсудить целесообразность удаления системы при наличии или первом возникновении любого из перечисленных ниже заболеваний/состояний/факторов риска:

• мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга;
• необычно сильная головная боль;
• желтуха;
• выраженная артериальная гипертензия;
• тяжелые нарушения кровообращения, в т.ч. инсульт и инфаркт миокарда.

• известная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к любому из вспомогательных веществ;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин);
• активное клинически значимое кровотечение;
• поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии;
• наличие состояний, при которых повышен риск больших кровотечений, в т.ч. имеющиеся или недавние изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии;
• одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (включая эноксапарин, дальтепарин), производные гепарина(включая фондапаринукс), пероральных антикоагулянтов (включая варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат Прадакса или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера или при выполнении катетерной аблации при фибрилляции предсердий;
• одновременное назначение мощных ингибиторов P-гликопротеина: кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;
• нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
• наличие протезированного клапана сердца при необходимости антикоагулянтной терапии;
• возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

С осторожностью

Таблица 5. Факторы риска, которые могут повышать риск кровотечения

Резюме профиля безопасности

После установки ВМС Кайлина ЛНГ у большинства женщин наблюдается изменение характера менструальных кровотечений. На протяжении использования ВМС частота аменореи и нечастых кровотечений повышается, а частота продолжительных, нерегулярных и частых кровотечений снижается.

В клинических исследованиях наблюдался следующий характер кровотечений:

• в первые 90 дней использования системы менее чем у 1% женщин наблюдалась аменорея, у 10% - нечастые кровотечения, у 25% - частые кровотечения, у 57% - продолжительные кровотечения* и у 43% - нерегулярные кровотечения;
• во второй 90-дневный период использования системы у 5% женщин наблюдалась аменорея, у 20% - нечастые кровотечения, у 10% - частые кровотечения, у 14% - продолжительные кровотечения* и у 25% - нерегулярные кровотечения;
• в конце первого года использования у 12% женщин наблюдалась аменорея, у 26% - нечастые кровотечения, у 4% - частые кровотечения, у 6% - продолжительные кровотечения* и у 17% - нерегулярные кровотечения;
• в конце 3-го года использования системы у 20% женщин наблюдалась аменорея, у 26% - нечастые кровотечения, у 2% - частые кровотечения, у 2% - продолжительные кровотечения* и у 10% - нерегулярные кровотечения;
• в конце 5-го года использования системы у 23% женщин наблюдалась аменорея, у 26% - нечастые кровотечения, у 2% - частые кровотечения, 1% - продолжительные кровотечения* и у 9% - нерегулярные кровотечения.

* Женщины с продолжительными кровотечениями могут быть также включены в другие категории (кроме аменореи).

Сводная таблица нежелательных реакций

Представленные в таблице нежелательные реакции (HP), зарегистрированные при применении BMC Кайлина ЛНГ, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения, согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 2. HP по частоте возникновения, о которых сообщалось при применении ВМС Кайлина ЛНГ

* В клинических исследованиях кисты яичников регистрировались как нежелательные явления (НЯ) в случаях, если они были патологическими, нефункциональными и/или имели диаметр более 3 см по данным УЗИ.

** Эта частота основана на данных крупного проспективного сравнительного неинтервенционного когортного исследования с участием женщин, применяющих другую левоноргестрел-высвобождающую ВМС или медьсодержащую ВМС, которое показало, что период грудного вскармливания во время введения системы и введение ВМС до 36 недель после родов являются независимыми факторами риска перфорации (см. раздел "Особые указания" подраздел "Перфорация"). В клинических исследованиях с ВМС Кайлина ЛНГ, в которые не были включены женщины в период грудного вскармливания, частота перфорации была "редкой".

Описание отдельных нежелательных реакций

При использовании других левоноргестрел-высвобождающих ВМС отмечались случаи повышенной чувствительности к левоноргестрелу, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек.

Если у женщины с установленной ВМС Кайлина ЛНГ наступает беременность, относительная вероятность того, что эта беременность может быть внематочной, повышается (см. раздел "Особые указания" - "Внематочная беременность").

Нити для удаления системы могут ощущаться партнером при половом контакте.

Следующие нежелательные реакции отмечались в связи с проведением процедуры установки или удаления ВМС Кайлина ЛНГ:

• боль, кровотечение после установки системы, вазовагальная реакция на введение, проявляющаяся головокружением или обмороком. Процедура может спровоцировать обморок или судорожный приступ у пациенток с эпилепсией.

После установки других ВМС сообщалось о случаях развития сепсиса (в т.ч. сепсис, вызванный стрептококками группы А) (см. раздел "Особые указания" - "Инфекции органов малого таза").

Применение у подростков до 18 лет

Ожидается, что профиль безопасности ВМС Кайлина ЛНГ для девочек-подростков в возрасте до 18 лет будет таким же, как и для женщин 18 лет и старше.

Побочные эффекты, выявленные при применении препарата:

• с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;
• для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;
• для лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
• для профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным), не применимо (побочный эффект не выявлен при применении по данному показанию).

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты

Внутриматочная система (ВМС) Кайлина ЛНГ, высвобождающая левоноргестрел, оказывает, главным образом, местное гестагенное действие. Гестаген левоноргестрел высвобождается непосредственно в полости матки.

Высокая концентрация левоноргестрела в эндометрии способствует снижению чувствительности его эстрогенных и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий относительно невосприимчивым к циркулирующему эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. При применении ВМС Кайлина ЛНГ наблюдаются морфологические изменения в эндометрии и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Увеличение вязкости секрета шейки матки предупреждает проникновение сперматозоидов в полость матки. Локальные изменения в матке и маточных трубах подавляют подвижность и функцию сперматозоидов, предотвращая оплодотворение. Признаки овуляции отмечены у 23 из 26 женщин в первый год применения, у 19 из 20 женщин во второй год применения и у всех 16 женщин на третий год применения. На четвертый год применения овуляции не наблюдалось у 1 женщины, оставшейся в числе исследуемых, в то время как на пятый год не осталось ни одной женщины в данной подгруппе.

