Калидавир и Клеримед

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату возбудителями, в т.ч.:

• инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (в т.ч. тонзиллит, фарингит, отит, синусит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония, плеврит);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки или желудка (в составе комбинированной терапии).

Для приема внутрь. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от схемы лечения, предшествующей и одновременно применяемой терапии.

Для взрослых средняя доза составляет 250 мг 2 раза/сут в течение 7 дней. При синуситах, тяжелых инфекциях (в т.ч. вызванных H.influenzae) доза может быть повышена до 500-1000 мг 2 раза/сут, а длительность приема увеличена до 14 дней.

Для эрадикации Helicobacter pylori у взрослых пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки применяются различные схемы терапии:

При инфекциях, вызванных атипичными микобактериями (Mycobacterium avium), препарат назначается по 500-1000 мг 2 раза/сут (до 2 г), длительность лечения – до 6 мес и более.

Детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают в дозах, рекомендуемых для взрослых.

Детям в возрасте от 1 года до 12 лет назначают в дозе 7.5 мг/кг/сут (не более 500 мг), разделенной на 2 приема. Курс лечения 7-10 дней.

При нарушениях функции почек или печени коррекции режима дозирования обычно не требуется.

При выраженных нарушениях функции почек (КК <30 мл/мин) доза должна быть снижена до 250 мг 1 раз/сут или в случае тяжелой инфекции до 500 мг/сут (по 250 мг 2 раза/сут). Курс лечения не должен превышать 14 дней.

При выраженном нарушении функции печени также необходимо снижение дозы.

Препарат применяют внутрь, независимо от приема пищи.

Тяжелая печеночная недостаточность; одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (при пероральном применении), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии), тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин; одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром; одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут); одновременное применение стандартной дозы комбинации с рифампицином; одновременное применение комбинации типранавира с низкой дозой ритонавира; детский возраст до 6 месяцев; детский возраст до 3 лет (для лекарственных форм, предназначенных для детей старше 3 лет и взрослых); применение комбинации в сочетании с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином; применение комбинации в сочетании с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир; применение комбинации у детей и подростков до 18 лет; применение комбинации при беременности; повышенная чувствительность к лопинавиру и/или ритонавиру.

С осторожностью

Вирусный гепатит В и С; цирроз печени; печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести; повышение активности печеночных ферментов; панкреатит; гемофилия А и В; дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия); пациенты пожилого возраста старше 65 лет; пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир), или препараты, удлиняющие интервал QT (фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин); одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом, тадалафилом; одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос ГКС (например, флутиказоном, будесонидом), с антиаритмическими препаратами (такими как бепридил, лидокаин и хинидин), с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, бедаквилином, с тразодоном.

• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• I триместр беременности;
• лактация (грудное вскармливание);
• порфирия;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять Клеримед при почечной и печеночной недостаточности.

Взрослые

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, боль в животе (в верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто - запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, бессонница, невропатия периферическая невропатия, головокружение, тревожность; нечасто - агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушения сна, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна - увеличение интервала PR.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит; частота неизвестна - липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль (в т.ч. артралгия и боль в спине), миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.

Со стороны обмена веществ и эндокринной системы: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто - увеличение массы тела, лактацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; частота неизвестна - инсулинорезистентность.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность; нечасто - гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушения зрения.

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит, фурункулез.

Общие реакции: часто - слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение КК.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходен с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

Описание отдельных побочных эффектов

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно — заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.

Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, метеоризм, боли в животе, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, обратимое нарушение функции печени, гепатит, внутрипеченочный холестаз; редко - стоматит, глоссит, нарушение вкуса; в отдельных случаях - кандидоз полости рта и псевдомембранозный колит. В клинических исследованиях при совместном применении кларитромицина и омепразола наблюдалось обратимое изменение окраски языка.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница; в единичных случаях - анафилактические реакции, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны ЦНС: головная боль; в единичных случаях - головокружение, бессонница, тревожность, ночные кошмары, галлюцинации и психотические реакции, дезориентация, деперсонализация, спутанность сознания, снижение слуха, хотя причинно-следственная связь с применением Клеримеда не установлена.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: желудочковая тахикардия и тахиаритмия.

Комбинированное противовирусное лекарственное средство.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность данной комбинации. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Антибиотик группы макролидов. Подавляет синтез белков в микробной клетке за счет связывания 50S-субъединицы рибосом. Действует в основном бактериостатически, в высоких дозах - бактерицидно.

Клеримед действует на вне- и внутриклеточно расположенные возбудители.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (метициллин-чувствительные), Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А), α-гемолитический стрептококк, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных бактерий: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; анаэробных бактерий: Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides fragilis (чувствительные к макролидам), Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes; атипичных внутриклеточных микроорганизмов: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila; микобактерий: Mycobacterium avium, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae.

В отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Campylobacter spp., Helicobacter pylori кларитромицин проявляет бактерицидную активность.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) кларитромицина в отношении большинства чувствительных микроорганизмов в 2 раза ниже, чем МПК эритромицина; МПК 14-гидроксикларитромицина равна МПК исходного вещества, за исключением Haemophilus influenzae, в отношении которой его активность в 2 раза выше активности кларитромицина.

Кларитромицин превосходит рокситромицин по активности в отношении стрептококка и гемофильной палочки.

Антибактериальная активность кларитромицина в несколько раз выше в слабощелочной или нейтральной среде, чем в кислой.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние C_ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут. EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

При приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя C_max составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч . C_ss перед утренней дозой составляла 7.1±2.9 мкг/мл и минимальная концентрация (C_min) в пределах интервала дозирования составляла 5.5±2.7 мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч после приема препарата составляла в среднем 92.6±36.7 мкг×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа₁-кислым гликопротеином и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к альфа₁-кислому гликопротеином. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым ¹⁴С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем и стабилизировалось приблизительно через 10-16 дней.

После приема 400/100 мг ¹⁴С-лопинавира/ритонавира через 8 дней около 10.4±2.3% и 82.6±2.5% от принятой дозы ¹⁴С-лопинавира обнаруживается в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Печеночная недостаточность. Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести приводило к 30%-ому увеличению AUCлопинавира и 20%-ому увеличению C_max по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99.09% по сравнению с 99.31% соответственно).

Всасывание и распределение

После приема внутрь кларитромицин быстро и полно абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность до 50%. Прием пищи замедляет абсорбцию, но не влияет на биодоступность препарата.

C_max препарата в крови после приема 250 мг достигается через 1-3 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика C_max. Второй пик обусловлен способностью препарата накапливаться в желчи с последующим постепенным или быстрым высвобождением.

Распределение

С белками плазмы связывается на 70-80%. C_ss при регулярном приеме 250 мг Клеримеда составляет для неизмененного кларитромицина 1 мкг/мл, для основного метаболита (14-гидроксикларитромицина) – 0.6 мкг/мл, при увеличении дозы до 500 мг – 2.7-2.9 и 0.83-0.88 мкг/мл, соответственно. C_ss устанавливается в течение 2 дней после начала приема Клеримеда. При приеме Клеримеда по 500 мг 3 раза/сут концентрация кларитромицина в плазме крови выше, чем при приеме по 500 мг 2 раза/сут.

Хорошо проникает в биологические жидкости и ткани организма. Концентрация в тканях в 7 раз превышает уровень кларитромицина в плазме крови. В терапевтических концентрациях обнаруживается в миндалинах, легких, печени, а также в жидкости среднего уха; хорошо проникает в стенки желудка, причем уровень в гладких мышцах желудка и его слизистой оболочке выше при совместном применении с омепразолом, чем без него. Через неповрежденный ГЭБ проникает не более 1-2% от уровня в плазме крови. Выводится с грудным молоком в значительном количестве.

Метаболизм

Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень с образованием активного метаболита 14-гидроксикларитромицина.

Выведение

Большая часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью, 5-10% экскретируется с желчью в неизмененном виде. При приеме 250 мг 2 раза/сут с мочой выделяется 15-20% неизмененного препарата, при приеме 500 мг 2 раза/сут – до 36%. На долю 14-гидроксикларитромицина в моче приходится 10-15% от принятой дозы. T_1/2 неизмененного кларитромицина составляет 3-4 ч, 14-гидроксикларитромицина – 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика существенно не меняется.

Доступные данные показывают, что лопинавир/ритонавир не увеличивает риск общих серьезных врожденных пороков развития по сравнению с исходной частотой возникновения врожденных пороков развития. При необходимости лопинавир/ритонавир можно использовать во время беременности.

Исследования на крысах выявили, что лопинавир выделяется с молоком матери. Неизвестно, выделяются ли активные вещества комбинации в грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Безопасность применения Клеримеда при беременности не установлена. Клеримед не следует назначать в I триместре беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

По результатам некоторых экспериментальных исследований на животных можно предположить наличие эмбриотоксического действия у кларитромицина, но в дозах, явно токсичных для матери. Тератогенного действия кларитромицина у человека не описано.

Кларитромицин в значительном количестве проникает в грудное молоко и не должен назначаться женщинам в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости его назначения в этот период грудное вскармливание следует отменить.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 месяцев; у детей в возрасте до 3 лет (для лекарственных форм, предназначенных для детей старше 3 лет и взрослых).

