Амарил М и Бипрол

Лечение сахарного диабета 2 типа (в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела): когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью монотерапии глимепиридом или метформином; при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата, содержащего глимепирид и метформин в соответствующей фиксированной комбинации.

Как правило, доза определяется целевой концентрацией глюкозы в крови пациента. Следует применять наименьшую дозу, достаточную для достижения необходимого метаболического контроля.

Во время лечения необходимо регулярно определять концентрацию глюкозы в крови. Кроме этого, рекомендуется регулярный контроль процентного содержания гликозилированного гемоглобина в крови.

Т.к. улучшение метаболического контроля ассоциируется с повышением чувствительности тканей к инсулину, то в ходе лечения данной комбинацией может уменьшиться потребность в глимепириде. Для того чтобы избежать развития гипогликемии необходимо своевременно снижать дозы или прекращать прием препарата.

Принимают внутрь 1-2 раза/сут во время приема пищи.

Максимальная доза метформина на один прием составляет 1000 мг. Максимальная суточная доза: для глимепирида - 8 мг, для метформина - 2000 мг.

Только у небольшого количества пациентов более эффективна суточная доза глимепирида более 6 мг.

Для того чтобы избежать развития гипогликемии, начальная доза не должна превышать суточные дозы глимепирида и метформина, которые уже принимает пациент. При переводе пациентов с приема комбинации отдельных препаратов глимепирида и метформина на данную комбинацию ее доза определяется на основании уже принимаемых доз глимепирида и метформина в виде отдельных препаратов.

Лечение, как правило, длительное.

Известно, что метформин выводится, главным образом, почками, а поскольку риск развития тяжелых нежелательных реакций на метформин у пациентов с нарушением функции почек выше, его можно применять только пациентам с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, у пациентов пожилого возраста метформин следует применять с осторожностью. Следует тщательно подобрать дозу и обеспечить тщательный и регулярный мониторинг функции почек.

Принимают внутрь, утром, натощак, таблетки не разжевывают.

Препарат назначают в дозе 5 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу увеличивают до 10 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 20 мг.

У пациентов с нарушением функции почек при КК менее 20 мл/мин или с выраженными нарушениями функции печени максимальная суточная доза - 10 мг.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз (в т.ч. в анамнезе), диабетическая кома и прекома; острый или хронический метаболический ацидоз; тяжелое нарушение функции печени (отсутствие опыта применения; для обеспечения адекватного гликемического контроля необходимо лечение инсулином); пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие опыта применения); почечная недостаточность и нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме ≥1.5 мг/дл (135 мкмоль/л) у мужчин и ≥1.2 мг/дл (110 мкмоль/л) у женщин или снижение КК (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина); острые состояния, при которых возможно нарушение функции почек (дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ); острые и хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (сердечная или дыхательная недостаточность, острый и подострый инфаркт миокарда, шок); склонность к развитию лактацидоза, лактацидоз в анамнезе; стрессовые ситуации (тяжелые травмы, ожоги, хирургические операции, тяжелые инфекции с лихорадочным состоянием, септицемия); истощение, голодание, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут); нарушение всасывания пищи и лекарственных препаратов в ЖКТ (при кишечной непроходимости, парезе кишечника, диарее, рвоте); хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация; беременность, планирование беременности, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации; повышенная чувствительность к производным сульфонилмочевины, сульфаниламидным препаратам или бигуанидам.

С осторожностью

В первые недели лечения увеличивается риск гипогликемии, что требует особенно тщательного контроля.

Состояния, при которых повышается риск развития гипогликемии (пациенты, не желающие или не способные сотрудничать с врачом, чаще всего пациенты пожилого возраста; плохо питающиеся, нерегулярно принимающих пищу, пропускающие приемы пищи пациенты; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменении диеты; при употреблении напитков, содержащих этанол, особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушениях функции печени и почек; при некоторых некомпенсированных эндокринных расстройствах, таких как нарушения функции щитовидной железы, недостаточность гормонов передней доли гипофиза и коры надпочечников, оказывающих влияние на метаболизм углеводов или активацию механизмов, направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии; при развитии интеркуррентных заболеваний во время лечения или при изменении образа жизни (у таких пациентов необходим более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии, им может потребоваться коррекция дозы данной комбинации).

При одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов; у пациентов пожилого возраста (у них часто имеется бессимптомное снижение функции почек); в ситуациях, когда может ухудшиться функция почек, таких как начало приема ими гипотензивных препаратов или диуретиков, а также НПВС (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина); при выполнении тяжелой физической работы (возрастает опасность развития лактацидоза при приеме метформина); при стертости или отсутствии симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию (у пациентов пожилого возраста, при вегетативной невропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками; у таких пациентов необходим более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови); при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у таких пациентов при приеме производных сульфонилмочевины, возможно развитие гемолитической анемии, поэтому следует рассмотреть вопрос о применении у таких пациентов альтернативных гипогликемических препаратов, не являющихся производными сульфонилмочевины).

• шок (в т.ч. кардиогенный);
• коллапс;
• отек легких;
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• AV-блокада II и III степени;
• cиноатриальная блокада;
• синдром слабости синусового узла;
• выраженная брадикардия;
• стенокардия Принцметала;
• кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст., особенно при инфаркте миокарда);
• бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких в анамнезе;
• одновременный прием ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B);
• поздние стадии нарушения периферического кровообращения, (болезнь Рейно);
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим бета-адреноблокаторам.

С осторожностью назначают препарат пациентам с печеночной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью, миастенией, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, AV-блокадой I степени, депрессией (в т.ч. в анамнезе), псориазом, а также лицам пожилого возраста.

Глимепирид

Со стороны обмена веществ: возможно развитие гипогликемии, которая может носить затяжной характер. Симптомы развивающейся гипогликемии - головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, слабость, вялость, расстройства сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение бдительности и замедление психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, речевые расстройства, афазия, нарушения зрения, тремор, парез, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги, сонливость и потеря сознания вплоть до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме этого, возможно развитие симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию, таких как повышенное потоотделение, липкость кожных покровов, повышенная тревожность, тахикардия, повышение АД, чувство усиленного сердцебиения, стенокардия и нарушения сердечного ритма. Клиническая картина приступа тяжелой гипогликемии может напоминать острое нарушение мозгового кровообращения. Симптомы почти всегда разрешаются после устранения гипогликемии.

Со стороны органа зрения: временное ухудшение зрения, особенно в начале лечения, из-за колебания концентрации глюкозы в крови. Причиной ухудшения зрения является временное изменение набухаемости хрусталиков, зависящее от концентрации глюкозы в крови, и за счет этого изменение их показателя преломления.

Со стороны пищеварительной системы: развитие желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, боли в животе и диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, повышение активности печеночных ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессировать до угрожающей жизни печеночной недостаточности, но могут подвергаться обратному развитию после отмены глимепирида.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, в отдельных случаях - лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения; сообщалось о случаях тяжелой тромбоцитопении (с количеством тромбоцитов менее, 10 000/мкл) и тромбоцитопенической пурпуры.

Со стороны иммунной системы: аллергические или псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или высыпания). Эти реакции почти всегда носят легкую форму, однако могут переходить в тяжелую форму с одышкой или снижением АД, вплоть до развития анафилактического шока. Аллергический васкулит.

Прочие: фотосенсибилизация, гипонатриемия.

Метформин

Со стороны обмена веществ: лактацидоз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота диарея, боли в животе, повышенное газообразование, метеоризм и анорексия, появление неприятного или металлического вкуса во рту, который, обычно, спонтанно исчезает.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: отклонение от нормы показателей функциональных печеночных тестов или гепатит, которые подвергались обратному развитию при прекращении приема метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, зуд, сыпь.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. У пациентов, длительно принимающих метформин, имеет место, обычно бессимптомное, снижение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови за счет уменьшения его кишечной абсорбции. При наличии у пациента мегалобластной анемии следует учитывать возможность снижения абсорбции витамина В₁₂, связанного с приемом метформина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, расстройства сна, депрессия, беспокойство, спутанность сознания или кратковременная потеря памяти, галлюцинации, астения, миастения, парестезии в конечностях (у больных с синдромом перемежающейся хромоты и синдромом Рейно), тремор.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, уменьшение секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, сердцебиение, нарушение проводимости миокарда, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, ослабление сократимости миокарда, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности (отечность лодыжек, стоп; одышка), снижение АД, ортостатическая гипотензия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), боль в груди, синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, запоры или диарея, изменение активности ферментов печени (повышение АЛТ и ACT), уровня билирубина, нарушения функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменения вкуса.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, затруднение дыхания при назначении в высоких дозах (утрата селективности) и/или у предрасположенных пациентов - ларинго- и бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия (у больных сахарным диабетом 2 типа), гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения, гиперемия кожи, экзантема, псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения.

Со стороны половой системы: ослабление либидо, снижение потенции.