Клиническая эффективность и безопасность

Контрацептивная эффективность ВМС Кайлина ЛНГ оценивалась в клиническом исследовании с участием 1452 женщин в возрасте 18-35 лет, включая 574 (39.5%) нерожавших женщин, у 482 женщин из них (84.0%) до введения ВМС Кайлина ЛНГ не было беременности.

Индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин в течение года) составил приблизительно 0.16 в течение 1 года (95% доверительный интервал 0.02-0.58) и 0.29 в течение 5 лет (95% доверительный интервал 0.16-0.50). Частота неэффективности метода (включающая также беременность, возникшую на фоне невыявленной экспульсии или перфорации) составила примерно 0.2% через 1 год, а кумулятивная частота неэффективности метода в течение 5 лет составила 1.4%. Применение левоноргестрел-высвобождающих ВМС не оказывает влияния на фертильность в будущем. Результаты исследования при применении ВМС Кайлина ЛНГ в течение 5 лет свидетельствуют о том, что у 116 женщин из 163 (71.2%), желающих иметь ребенка, беременность наступает в течение 12 месяцев после удаления системы.

На фоне ВМС Кайлина ЛНГ изменение характера менструаций является результатом прямого действия левоноргестрела на эндометрий и может не отображать овариального цикла. Четкой взаимосвязи между развитием фолликулов, овуляцией и концентрацией эстрадиола и прогестерона в плазме крови у женщин с различным характером менструаций не прослеживается. В первые месяцы после установки ВМС Кайлина ЛНГ во время процесса подавления пролиферации эндометрия может наблюдаться усиление кровотечений/кровянистых выделений из полости матки. Последующее выраженное подавление эндометрия ведет к уменьшению продолжительности и объема менструальных кровотечений у женщин, применяющих ВМС Кайлина ЛНГ. Скудные менструации часто переходят в олигоменорею или аменорею. При этом функция яичников и концентрация эстрадиола в плазме крови остаются нормальными, даже при развитии аменореи у пользователей ВМС Кайлина ЛНГ.

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Т.к. тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь.

Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов

Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов - подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения дабигатрана этексилата в дозах 75 мг или 110 мг через 1-4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз/сут в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении в дозах 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг/сут при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий

При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение препарата в более высокой дозе (150 мг 2 раза/сут) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.

Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза/сут, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.

Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точкм (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.

Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца

В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, применяемый 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза/сут не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0.0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0.0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.

Действующее вещество ВМС Кайлина ЛНГ - левоноргестрел. Левоноргестрел высвобождается напрямую в полость матки.

Кривая высвобождения левоноргестрела in vivo характеризуется резким начальным снижением, которое постепенно замедляется, приводя к небольшим изменениям через 1 год, до конца планируемого 5-летнего периода использования. Ожидаемая скорость высвобождения левоноргестрела in vivo для разных временных точек приведена в таблице 1.

Таблица 1. Ожидаемая скорость высвобождения левоноргестрела in vivo, основанная на данных остаточного содержания ex vivo

Всасывание

Выделение левоноргестрела в полость матки начинается сразу после введения ВМС. Более чем 90% выделенного левоноргестрела имеет системную доступность. C_max левоноргестрела в сыворотке крови достигается в течение первых 2 недель после введения ВМС Кайлина ЛНГ. Через 7 дней после введения ВМС Кайлина ЛНГ концентрация левоноргестрела составила 162 пг/мл (5-й/95-й процентиль: 81-308 пг/мл). Затем происходит постепенное снижение концентрации левоноргестрела в сыворотке крови, которая достигает среднего уровня 91 пг/мл (5-й/95-й процентиль: 47-170 пг/мл) через 3 года и 83 пг/мл (5-й/95-й процентиль: 45-153 пг/мл) через 5 лет. При применении левоноргестрел-высвобождающей ВМС высокая местная экспозиция действующего вещества в полости матки приводит к высокому градиенту концентрации в направлении от эндометрия к миометрию (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низким концентрациям левоноргестрела в сыворотке крови (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в сыворотке крови более чем в 1000 раз).

Распределение

Левоноргестрел неспецифически связывается с альбумином сыворотки крови и специфично с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Менее 2% циркулирующего левоноргестрела представлено в виде свободного стероида. Левоноргестрел связывается с высокой степенью аффинности с ГСПГ. Соответственно, изменения в концентрации ГСПГ в сыворотке крови приводят к повышению (при более высоких концентрациях ГСПГ) или снижению (при более низких концентрациях ГСПГ) общей концентрации левоноргестрела в сыворотке крови. Концентрация ГСПГ в среднем снижается примерно на 30% в течение первых 3 месяцев после установки ВМС Кайлина ЛНГ и остается относительно стабильной на протяжении 5-летнего периода применения. Средний кажущийся V_d левоноргестрела составляет около 106 л.

Метаболизм

Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Наиболее важными путями метаболизма являются редукция Δ4-3-оксогруппы и гидроксилирование в положениях 2α, 1β и 16β с последующей конъюгацией. CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в окислительном метаболизме левоноргестрела. Имеющиеся данные in vitro позволяют предположить, что реакции биотрансформации, опосредованные CYP, могут быть незначительными для левоноргестрела по сравнению с редукцией и конъюгацией.

Выведение

Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет приблизительно 1.0 мл/мин/кг. В неизмененном виде левоноргестрел выводится лишь в следовых количествах. Метаболиты выводятся через кишечник и почками в примерном соотношении 1:1. Т_1/2 составляет примерно 1 сут.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГСПГ, на которую влияют эстрогены и андрогены. Снижение концентрации ГСПГ, приводящее к снижению общей концентрации левоноргестрела в сыворотке крови, указывает на нелинейный характер фармакокинетики левоноргестрела в отношении времени. При этом не ожидается влияния на эффективность, учитывая, главным образом местное воздействие ВМС Кайлина ЛНГ.