Применение комбинации лопинавир/ритонавир 1 раз/сут у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают в дозах, рекомендуемых для взрослых.

Детям в возрасте от 1 года до 12 лет назначают в дозе 7.5 мг/кг/сут (не более 500 мг), разделенной на 2 приема. Курс лечения 7-10 дней.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с гепатитом С и легким или средней степени тяжести нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения.

У пациентов с уже имеющимися нарушениями со стороны печени, включая хронические гепатиты, наблюдается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо проводить тщательный мониторинг в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения состояния пациентов терапию лопинавиром/ритонавиром следует отменить.

ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

В постмаркетинговом периоде у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеаз, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеаз. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеаз не представляется возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время лечения лопинавиром/ритонавиром. Пациентов, у которых наблюдаются тошнота, рвота, боль в животе или отклонения лабораторных показателей (например, повышенные активности липазы или амилаза), следует обследовать, и в случае подтверждения диагноза панкреатит, лечение данной комбинацией следует прекратить.

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеаз описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеаз удалось продолжить или возобновить.

На фоне приема лопинавир/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира редко сообщалось о случаях AV-блокады II и III степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жировой ткани с отложением в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений не известны. Их связь с терапией комбинацией лопинавир/ритонавир не установлена.

Высокий риск развития липодистрофии связан с индивидуальными особенностями, такими как пожилой возраст, сопутствующая терапия (длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения). Клиническое обследование должно включать оценку как физических признаков перераспределения жира, так и лабораторных показателей (измерение натощак липидов в сыворотке крови и концентрации глюкозы в крови). Лечение нарушения липидного обмена следует проводить в соответствии со стандартной клинической практикой.

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия. Особую осторожность следует соблюдать при назначении лопинавира/ритонавира пациентам с высокими исходными концентрациями липидов в крови и нарушениями обмена липидов в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии со стандартной клинической практикой.

У больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с применением лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (вызванных такими возбудителями, как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно варьировать и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия и другие). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пациентов пожилого возраста

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетический профиль лопинавира/ритонавира у детей в возрасте до 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых.

Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у детей противопоказано.

Взаимодействие

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота, амиодарон, кветиапин, препараты зверобоя, боцепревир, кетоконазол и итраконазол в высоких дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы препарата Калетра с рифампицином, применение препарата Калетра и типранавира с ритонавиром в низкой дозе, применение препарата Калетра 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение препарата Калетра 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир, симепревир.

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Совместное применение ривароксабана и препарата Калетра может увеличить риск кровотечения. Совместное применение препарата Калетра и колхицина не рекомендуется из-за потенциального увеличения нервно- мышечной токсичности колхицина (включая рабдомиолиз), особенно у больных с почечной или печеночной недостаточностью.

Препараты, при одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность: верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин, одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно - с силденафилом, тадалафилом, одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, тразодоном.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности (например, головокружения) рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились.

При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль активности печеночных ферментов.

Совместное применение Клеримеда с производными спорыньи противопоказано.

При назначении Клеримеда на фоне препаратов, метаболизирующихся печенью, рекомендуется определять их концентрацию в плазме крови.

В случае совместного назначения с варфарином и другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.

При заболеваниях сердца не рекомендуется одновременный прием Клеримеда с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Совместное применение комбинации лопинавир/ритонавир и лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, может привести к увеличению концентрации в плазме крови другого лекарственного средства, которое могло бы усилить его терапевтические и побочные реакции.

Комбинация лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и увеличивает биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 (в т.ч. изоферментов CYP2C9 и CYP2C19), и глюкуронизацию. Это может привести к понижению концентрации в плазме крови и уменьшению эффективности совместно применяемых лекарственных средств.

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение комбинации лопинавир/ритонавир и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновые антагонисты кальция, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы ФДЭ-5 может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Значительное увеличение AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наблюдается при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при первом прохождении через печень.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует проводить мониторинг возможности возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.

Сообщалось о случаях увеличения активности КФК, миалгии, миозита и рабдомиолиза (редко) при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеазы ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром.

Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации не установлены. Одновременное применение фосампренавира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не изучено.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.

При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительной дозой ритонавира (100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и С_min на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (применение саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут в сочетании с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC, C_max и С_min по сравнению с приемом саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут). При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира (500 мг 2 раза/сут) с ритонавиром (200 мг 2 раза/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза/сут) происходит уменьшение AUC и С_min на 55% и 70% соответственно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказано.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению C_ss телапревира без изменения C_ss лопинавира. Одновременное применение не рекомендуется.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению C_ss боцепревира и лопинавира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Одновременное применение симепревира с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации симепревира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира противопоказано.

Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут дозу маравирока необходимо снизить.