Прочие: боль в спине, артралгия, изменение уровня триглицеридов, синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД).

Влияние на плод: на фоне применения препарата возможны внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия плода.

Комбинированное гипогликемическое средство.

Глимепирид - гипогликемический препарат для приема внутрь, производное сульфонилмочевины III поколения. Стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие). Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране β-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию β-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка β-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кД/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от места связывания обычных производных сульфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кД/SUR1). Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Минимальное стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии.

Как и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно большей степени, глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие). Утилизация глюкозы периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете 2 типа является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT1 и GLUT4), способствуя увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями.

Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии.

Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С, в результате чего внутриклеточная концентрация кальция в мышечных и жировых клетках снижается, вызывая уменьшение активности протеинкиназы А, что в свою очередь приводит к стимуляции метаболизма глюкозы.

Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез.

Глимепирид избирательно ингибирует ЦОГ и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А₂, важный эндогенный фактор агрегации тромбоцитов.

Глимепирид способствует снижению содержания липидов, значительно уменьшает перекисное окисления липидов, с чем связано его антиатерогенное действие.

Глимепирид повышает содержание эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме пациента, который постоянно присутствует в организме пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Метформин является гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на β-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или, что он может увеличивать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), ЛПНП и ЛНОНП. Метформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена.

Селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующими свойствами.

Снижает активность ренина плазмы, уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает ЧСС в покое и при нагрузке. Оказывает гипотензивное, антиаритмическое и антиангинальное действие. При применении в невысоких дозах блокирует β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда.

При применении в высоких дозах оказывает бета₂-адреноблокирующее действие.

ОПСС в начале применения препарата (в первые 24 ч) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), затем через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном применении препарата - снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (имеет большое значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС. При артериальной гипертензии начальный эффект наступает через 2-5 дней, стабильный - через 1-2 мес.

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность миокарда в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопических водителей ритма и замедлением AV-проведения (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен, не вызывает задержки ионов натрия в организме; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола. При применении в высоких дозах (200 мг и более) оказывает блокирующий эффект на оба подтипа β-адренорецепторов, главным образом, в бронхах и гладких мышцах сосудов.

Глимепирид

При многократном приеме внутрь в суточной дозе 4 мг C_max в сыворотке крови достигается примерно через 2.5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и C_max глимепирида в плазме крови, а также между дозой и AUC. При приеме внутрь глимепирида его абсолютная биодоступность является полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления его скорости. Для глимепирида характерны очень низкий V_d (около 8.8 л), приблизительно равный V_d альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин). Выделяется с грудным молоком, проникает через плацентарный барьер. Плохо проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов - гидроксилированного и карбоксилированного производных, которые обнаруживаются в моче и в кале. T_1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному приему, составляет приблизительно 5-8 ч. После приема глимепирида в высоких дозах T_1/2 несколько увеличивается. После однократного приема внутрь 58% глимепирида выводится почками (в виде метаболитов) и 35% - через кишечник. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. Терминальный T_1/2 гидроксилированного и карбоксилированного метаболитов глимепирида составляет соответственно 3-5 ч и 5-6 ч.

Метформин

После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. C_max в плазме составляет примерно 2 мкг/мл и достигается через 2.5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и замедляется. Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени. T_1/2 составляет приблизительно 6.5 ч. Выводится почками. Клиренс у здоровых добровольцев составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции метформина. При почечной недостаточности появляется риск кумуляции препарата.

.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ (абсорбция - 80-90%); прием пищи не влияет на абсорбцию. С_max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет около 30%. В небольших количествах проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени, Т_1/2 - 10-12 ч. Выводится почками (50% - в неизмененном виде); менее 2% выводится с желчью.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

Применение при беременности и в период лактации не рекомендуется и возможно в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск развития побочных эффектов у плода и ребенка.

В исключительных случаях применения при беременности бисопролол следует отменить за 72 ч до ожидаемого срока родов ввиду возможности брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и угнетения дыхания у новорожденного. Если отмена невозможна, то необходимо тщательно контролировать состояние новорожденного в течение 72 ч после родов.

При необходимости применения бисопролола в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Лактацидоз является редким, но тяжелым (с высокой смертностью при отсутствии надлежащего лечения) метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Случаи лактацидоза при приеме метформина наблюдались, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Частота развития лактацидоза может и должна быть снижена за счет оценки наличия у пациентов других ассоциированных факторов риска развития лактацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длительное голодание, интенсивное употребление напитков, содержащих этанол, печеночная недостаточность и состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей.

Лактацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе и гипотермией, с последующим развитием комы. Диагностическими лабораторными проявлениями являются повышение концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение водно-электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда причиной лактацидоза является метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет >5 мкг/мл. При подозрении на развитие лактацидоза прием метформина должен быть немедленно прекращен, и пациент должен быть немедленно госпитализирован.

Частота зарегистрированных случаев лактацидоза у пациентов, принимающих метформин, очень низкая (около 0.03 случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи встречались, главным образом, у пациентов сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в т.ч. с врожденными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих медикаментозного и хирургического лечения.

Риск развития лактацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лактацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряженных с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приема данной комбинации.

В связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать применения данной комбинации у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.

Кроме того, прием следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами. Прием метформина следует прервать на период 48 ч до и 48 ч после оперативного вмешательства с применением общей анестезии.

Часто лактацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения АД и резистентной брадиаритмии. Как пациент, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует проинструктировать пациента, чтобы он в случае возникновения таких симптомов немедленно поставил в известность врача. Для уточнения диагноза лактацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рН крови, концентрации лактата и метформина в крови. Плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывает на лактацидоз; ее повышение может быть объяснено другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.

Следует предположить наличие лактацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии).

Лактацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактацидоза следует немедленно отменить прием данной комбинации и приступить к общим поддерживающим мерам. Метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин, поэтому рекомендуется, при условии отсутствия гемодинамических нарушений, немедленное проведение гемодиализа для выведения накопившегося метформина и лактата. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению.

Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путем периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля.

На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития (пациенты, не нежелающие или неспособные следовать рекомендациям врача, чаще всего пациенты пожилого возраста; при плохом питании, нерегулярных приемах пищи, при пропусках приемов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, при потреблении этанола особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушении функции почек; при тяжелых нарушениях функции печени; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например, некоторые нарушения функции щитовидной железы и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников; при одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен.

В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Пациент должен сообщать врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход используется всяких раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию в ответ на развивающуюся гипогликемию, могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у пациентов пожилого возраста, при вегетативной невропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками.

Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром). С этой целью пациент должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны.

По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжелой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях - стационарного лечения.

Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, снижения массы тела, а если необходимо, то и регулярного приема гипогликемических препаратов. Пациентов следует информировать о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений.

К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.

Если лечение пациенту проводит не лечащий врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день), пациент должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.

В стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекционное заболевание с лихорадкой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого метаболического контроля может потребоваться временный переход на инсулинотерапию.

Известно, что метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек увеличивается риск кумуляции метформина и развития лактацидоза. При концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать данную комбинацию не рекомендуется. Для пациентов пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы метформина, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, так как с возрастом функция почек снижается. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует регулярно контролировать, и, как правило, не следует повышать дозу метформина до его максимальной суточной дозы.

Одновременный прием других лекарственных препаратов может влиять на функцию почек или на выведение метформина или вызвать значительные изменения гемодинамики.

Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и КТ с применением контрастного вещества): контрастные в/в йодсодержащие вещества, предназначенные для проведения исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек, их применение ассоциируется с развитием лактацидоза у пациентов, принимающих метформин. Если планируется проведение такого исследования, прием данной комбинации необходимо отменить до проведения процедуры и не возобновлять его прием в последующие после процедуры 48 ч. Возобновить лечение можно только после контроля и получения нормальных показателей функции почек.

Коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызывать преренальную почечную недостаточность и увеличивать риск развития лактацидоза. Если у пациентов, принимающих препарат, содержащий данную комбинацию, возникнут такие состояния, следует немедленно отменить препарат.

При любом плановом хирургическом вмешательстве необходимо за 48 ч прекратить терапию данной комбинацией (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости), терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный прием пищи и почечная функция не будет признана нормальной.

Известно, что этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостерегать пациентов от потребления напитков, содержащих этанол, во время приема данного средства.

Поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактацидоз, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данной комбинации.

Пациент с сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечетко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактацидоза. В случае наличия любой из форм ацидоза данную комбинацию следует немедленно отменить и назначить другие препараты для поддержания гликемического контроля.

Снижение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, в некоторых случаях у пациентов, принимавших данную комбинацию.Оно очень редко сопровождается анемией и при отмене данного препарата или при введении витамина В₁₂ быстро было обратимо. Пациенты с недостаточным потреблением или усвоением витамина В₁₂ предрасположены к снижению концентрации витамина В₁₂. Для таких пациентов может быть полезно регулярное, каждые 2-3 года определение в сыворотке крови концентрации витамина В₁₂.

Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентрация креатинина сыворотке крови) не менее одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и как минимум 2-4 раза в год у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови на ВГН и у пациентов пожилого возраста. При необходимости пациенту показано соответствующее обследование и лечение любых, явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приеме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на нее следует провести обследование для исключения дефицита витамина В₁₂.

Скорость реакций пациента могут ухудшаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно в начале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приеме препарата. Это может повлиять на способности, необходимые для управления транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Следует предупреждать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшения выраженности ее предвестников.

Контроль состояния больных, принимающих Бипрол, должен включать измерение ЧСС и АД (в начале лечения - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес), проведение ЭКГ, определение глюкозы крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4-5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4-5 мес).

Перед началом лечения рекомендуется проводить исследование функции внешнего дыхания у больных с заболеваниями органов дыхания в анамнезе.

Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

Примерно у 20% пациентов со стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины - тяжелый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (ЧСС менее 100 уд./мин) и повышенный конечный диастолический объем левого желудочка, нарушающий субэндокардиальный кровоток.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Пациенты, использующие контактные линзы, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

При использовании у больных с феохромоцитомой имеется риск развития парадоксальной артериальной гипертензии (если предварительно не достигнута эффективная блокада α-адренорецепторов).

При тиреотоксикозе Бипрол может замаскировать определенные клинические признаки тиреотоксикоза (например, тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку в таком случае возможно усиление симптомов.

При сахарном диабете препарат может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до нормального уровня.

При одновременном приеме клонидина его прием может быть прекращен только через несколько дней после отмены Бипрола.

Возможно усиление выраженности реакции повышенной чувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом.

В случае необходимости проведения планового хирургического лечения отмену препарата проводят за 48 ч до начала общей анестезии. Если больной принял препарат перед операцией, ему следует подобрать лекарственное средство для общей анестезии с минимально отрицательным инотропным действием.

Реципрокную активацию блуждающего нерва можно устранить в/в введением атропина (1-2 мг).

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (в т.ч. резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания лекарственных средств, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления выраженного понижения АД или брадикардии.

Пациентам с бронхоспастическими состояниями или заболеваниями можно назначать кардиоселективные адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных лекарственных средств. Передозировка опасна развитием бронхоспазма.

В случае выявления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд./мин), выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), AV-блокады необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

Рекомендуется прекратить терапию при развитии депрессии.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжелых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (на 25% в 3-4 дня).

Препарат следует отменить перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилинминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Когда пациенту, принимающему глимепирид, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные препараты, возможны нежелательные реакции: усиление или ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из клинического опыта применения глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины, следует учитывать перечисленное ниже лекарственное взаимодействие.

С лекарственными средствами, являющимися индукторами и ингибиторами изофермента CYP2C9: глимепирид метаболизируется при участии изофермента CYP2C9. На его метаболизм оказывает влияние одновременное применение индукторов изофермента CYP2C9, например, рифампицина (риск уменьшения гипогликемического эффекта глимепирида при одновременном применении с индукторами изофермента CYP2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида) и ингибиторов изофермента CYP2C9, например, флуконазола (повышение риска развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP2C9 и риск уменьшения его гипогликемического эффекта при их отмене без коррекции дозы глимепирида).

С лекарственными средствами, усиливающими гипогликемическое действие глимепирида: инсулин и гипогликемические препараты для приема внутрь, ингибиторы АПФ, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, непрямые антикоагулянты производные кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (высокие дозы парентерально), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, противомикробные препараты производные хинолона, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламидные противомикробные препараты, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид: повышение риска развития гипогликемии при одновременном применении данных препаратов с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида.

С лекарственными препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие: ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или другие симпатомиметики, глюкагон, слабительные (длительное применение), никотиновая кислота (высокие дозы), эстрогены, прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы: риск ухудшения гликемического контроля при совместном применении с этими препаратами и повышение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида.

С блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, бета-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином: возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин в результате блокирования реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию могут делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения.

С этанолом: острое и хроническое употребление этанола может непредсказуемо либо ослаблять, либо усиливать гипогликемический эффект глимепирида. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приема пищи, наличия печеночной недостаточности. Следует избегать приема алкоголя (этанола) и содержащих этанол препаратов.

С непрямыми антикоагулянтами, производными кумарина: глимепирид может как усиливать, так и уменьшать эффекты непрямых антикоагулянтов, производных кумарина.

С секвестрантами желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из ЖКТ. В случае применения глимепирида, по крайней мере, за 4 ч до приема внутрь колесевелама какого-либо взаимодействия не наблюдается. Поэтому глимепирид необходимо принимать, по крайней мере, за 4 ч до приема колесевелама.

С йодсодержащими контрастными веществами: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к развитию почечной недостаточности, что в свою очередь может привести к накоплению метформина и увеличению риска развития лактацидоза. Прием метформина следует прекратить до исследования или во время исследования и не возобновлять в течение 48 ч после него; возобновление приема метформина возможно только после исследования и получения нормальных показателей функции почек.

С антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин): увеличение риска развития лактацидоза.

С ГКС (системными и для местного применения), бета₂-адреностимуляторами и диуретиками, имеющими внутреннюю гипергликемическую активность: следует проинформировать пациента о необходимости проведения более частого мониторинга утренней концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены вышеуказанных препаратов.

С ингибиторами АПФ: ингибиторы АПФ могут уменьшать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены ингибиторов АПФ.

С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота), бета-адреноблокаторы (в т.ч. пропранолол), ингибиторы МАО: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно усиление гипогликемического действия метформина.

С препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, ГКС, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно ослабление гипогликемического действия.

С фуросемидом: в клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал C_max метформина в плазме крови на 22%, a AUC на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином C_max и AUC фуросемида снижались на 31% и 12%, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный T_1/2 уменьшился на 32% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.

С нифедипином: в клиническом исследовании взаимодействия метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение нифедипина повышает C_max и AUC метформина в плазме крови на 20% и 9%, соответственно, а также повышает количество метформина, выделяющееся почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина.

С катионными препаратами (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин): катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось 60% увеличение C_max в плазме и общей концентрации метформина в крови и 40% увеличение плазменного и общего AUC метформина. При однократном приеме изменений T_1/2 не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такое взаимодействие остается чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг пациентов и проводить коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного препарата в случае одновременного приема катионных препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек.

Применение на фоне терапии Бипролом аллергенов, используемых для иммунотерапии, или экстрактов аллергенов для кожных проб повышает риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии.

При одновременном применении с бисопрололом йодсодержащих рентгенконтрастных лекарственных средств для в/в введения повышается риск развития анафилактических реакций.

При одновременном назначении с бисопрололом фенитоин для в/в введения, лекарственные средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.

При одновременном применении бисопролол изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение АД).

При одновременном применении бисопролол снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме, особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.

Гипотензивный эффект бисопролола уменьшают НПВС (задержка Na⁺ и блокада синтеза простагландина почками), ГКС и эстрогены (задержка ионов Na⁺).

При одновременном применении сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодорон и другие антиаритмические лекарственные средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV-блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

При одновременном применении с бисопрололом нифедипин может приводить к значительному снижению АД.

При одновременном применении с бисопрололом диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные лекарственные средства могут привести к чрезмерному снижению АД.

Бисопролол удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные лекарственные средства усиливают угнетающее влияние бисопролола на ЦНС.

Не рекомендуется одновременное применение бисопролола с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивного действия (интервал между приемом ингибиторов МАО и бисопролола должен составлять не менее 14 дней).

При одновременном применении с бисопрололом негидрированные алкалоиды спорыньи, эрготамин повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

При одновременном применении сульфасалазин повышает концентрацию бисопролола в плазме.

При одновременном применении рифампицин уменьшает T_1/2 бисопролола.

Симптомы: аритмии, желудочковая экстрасистолия, выраженная брадикардия, AV-блокада, выраженное снижение АД, хроническая сердечная недостаточность, цианоз ногтей пальцев и ладоней, затрудненное дыхание, бронхоспазм, головокружение, обморок, судороги.

Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов. При необходимости проводят симптоматическую терапию: при развившейся AV-блокаде в/в введение атропина (1-2 мг), эпинефрина или постановка временного кардиостимулятора; при желудочковой экстрасистолии - лидокаин (препараты I А класса не применяются). При снижении АД больной должен находиться в положении Тренделенбурга; если нет признаков отека легких, вводят в/в плазмозамещающие растворы; при неэффективности - введение эпинефрина, допамина, добутамина (для поддержания хронотропного и инотропного действия и устранения выраженного снижения АД). При сердечной недостаточности назначают сердечные гликозиды, диуретики, глюкагон; при судорогах – в/в диазепам; при бронхоспазме - бета₂-адреностимуляторы ингаляционно.