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата с помощью катализируемого эстеразой гидролиза до действующего вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата Прадакса составляла приблизительно 6.5%.

После приема внутрь препарата Прадакса у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением плазменных концентраций с достижением C_max в течение 0.5 и 2.0 ч после приема препарата.

Всасывание

Исследование, в котором оценивали всасывание дабигатрана этексилата в послеоперационном периоде через 1-3 ч после хирургического вмешательства, показало относительно низкую скорость всасывания по сравнению с всасыванием у здоровых добровольцев, AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. C_max в плазме крови достигается через 6 ч после применения препарата в послеоперационном периоде за счет влияния таких сопутствующих факторов, как анестезия, парез ЖКТ и выполнение хирургического вмешательства независимо от лекарственной формы препарата. Дальнейшее исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургического вмешательства. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением C_max в плазме крови через 2 ч после приема препарата.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения C_max в плазме крови на 2 ч.

C_max и AUC были пропорциональны дозе.

При пероральном приеме пеллет без гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) оболочки капсулы, биодоступность может возрастать на 75% после однократного приема и на 37% в равновесном состоянии по сравнению с биодоступностью при применении референсной капсульной лекарственной формы. Поэтому следует всегда сохранять целостность капсул из ГПМЦ при клиническом применении для предотвращения случайного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Наблюдалась низкая (34-35%), независимая от концентрации степень связывания дабигатрана с белками плазмы крови. V_d дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Метаболизм

Метаболизм и экскреция дабигатрана были изучены после однократного в/в введения меченого радиоактивным изотопом дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После в/в введения меченый радиоактивным изотопом дабигатран выводился главным образом почками (85%). Экскреция через ЖКТ составила 6% введенной дозы. Установлено, что через 168 ч после введения меченого радиоактивного препарата 88-94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран подвергается конъюгированию с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10% общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним терминальным T_1/2 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения терминальный T_1/2 составлял около 12-14 ч. T_1/2 не зависел от дозы. T_1/2 удлиняется при нарушении функции почек.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального приема препарата Прадакса была приблизительно в 2.7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с экспозицией дабигатрана у добровольцев без почечной недостаточности.

У небольшого количества добровольцев с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК 10-30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а T_1/2 - приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с популяцией пациентов без почечной недостаточности.

Таблица 1. T_1/2 общего дабигатрана у здоровых пациентов и у пациентов с нарушением функции почек

Кроме того, экспозиция дабигатрана (в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови и в момент достижения C_max препарата в крови) была оценена в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с неклапанной ФП с тяжелым нарушением функции почек (определяемым как КК 15-30 мл/мин), которые получали дабигатрана этексилат 75 мг 2 раза/сут. Этот режим дозирования обеспечивал геометрическое среднее значение концентрации в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови 155 нг/мл (gCV 76.9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрическое среднее значение C_max 202 нг/мл (gCV 70.6%) при измерении через 2 ч после приема последней дозы.

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, с продолжительностью 4 часа и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50%-60% соответственно. Количество лекарственного средства, которое выводится с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока при скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась при уменьшении его концентрации в плазме крови, и процедура не влияла на фармакодинамические/фармакокинетические взаимосвязи.

Медиана КК в исследовании RE-LY составляла 68.4 мл/мин. Практически у половины (45.8%) пациентов в исследовании RE-LY КК составлял >50-<80 мл/мин. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана в плазме крови до и после приема дозы были в среднем соответственно в 2.29 раза и 1.81 раза выше по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (КК ≥80 мл/мин).

Медиана КК в исследовании RE-COVER составляла 100.4 мл/мин. У 21.7% пациентов было легкое нарушение функции почек (КК >50-<80 мл/мин), и у 4.5% пациентов было умеренное нарушение функции почек (КК 30-50 мл/мин). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек концентрации дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии перед приемом очередной дозы были в среднем соответственно в 1.8 раза и 3.6 раза выше по сравнению с пациентами с КК >80 мл/мин. Аналогичные значения для КК были обнаружены в исследовании RE-COVER II.

Медиана КК в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составляла 99.0 мл/мин и 99.7 мл/мин соответственно. У 22.9% и 22/5% пациентов в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE КК составлял >50-<80 мл/мин, и у 4.1% и 4.8% пациентов КК составлял от 30 до 50 мл/мин.

Пожилые пациенты. В специальных фармакокинетических исследованиях I фазы у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40%-60% и C_max более чем на 25% по сравнению с молодыми пациентами.

Влияние возраста на экспозицию дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY: с увеличением минимальной концентрации препарата в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижением примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в крови (перед приемом очередной дозы) у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет.

Нарушение функции печени. Не наблюдалось изменений в концентрации дабигатрана у 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из группы контроля.

Масса тела. Концентрации дабигатрана в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови были примерно на 20% ниже у пациентов с массой тела >100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50-100 кг. Большинство (80.8%) пациентов были в категории массы тела ≥50 кг и <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Клинические данные в отношении пациентов с массой тела <50 кг ограничены.

Пол. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели минимальную концентрацию препарата в крови и концентрацию препарата в крови после приема очередной дозы в среднем на 30% выше. Коррекция дозы не требуется.

Этнические группы. Не выявлено клинически значимых этнических различий в фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев.

Фармакокинетическое взаимодействие

Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никакого взаимодействия между этим препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатином (CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с белком-переносчиком P-гликопротеина) и диклофенаком (CYP2C9).

Беременность

Применение ВМС Кайлина ЛНГ противопоказано при беременности или подозрении на нее.

Беременность у женщин, у которых установлена ВМС Кайлина ЛНГ явление крайне редкое. Но если произошло выпадение ВМС из полости матки, женщина больше не защищена от беременности и должна использовать другие методы контрацепции до консультации с врачом.