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4, возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

При одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентраций бепридила, лидокаина и хинидина. Необходима осторожность при применении данных препаратов; следует контролировать их терапевтические концентрации в плазме, если возможно.

В литературных источниках имеются сведения о том, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином и контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут увеличиваться с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Возможно увеличение сывороточных концентраций дазатиниба, нилотиниба, винкристина, винбластина при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, характерных для данных противоопухолевых препаратов. Дозу нилотиниба и дазатиниба следует подбирать в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Возможно влияние на концентрацию варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Одновременное применение не рекомендуется.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению C_ss фенитоина. При одновременном применении фенитоина и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации фенитоина в плазме крови.

Снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром; снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов следует применять с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, снижение АД и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью, при необходимости снижая дозу тразодона.

С осторожностью следует применять данную комбинацию и мидазолам для парентерального введения. Терапию мидазоламом следует проводить в отделении интенсивной терапии или аналогичных условиях, которые могут обеспечить клинический контроль и соответствующее медицинское оборудование в случае угнетения дыхания и/или продолжительного седативного эффекта. Коррекция дозы мидазолама необходима в случае применения более одной инъекции.

При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови. Назначение и подбор дозы колхицина следует производить в соответствии с его инструкцией по применению. Одновременное применение не рекомендуется из-за побочных действий колхицина, связанных с нервно-мышечной токсичностью (включая рабдомиолиз), особенно у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное увеличение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек (при КК <30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней C_max и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно.

В исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином было отмечено повышение активности АЛТ и ACT; это явление может зависеть от последовательности приема дозы.

В исследовании на здоровых добровольцах применялось 400 мг бедаквилина однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза/сут в течение 24 дней, что привело к увеличению AUC бедаквилина на 22%.

Исследования по взаимодействию деламанида только с ритонавиром не проводились. В исследованиях на здоровых добровольцах применялся деламанид 100 мг 2 раза/сут и лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут в течение 14 дней, при этом наблюдалось небольшое увеличение концентраций деламанида и метаболита деламанида (DM-6705). Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc, связанным с метаболитом DM-6705.

Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира. Необходимо проводить мониторинг противовирусной активности.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при необходимости длительного применения.

При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников. Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого ГКС для ингаляционного и интраназального применения следует проявлять особую осторожность.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы ГКС при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). В случае прекращения терапии ГКС следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Может наблюдаться увеличение серологических концентраций фелодипина, нифедипина, никардипина при приеме лопинавира/ритонавира. Необходимо проводить клинический мониторинг при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила и тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, т.к. данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

В случае если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного и ему назначен лопинавир/ритонавир, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Лопинавир/ритонавир рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому не ожидается взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Известно, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации метадона.

Т.к. концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может быть снижена при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или контрацептивных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение С_max и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно.

При одновременном приеме с Клеримедом препаратов, метаболизирующихся в печени при участии системы цитохрома Р₄₅₀ (в т.ч. циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, мидазолам, триазолам, фенитоин, варфарин), может повыситься их концентрация в сыворотке крови.

Кларитромицин замедляет выведение теофиллина и карбамазепина. При одновременном приеме Клеримеда и препаратов теофиллина может наблюдаться повышение уровня теофиллина в сыворотке, что может привести к теофиллиновой интоксикации. При одновременном приеме Клеримеда с карбамазепином возможно усиление эффектов последнего.

При одновременном применении Клеримеда с варфарином возможно усиление эффекта варфарина.

Совместное применение Клеримеда и дигоксина может привести к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и усилению его терапевтических и побочных эффектов.

Клеримед может усиливать действие гипогликемических препаратов, поэтому при назначении Клеримеда пациентам с сахарным диабетом следует контролировать уровень глюкозы в крови (опасность развития гипогликемии).

В результате совместного применения Клеримеда и зидовудина у ВИЧ-инфицированных больных может снижаться постоянная концентрация зидовудина, поэтому применять препараты следует с интервалом в 1-2 ч.

При одновременном применении Клеримеда и ритонавира метаболизм кларитромицина замедляется.

Совместное применение Клеримеда с омепразолом или ранитидином может приводить к повышению их концентрации в плазме крови, однако снижение доз не является необходимым.

При одновременном применении Клеримеда с цизапридом, пимозидом, терфенадином, астемизолом возможно повышение их плазменного уровня в 2-3 раза. Это может приводить к удлинению интервала QT и сердечным аритмиям, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, трепетание или мерцание желудочков.

Взаимодействия Клеримеда с пероральными контрацептивами не выявлено.

Симптомы: тошнота, рвота и диарея. В описанном случае приема 8 г кларитромицина у пациента возникли нарушения психического статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка, инфузионная и симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны.