Амарил М и Амлотоп Плюс

Лечение сахарного диабета 2 типа (в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела): когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью монотерапии глимепиридом или метформином; при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата, содержащего глимепирид и метформин в соответствующей фиксированной комбинации.

• артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия амлодипином и лозартаном.

Как правило, доза определяется целевой концентрацией глюкозы в крови пациента. Следует применять наименьшую дозу, достаточную для достижения необходимого метаболического контроля.

Во время лечения необходимо регулярно определять концентрацию глюкозы в крови. Кроме этого, рекомендуется регулярный контроль процентного содержания гликозилированного гемоглобина в крови.

Т.к. улучшение метаболического контроля ассоциируется с повышением чувствительности тканей к инсулину, то в ходе лечения данной комбинацией может уменьшиться потребность в глимепириде. Для того чтобы избежать развития гипогликемии необходимо своевременно снижать дозы или прекращать прием препарата.

Принимают внутрь 1-2 раза/сут во время приема пищи.

Максимальная доза метформина на один прием составляет 1000 мг. Максимальная суточная доза: для глимепирида - 8 мг, для метформина - 2000 мг.

Только у небольшого количества пациентов более эффективна суточная доза глимепирида более 6 мг.

Для того чтобы избежать развития гипогликемии, начальная доза не должна превышать суточные дозы глимепирида и метформина, которые уже принимает пациент. При переводе пациентов с приема комбинации отдельных препаратов глимепирида и метформина на данную комбинацию ее доза определяется на основании уже принимаемых доз глимепирида и метформина в виде отдельных препаратов.

Лечение, как правило, длительное.

Известно, что метформин выводится, главным образом, почками, а поскольку риск развития тяжелых нежелательных реакций на метформин у пациентов с нарушением функции почек выше, его можно применять только пациентам с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, у пациентов пожилого возраста метформин следует применять с осторожностью. Следует тщательно подобрать дозу и обеспечить тщательный и регулярный мониторинг функции почек.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, независимо от времени приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Дозу подбирают после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Пациенты, одновременно принимающие лозартан и амлодипин, могут быть переведены на комбинированный препарат, содержащий лозартан и амлодипин в тех же дозах.

Рекомендуемая доза препарата - 1 таб./сут.

Препарат в дозе 5 мг+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 5 мг или лозартана в дозе 50 мг в монотерапии.

Препарат в дозе 5 мг+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении лозартана в дозе 100 мг или комбинированного препарата в дозе 5 мг+50 мг.

Препарат в дозе 10 мг+50 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении амлодипина в дозе 10 мг или комбинированного препарата в дозе 5 мг+50 мг.

Препарат в дозе 10 мг+100 мг назначают пациентам, которые не достигли адекватного контроля АД при применении комбинированного препарата в дозе 5 мг+100 мг или 10 мг+50 мг.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг+100 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью при КК от 50 до 20 мл/мин коррекция дозы не требуется. Препарат противопоказан пациентам с КК <20 мл/мин и пациентам, находящимся на гемодиализе.

Применение данной комбинации возможно у пациентов с нарушением функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым по решению врача рекомендовано применение лозартана в дозе 50 мг.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется, однако увеличивать дозу следует осторожно.

Препарат не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, вследствие лечения высокими дозами диуретиков) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг 1 раз/сут. В связи с отсутствием у данной комбинации дозировки, содержащей 25 мг лозартана, данную дозу следует назначать в монотерапии лозартаном. Перед применением препарата необходимо восстановление ОЦК и содержания натрия в плазме крови.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз (в т.ч. в анамнезе), диабетическая кома и прекома; острый или хронический метаболический ацидоз; тяжелое нарушение функции печени (отсутствие опыта применения; для обеспечения адекватного гликемического контроля необходимо лечение инсулином); пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие опыта применения); почечная недостаточность и нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме ≥1.5 мг/дл (135 мкмоль/л) у мужчин и ≥1.2 мг/дл (110 мкмоль/л) у женщин или снижение КК (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина); острые состояния, при которых возможно нарушение функции почек (дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ); острые и хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (сердечная или дыхательная недостаточность, острый и подострый инфаркт миокарда, шок); склонность к развитию лактацидоза, лактацидоз в анамнезе; стрессовые ситуации (тяжелые травмы, ожоги, хирургические операции, тяжелые инфекции с лихорадочным состоянием, септицемия); истощение, голодание, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут); нарушение всасывания пищи и лекарственных препаратов в ЖКТ (при кишечной непроходимости, парезе кишечника, диарее, рвоте); хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация; беременность, планирование беременности, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации; повышенная чувствительность к производным сульфонилмочевины, сульфаниламидным препаратам или бигуанидам.