Во время применения ВМС Кайлина ЛНГ у некоторых женщин отсутствуют менструальные кровотечения. Отсутствие менструаций не обязательно служит признаком беременности. Если у женщины нет менструаций и одновременно имеются другие признаки беременности (тошнота, утомляемость, болезненность молочных желез), необходимо обратиться к врачу для обследования и проведения теста на беременность.

Если беременность возникает у женщины во время применения ВМС Кайлина ЛНГ, рекомендуется исключить внематочную беременность и своевременно удалить ВМС, т.к. любой внутриматочный контрацептив, оставленный in situ, повышает риск самопроизвольного аборта, инфекции и преждевременных родов. Удаление ВМС Кайлина ЛНГ или зондирование полости матки также могут привести к самопроизвольному аборту. Если осторожно удалить внутриматочный контрацептив невозможно, следует обсудить целесообразность медицинского аборта. Если женщина хочет сохранить беременность и ВМС удалить невозможно, следует проинформировать пациентку о рисках, в частности, о возможном риске септического аборта во II триместре беременности, послеродовых гнойно-септических заболеваниях, которые могут осложниться сепсисом, септическим шоком и летальным исходом, а также о возможных последствиях преждевременных родов для ребенка. В подобных случаях за течением беременности следует тщательно наблюдать. Женщине следует объяснить, что она должна сообщать врачу обо всех симптомах, позволяющих предположить осложнения беременности, в частности, о появлении боли спастического характера внизу живота, сопровождающейся повышением температуры тела.

Были единичные случаи маскулинизации наружных половых органов плода женского пола после локального воздействия левоноргестрела во время беременности с применением левоноргестрел-содержащих ВМС.

Период грудного вскармливания

В целом, применение любого контрацептива, содержащего только прогестаген, не оказывает вредного влияния на рост и развитие ребенка через 6 недель после родов. Левоноргестрел-высвобождающая ВМС не оказывает влияния на количество или качество грудного молока. Небольшое количество прогестагена (около 0.1% дозы левоноргестрела) может поступить в организм ребенка при грудном вскармливании.

Данные о применении дабигатрана этексилата при беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Прадакса . При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Применение ВМС Кайлина ЛНГ у девочек-подростков возможно только после установления менструального цикла.

ВМС Кайлина ЛНГ не показана для применения у женщин в постменопаузе.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пожилых больных (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Почечная функция должна оцениваться как минимум 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек.

Метод контрацепции ВМС Кайлина ЛНГ требует соблюдения мер предосторожности при наличии у женщины врожденных пороков сердца или заболеваний клапанов сердца (в связи с риском развития септического эндокардита). Следует рассмотреть целесообразность удаления ВМС при наличии или первом возникновении любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний или факторов риска:

• мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на транзиторную ишемию головного мозга;
• необычно сильная головная боль;
• желтуха;
• значительное повышение АД;
• тяжелые нарушения артериального кровообращения, такие как инсульт или инфаркт миокарда.

Левоноргестрел в низких дозах может влиять на толерантность к глюкозе, в связи с чем следует регулярно контролировать ее концентрацию в крови у пациенток с сахарным диабетом, применяющих ВМС Кайлина ЛНГ. Как правило, коррекции дозы и режима дозирования гипогликемических препаратов не требуется.

До введения ВМС Кайлина ЛНГ следует исключить патологические процессы в эндометрии.

Определяют положение и размеры полости матки. Особенно важно правильное расположение ВМС Кайлина ЛНГ в дне матки, что обеспечивает максимальную эффективность и снижает риск экспульсии. Следует тщательно выполнять требования инструкции по установке ВМС Кайлина ЛНГ.

Особое внимание следует обратить на отработку правильной техники введения системы. Установка и удаление системы могут быть сопряжены с определенными болевыми ощущениями и кровотечением. Процедура может спровоцировать вазовагальную реакцию (например, обморок или судорожный приступ у пациенток с эпилепсией).

Женщину нужно повторно обследовать через 4-6 недель после установки ВМС для проверки наличия нитей во влагалище и подтверждения правильного расположения системы в полости матки, а затем 1 раз в год или чаще при наличии клинических показаний.

Нельзя применять ВМС Кайлина ЛНГ для посткоитальной контрацепции.

ВМС Кайлина ЛНГ не изучалась для лечения тяжелых менструальных кровотечений или профилактики гиперплазии эндометрия на фоне заместительной терапии эстрогенами. Соответственно, ВМС Кайлина ЛНГ нельзя применять в терапевтических целях или в качестве препарата для заместительной гормональной терапии.

Внематочная беременность

По данным клинических исследований общая частота внематочной беременности у женщин на фоне применения ВМС Кайлина ЛНГ составляла 0.20 на 100 женщин-лет. Примерно в половине случаев беременность на фоне применения ВМС Кайлина ЛНГ бывает внематочной.

Женщины, планирующие использование ВМС Кайлина ЛНГ, должны быть проинформированы о признаках, симптомах и рисках развития внематочной беременности. В случае беременности на фоне применения ВМС Кайлина ЛНГ следует провести обследование женщины для исключения внематочной локализации плодного яйца. Женщины с внематочной беременностью в анамнезе, перенесшие операции на маточных трубах или инфекцию органов малого таза, подвержены повышенному риску внематочной беременности.

Возможность развития внематочной беременности следует учитывать в случае развития болей внизу живота, особенно если они сочетаются с прекращением менструаций, или когда у женщины с аменореей начинается кровотечение.

Учитывая, что внематочная беременность может оказывать влияние на будущую фертильность, следует тщательно оценить у женщины соотношение "польза-риск" использования ВМС Кайлина ЛНГ индивидуально.

Влияние на характер менструальных кровотечений

У большинства женщин после установки ВМС Кайлина ЛНГ могут наблюдаться изменения в характере менструальных кровотечений. Эти изменения являются результатом прямого действия левоноргестрела на эндометрий и могут не соответствовать активности яичников.

В первые месяцы применения ВМС Кайлина ЛНГ часто отмечаются нерегулярные кровотечения/мажущие кровянистые выделения. В последующем выраженное подавление роста эндометрия приводит к снижению продолжительности и объема менструальных кровотечений. Скудные выделения нередко могут переходить в олигоменорею или аменорею.

По результатам клинических исследований нерегулярные кровотечения и/или аменорея развивались постепенно. В конце пятого года примерно у 26.4% и 22.6% женщин развивались нерегулярные кровотечения и/или аменорея соответственно.

Если менструации отсутствуют в течение 6 недель после начала последней менструации, следует исключить беременность. Нет необходимости в проведении повторных тестов на беременность при аменорее, если только не присутствуют другие признаки беременности. Если кровотечения становятся более выраженными и/или более нерегулярными, необходимо провести соответствующие диагностические мероприятия, поскольку нерегулярные кровотечения могут являться симптомом полипов, гиперплазии или рака эндометрия, а тяжелые кровотечения могут являться признаком незамеченной экспульсии ВМС.

Инфекции органов малого таза

Сообщалось о случаях развития инфекций органов малого таза при введении любых ВМС, как содержащих, так и не содержащих гормоны.

Несмотря на то, что ВМС Кайлина ЛНГ и проводник стерильны, за счет бактериального загрязнения во время процедуры введения они могут приводить к попаданию бактерий в полость матки и придатки. В клинических исследованиях воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) наиболее часто наблюдались вскоре после введения ВМС Кайлина ЛНГ, что соответствует опубликованным данным в отношении медьсодержащих внутриматочных спиралей, согласно которым наибольшая частота возникновения ВЗОМТ встречалась в течение первых 3 недель после установки и уменьшалась впоследствии.

Перед назначением ВМС Кайлина ЛНГ необходимо оценить наличие у женщины факторов риска развития инфекций органов малого таза (например, наличие нескольких половых партнеров, инфекций, передаваемых половым путем, наличие ВЗОМТ в анамнезе). Инфекции органов малого таза, такие как ВЗОМТ, могут иметь серьезные последствия, приводя к нарушению репродуктивной функции и повышая риск развития внематочной беременности.

Как и при проведении других гинекологических или хирургических процедур, после введения ВМС возможно развитие тяжелых инфекций или сепсиса (в т.ч. сепсис, вызванный стрептококками группы А), хотя и в крайне редких случаях.

При рецидивирующем эндометрите или других ВЗОМТ, а также при тяжелых или резистентных к лечению острых инфекциях, ВМС Кайлина ЛНГ должна быть удалена. Если у женщины появилась постоянная боль в нижней части живота, озноб, лихорадка, боль, связанная с половым актом (диспареуния), длительные или обильные кровянистые выделения/кровотечение из влагалища, изменение характера выделений из влагалища, следует немедленно проконсультироваться с врачом. Сильная боль или повышение температуры, которые появляются в скором времени после установки ВМС, могут свидетельствовать о наличии тяжелой инфекции, которую необходимо лечить незамедлительно. Даже в случаях, когда лишь отдельные симптомы указывают на возможность инфекции, показаны бактериологическое исследование и мониторинг.

Экспульсия

Возможные признаки частичной или полной экспульсии любой ВМС могут включать кровотечение или боль. Сокращения мышц матки во время менструаций иногда приводят к смещению ВМС или даже к выталкиванию ее из матки, что приводит к прекращению контрацептивного действия. Частичная экспульсия может уменьшить эффективность ВМС Кайлина ЛНГ. Поскольку ВМС Кайлина ЛНГ уменьшает менструальную кровопотерю, ее увеличение может указывать на экспульсию ВМС. Женщине рекомендуется проверять нити пальцами, например, во время приема душа. Если женщина обнаружила признаки смещения или выпадения ВМС или не нащупала нитей, следует избегать половых актов или применять другие методы контрацепции, а также как можно быстрее обратиться к врачу.

При неправильном положении в полости матки ВМС должна быть удалена. В это же время может быть установлена новая система при условии отсутствия беременности.

Необходимо объяснить женщине, как проверять нити ВМС Кайлина ЛНГ.

Перфорация

Перфорация или пенетрация тела или шейки матки могут происходить в основном во время введения ВМС, хотя могут не обнаруживаться в течение некоторого времени после введения и снижать эффективность ВМС Кайлина ЛНГ. В этих случаях систему следует удалить. При задержке диагностирования перфорации и миграции ВМС могут наблюдаться осложнения, такие как спайки, перитонит, кишечная непроходимость, перфорация кишечника, абсцессы или эрозии смежных внутренних органов.

В крупном проспективном сравнительном неинтервенционном когортном исследовании у женщин, применяющих ВМС (N=61448 женщин) с периодом наблюдения 1 год, частота перфораций составляла 1.3 (95% ДИ: 1.1-1.6) на 1000 введений во всей когорте исследования; 1.4 (95% ДИ: 1.1-1.8) на 1000 введений в когорте исследований с другой левоноргестрел-высвобождающей ВМС и 1.1 (95% ДИ: 0.7-1.6) на 1000 введений в когорте исследований с медьсодержащими ВМС.

В этом же исследовании в рамках продленного периода наблюдения до 5 лет в подгруппе женщин (N=39009 женщин, применяющих другую левоноргестрел-высвобождающую ВМС или медную ВМС), частота перфораций, обнаруженных в разное время в течение всего 5-летнего периода, составила 2.0 (95% ДИ: 1.6-2.5) на 1000 введений.

Исследование продемонстрировало, что как грудное вскармливание на момент введения, так и введение до 36 недель после родов были ассоциированы с повышенным риском перфорации (см. таблицу 3). Эти факторы риска были подтверждены в подгруппе с 5-летним периодом наблюдения. Оба фактора риска не зависели от типа применяемой ВМС.

Таблица 3. Частота перфораций на 1000 введений для всей когорты исследования с периодом наблюдения 1 год, стратифицированное по грудному вскармливанию и времени после родов при введении (рожавшие женщины)

Повышенный риск перфорации при введении ВМС существует у женщин с фиксированным неправильным положением матки (ретроверсией и ретрофлексией).

Потеря нитей

Если при гинекологическом обследовании нити для удаления ВМС не удается обнаружить в области шейки матки, необходимо исключить экспульсию и беременность. Нити могут быть втянуты в полость матки или цервикальный канал и становиться вновь видимыми после очередных менструаций. Если беременность исключена, месторасположение нитей обычно удается определить с помощью осторожного зондирования соответствующим инструментом. Если обнаружить нити не удается, необходимо рассмотреть возможность перфорации стенки матки или экспульсии ВМС из полости матки. Чтобы определить правильность расположения системы, можно использовать УЗИ. В случае его недоступности или неинформативности, для определения расположения ВМС Кайлина ЛНГ можно использовать рентгенологическое исследование.

Кисты яичников/увеличенные фолликулы в яичниках

Поскольку контрацептивный эффект ВМС Кайлина ЛНГ обусловлен, главным образом, местным действием в матке, у женщин репродуктивного возраста обычно не наблюдается изменений функции яичников, включая регулярное развитие фолликулов, выход ооцита и атрезию фолликулов. Иногда атрезия фолликулов задерживается, и фолликулогенез может продолжаться. Такие увеличенные фолликулы клинически невозможно отличить от кист яичников. О кистах яичника (включая геморрагические кисты яичника и разрыв кисты яичника) сообщалось в ходе клинических исследований как о нежелательных реакциях, по крайней мере, однократно примерно у 22.2% женщин, использующих ВМС Кайлина ЛНГ. В большинстве случаев эти фолликулы не вызывают никаких симптомов, хотя иногда они могут сопровождаться болью внизу живота или болью при половом контакте.

В большинстве случаев увеличенные фолликулы исчезают самостоятельно на протяжении 2-3 месяцев наблюдения. Если этого не произошло, рекомендуется продолжать наблюдение с помощью УЗИ, а также других надлежащих лечебных и диагностических мероприятий. В редких случаях приходится прибегать к хирургическому вмешательству.

Фертильность

Использование левоноргестрел-высвобождающих ВМС не оказывает влияние на фертильность в будущем. После удаления ВМС фертильность у женщины восстанавливается (см. раздел "Фармакологическое действие - Фармакодинамика").

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Тестирование не в рамках клинических исследований других левоноргестрел-высвобождающих ВМС с тем же размером серебряного кольца и Т-образного корпуса показало, что МРТ у пациентки после установки ВМС Кайлина ЛНГ (МР-совместимый) может быть безопасно проведено при следующих условиях:

• напряженность магнитного поля 3 Тесла и менее;
• пространственный градиент поля 36000 Гаусс/см (360 Тл/m) и менее;
• максимальный средний удельный коэффициент поглощения всем телом (SAR) 4 Вт/кг с методом контроля первого уровня в течение 15 мин непрерывного сканирования.

Вышеупомянутые левоноргестрел-высвобождающие ВМС при тестировании не в рамках клинических исследований вызывали повышение температуры, равное или менее 1.8°С при максимальном среднем удельном коэффициенте поглощения всем телом (SAR) 2.9 Вт/кг в течение 15 мин сканирования МРТ при 3 Тл с использованием катушки приема/передачи в системе.

Небольшой дефект визуализации может возникнуть, если зона интереса является той же зоной или относительно близкой к расположению ВМС Кайлина ЛНГ.

Нарушения психики

Подавленное настроение и депрессия - хорошо известные побочные эффекты при применении гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочное действие"). Депрессия может носить серьезный характер и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Следует проинформировать женщину о необходимости консультации с врачом в случае изменения настроения и депрессивных симптомов, в т.ч. вскоре после начала лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

ВМС Кайлина ЛНГ не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Риск развития кровотечений

Применение препарата Прадакса , также как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом Прадакса возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение уровня гемоглобина и/или гематокрита по невыясненным причинам, или снижение АД является основанием для поиска источника кровотечения.

В ситуациях опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, доступен специфический антагонист Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. раздел "Передозировка").

В клинических исследованиях применение препарата Прадакса было связано с повышением частоты больших желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) при применении препарата Прадакса в дозе 150 мг 2 раза/сут. Дополнительные факторы риска включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, клопидогрела и АСК или НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Тщательное клиническое наблюдение

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения или анемии рекомендуется на протяжении всего периода лечения, особенно если присутствуют сразу несколько факторов риска. Особую осторожность следует соблюдать, когда препарат Прадакса назначается одновременно с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-гликопротеина) и в частности при возникновении кровотечения, особенно у пациентов, имеющих легкое или умеренное нарушение функции почек.

Тщательное наблюдение в отношении признаков кровотечения рекомендуется у пациентов, одновременно получающих НПВП.

Прекращение приема препарата

При развитии острой почечной недостаточности прием препарата Прадакса необходимо прекратить.

При развитии тяжелого кровотечения лечение необходимо прекратить, начать поиск источника кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагониста - препарата Праксбайнд (идаруцизумаб).

Снижение дозы

Снижение дозы должно рассматриваться или рекомендоваться, как описано в разделе "Режим дозирования".

Применение ингибиторов протонового насоса

Возможно назначение ингибиторов протонового насоса (ИПН) для профилактики желудочно-кишечных кровотечений.

Лабораторные показатели свертывания крови

Несмотря на то, что препарат Прадакса в целом не требует регулярного антикоагулянтного мониторинга, измерение антикоагулянтного эффекта, связанного с дабигатраном, может быть полезным для обнаружения чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.

Разведенное тромбиновое время (рТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но их значения следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности результатов, полученных разными методами анализа. Значение МНО является недостоверным у пациентов, принимающих препарат Прадакса , и были описаны случаи ложноположительного повышения МНО. Поэтому измерение МНО проводить не следует.

Таблица 6. Пороговые значения коагуляционных тестов в момент достижения минимальной концентрации препарата в крови, которые могут быть ассоциированы с повышенным риском кровотечений

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты измерения рТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают ВГН в соответствии с местным референсным диапазоном.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Пациенты, которые принимают препарат Прадакса , имеют повышенный риск кровотечения при выполнении хирургических или инвазивных процедур. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного прекращения приема препарата Прадакса .

Проведение кардиоверсии не требует перерыва в приеме препарата Прадакса .

Выполнение катетерной аблации при фибрилляции предсердий у пациентов, получающих препарат Прадакса в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза/сут, не требует перерыва в приеме препарата (см. раздел "Режим дозирования").

Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения для выполнения хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Выведение дабигатрана из организма у пациентов с почечной недостаточностью может быть более длительным (см. раздел "Фармакокинетика"). Это следует учитывать при выполнении любых процедур. В таких случаях коагуляционные тесты могут помочь определить, сохраняются ли нарушения гемостаза.

Экстренные хирургические вмешательства и процедуры

Препарат Прадакса следует временно отменить. Если для выполнения вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста к препарату Прадакса , препарата Праксбайнд (идаруцизумаб).

Прекращение терапии дабигатраном подвергает пациентов тромботическому риску, связанному с их основным заболеванием. Прием препарата Прадакса может быть возобновлен через 24 ч после введения специфического антагониста к дабигатрану Праксбайнд (идаруцизумаб) при условии достижения полного гемостаза и стабильного состояния пациента.

Срочные хирургические вмешательства/процедуры

Препарат Прадакса следует временно отменить. Срочное хирургическое вмешательство или процедуру, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 ч после последнего приема препарата Прадакса . Если операция или процедура не может быть отложена, ее выполнение у пациента, получающего дабигатран, может быть ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.

Плановые хирургические вмешательства

Если возможно, препарат Прадакса следует отменить по крайней мере за 24 ч до выполнения инвазивных или хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском кровотечения или при обширном хирургическом вмешательстве, где может потребоваться полный гемостаз, следует рассмотреть возможность отмены препарата Прадакса за 2-4 дня до хирургического вмешательства.

Таблица 7. Правила отмены препарата Прадакса перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата Прадакса следует принимать не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Послеоперационная фаза

После инвазивной процедуры/хирургического вмешательства прием препарата Прадакса следует возобновить/начать как можно быстрее, если это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

У пациентов с риском кровотечения или имеющих риск чрезмерной экспозиции препарата, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин), терапию следует проводить с осторожностью.

Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности препарата Прадакса в данной группе пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышением активности печеночных ферментов >2 ВГН были исключены из основных клинических исследований. Опыта применения препарата Прадакса в этой подгруппе пациентов нет. Нарушение функции печени или заболевание печени, которое, как ожидается, может повлиять на выживаемость, является противопоказанием для применения препарата Прадакса (см. раздел "Противопоказания").

Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина

Ожидается, что одновременное назначение индукторов Р-гликопротеина приведет к снижению концентраций дабигатрана в плазме крови, и их одновременного применения следует избегать.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

У пациентов с антифосфолипидным синдромом (особенно при тройном положительном результате на антифосфолипидные антитела) повышен риск тромбоэмболических событий. Несмотря на то, что эффективность препарата Прадакса установлена для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии, она не была изучена конкретно в подгруппе пациентов с антифосфолипидным синдромом. Поэтому перед применением препарата Прадакса у пациентов с антифосфолипидным синдромом рекомендуется тщательно рассмотреть все возможные варианты лечения (включая стандартное лечение, такое как антагонистами витамина К).

Пациенты с активными злокачественными новообразованиями (ТГВ/ТЭЛА)

Эффективность и безопасность применения препарата Прадакса для лечения ТГВ/ТЭЛА у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Прадакса на способность к управлению транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что применение препарата Прадакса может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при таких видах деятельности.

Влияние других лекарственных средств на ВМС Кайлина ЛНГ

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими или ингибирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться или снижаться клиренс половых гормонов.

Вещества, увеличивающие клиренс левоноргестрела

Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный. Влияние данных веществ на контрацептивную эффективность ВМС Кайлина ЛНГ неизвестно, но предполагается, что оно не имеет важного значения в связи с местным механизмом действия.

Вещества с различным влиянием на клиренс левоноргестрела

При совместном применении с половыми гормонами многие ингибиторы ВИЧ-протеазы или протеазы вируса гепатита С, а также ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию гестагена в плазме крови.

Вещества, снижающие клиренс левоноргестрела (ингибиторы ферментов)

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрации гестагена в плазме крови.

Совместное применение препарата Прадакса с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, НПВП, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Фармакокинетическое взаимодействие. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются микросомальными ферментами печени и не являются ни индукторами, ни ингибиторами активности изоферментов цитохрома Р450. Поэтому предполагается, что у дабигатрана отсутствует клинически значимое фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома Р450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлено какое-либо взаимодействие дабигатрана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаимодействие с ингибиторами/индукторами Р-гликопротеина. Субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является пролекарство дабигатрана этексилат, но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортера Р-гликопротеина. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения, дронедарона, тикагрелора и кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение с такими ингибиторами Р-гликопротеина, как кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами Р-гликопротеина (например, амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с амиодароном внутрь в однократной дозе 600 мг степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и С_max дабигатрана увеличивались примерно в 1.6 и 1.5 раза (на 60% и 50%) соответственно.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами, применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат, в отношении риска кровотечения, особенно при наличии почечной недостаточности (от легкой до средней степени тяжести).

Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC_0-∞ и С_max дабигатрана увеличиваются в 2.1 и 1.9 раза (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг/сут - в 2.4 и 2.3 раза (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 ч после приема дабигатрана этексилата AUC_0-∞ возрастала в 1.3 и 1.6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный T_1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение препарата Прадакса и дронедарона противопоказано.

Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC_0-∞ и С_max дабигатрана увеличиваются в 1.73 и 1.95 раз (на 73% и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90 мг 2 раза/сут) повышение биодоступности дабигатрана (AUC_0-∞ и С_max) уменьшалось соответственно до 1.56 раза (до 56%) и до 1.46 раза (до 46%).

Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 1.26 раз (до 26%) при одновременном применении с тикагрелором в равновесном состоянии или в 1.49 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с одновременным применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут. Повышение концентрации было менее выраженным, если нагрузочная доза тикагрелора (180 мг) принималась через 2 ч после приема дабигатрана (до 27%). Одновременное применение нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг) и дабигатрана этексилата в дозе 110 мг (в равновесном состоянии) увеличивало показатели AUC_t,ss и C_max,ss дабигатрана в 1.49 раз и 1.65 раз (49% и 65%) соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза тикагрелора (180 мг) давалась через 2 ч после приема дабигатрана этексилата в дозе 110 мг (в равновесном состоянии), степень повышения AUC_t,ss и C_max,ss дабигатрана уменьшалась в 1.27 и 1.24 раза (27% и 24%) соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное применение тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза/сут (поддерживающая доза) с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг повышало корректированные показатели AUC_t,ss и C_max,ss в 1.26 и в 1.29 раз соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения С_max и AUC и дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.

Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при применении первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая была принята за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (С_max увеличилась на 180%, a AUC - на 150%). При применении лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (С_max увеличилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при применении верапамила в многократных дозах (С_max увеличилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.

При применении верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (С_max увеличилась на 10%, a AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC_0-∞ и С_max дабигатрана примерно в 2.4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг/сут - примерно в 2.5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Т_max и конечный T_1/2. Одновременное применение препарата Прадакса и кетоконазола для системного применения противопоказано.

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (С_max увеличивалась на 15%, а AUC на 19%).

Хинидин. Значения AUC_t,ss и C_ss,max дабигатрана при применении 2 раза/сут в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем соответственно на 53% и на 56%.

Взаимодействие с итраконазолом, такролимусом и циклоспорином не изучалось, однако из данных in vitro можно ожидать сходного эффекта, как и при взаимодействии с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов Р-гликопротеина противопоказано.

Одновременное применение с субстратами Р-гликопротеина

Дигоксин. В исследовании, проведенном с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении препарата Прадакса с дигоксином не наблюдалось изменение концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом Р-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами Р-гликопротеина.

Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина

Следует избегать одновременного назначения препарата Прадакса и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана.

Рифампицин. Предварительное применение рифампицина в качестве тестового индуктора Р-гликопротеина в дозе 600 мг/сут в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуцирующий эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось. Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600 мг ежедневно ППК_0-∞ и C_max общего дабигатрана были снижены на 67% и 66% соответственно по сравнению с референсным лечением.

Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и их следует применять с осторожностью.

Одновременное применение с антиагрегантами

Совместное применение препарата Прадакса с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, НПВС, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Нефракционированный гепарин: можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и АСК на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании II фазы совместного применения с АСК.

При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и АСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при применении АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при применении АСК в дозе 325 мг).

НПВС. Применявшиеся НПВС для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение НПВС увеличивало риск развития кровотечения приблизительно на 50%, как при одновременном применении дабигатрана этексилата, так и варфарина. Необходим тщательный контроль признаков кровотечения в связи с риском развития при совместном применении с НПВС (Т_1/2 более 12 ч).

Низкомолекулярный гепарин. Специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, не проводилось. Через 24 ч после 3-дневного лечения эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут экспозиция дабигатрана была ниже, чем после приема дабигатрана этексилата в разовой дозе 220 мг.

Высокая активность анти-FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Считается, что это связано с действием эноксапарина и не имеет клинического значения.

Другие тесты, связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана, значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином.

Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUC_t,ss и C_ss,max дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (антиFIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При применении клопидогрела в нагрузочной дозе (300 мг или 600 мг) значения AUC_t,ss и C_ss,max дабигатрана повышались на 30-40%.

Одновременное применение с препаратами, повышающими рН содержимого желудка

Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протоновой помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протоновой помпы составляло 14.6%). Установлено, что одновременное применение ингибиторов протоновой помпы не сопровождается уменьшением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протоновой помпы, по-видимому, не приводит к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинического значения.

Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протоновой помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Ранитидин. Ранитидин при одновременном применении с дабигатрана этексилатом не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.

Не применимо.

Дозы препарата Прадакса , превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения у пациента.

В случае подозрения на передозировку коагуляционные тесты могут помочь определить риск кровотечения. Калиброванный количественный тест (рТВ) или повторные измерения рТВ дают возможность прогнозировать время, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана, также в качестве дополнительной меры можно начать диализ.

Чрезмерная антикоагуляция может потребовать временного прекращения лечения препаратом Прадакса . Поскольку дабигатран в основном выводится почками, следует поддерживать адекватный диурез. В связи с тем, что степень связывания с белками плазмы крови низкая, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт, демонстрирующий пользу применения диализа в клинических исследованиях, ограничен (см. раздел "Фармакокинетика").

Лечение кровотечений

В случае геморрагических осложнений лечение препаратом Прадакса следует прекратить и установить источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации следует использовать соответствующие поддерживающие методы лечения, например, хирургический гемостаз или восстановление ОЦК, по решению врача.

Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, существует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд (идаруцизумаб), введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект препарата Прадакса .

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов факторов свертывания крови (активированных или не активированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Имеются некоторые экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности их применения для прекращения антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные относительно их пользы в клинических ситуациях, а также относительно возможного риска рикошетной тромбоэмболии очень ограничены. Результаты коагуляционных тестов могут стать недостоверными после применения предлагаемых концентратов факторов свертывания крови. Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует соблюдать осторожность при применении концентратов тромбоцитов при наличии тромбоцитопении или применении антиагрегантных лекарственных средств длительного действия. Все симптоматическое лечение проводят по решению врача.

В случае значительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста по гемостазу (при наличии данного специалиста).