С осторожностью

В первые недели лечения увеличивается риск гипогликемии, что требует особенно тщательного контроля.

Состояния, при которых повышается риск развития гипогликемии (пациенты, не желающие или не способные сотрудничать с врачом, чаще всего пациенты пожилого возраста; плохо питающиеся, нерегулярно принимающих пищу, пропускающие приемы пищи пациенты; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменении диеты; при употреблении напитков, содержащих этанол, особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушениях функции печени и почек; при некоторых некомпенсированных эндокринных расстройствах, таких как нарушения функции щитовидной железы, недостаточность гормонов передней доли гипофиза и коры надпочечников, оказывающих влияние на метаболизм углеводов или активацию механизмов, направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии; при развитии интеркуррентных заболеваний во время лечения или при изменении образа жизни (у таких пациентов необходим более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии, им может потребоваться коррекция дозы данной комбинации).

При одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов; у пациентов пожилого возраста (у них часто имеется бессимптомное снижение функции почек); в ситуациях, когда может ухудшиться функция почек, таких как начало приема ими гипотензивных препаратов или диуретиков, а также НПВС (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина); при выполнении тяжелой физической работы (возрастает опасность развития лактацидоза при приеме метформина); при стертости или отсутствии симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию (у пациентов пожилого возраста, при вегетативной невропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками; у таких пациентов необходим более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови); при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у таких пациентов при приеме производных сульфонилмочевины, возможно развитие гемолитической анемии, поэтому следует рассмотреть вопрос о применении у таких пациентов альтернативных гипогликемических препаратов, не являющихся производными сульфонилмочевины).

• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <20 мл/мин), применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• гемодинамически выраженный стеноз устья аорты;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• шок (включая кардиогенный шок);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт. ст.);
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК <60 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к активным действующим веществам и/или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); ИБС; нестабильная стенокардия; сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия); хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии (II-IV ФК по классификации NYHA); аортальный и/или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта); артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания; первичный гиперальдостеронизм; ангионевротический отек в анамнезе; гиперкалиемия; печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); применение у пациентов с низким ОЦК (например, при применении диуретиков в высоких дозах, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии); у пациентов, находящихся на диете с ограничением поваренной соли; у пациентов пожилого возраста.

Глимепирид

Со стороны обмена веществ: возможно развитие гипогликемии, которая может носить затяжной характер. Симптомы развивающейся гипогликемии - головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, слабость, вялость, расстройства сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение бдительности и замедление психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, речевые расстройства, афазия, нарушения зрения, тремор, парез, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги, сонливость и потеря сознания вплоть до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме этого, возможно развитие симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию, таких как повышенное потоотделение, липкость кожных покровов, повышенная тревожность, тахикардия, повышение АД, чувство усиленного сердцебиения, стенокардия и нарушения сердечного ритма. Клиническая картина приступа тяжелой гипогликемии может напоминать острое нарушение мозгового кровообращения. Симптомы почти всегда разрешаются после устранения гипогликемии.

Со стороны органа зрения: временное ухудшение зрения, особенно в начале лечения, из-за колебания концентрации глюкозы в крови. Причиной ухудшения зрения является временное изменение набухаемости хрусталиков, зависящее от концентрации глюкозы в крови, и за счет этого изменение их показателя преломления.

Со стороны пищеварительной системы: развитие желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, боли в животе и диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, повышение активности печеночных ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессировать до угрожающей жизни печеночной недостаточности, но могут подвергаться обратному развитию после отмены глимепирида.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, в отдельных случаях - лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения; сообщалось о случаях тяжелой тромбоцитопении (с количеством тромбоцитов менее, 10 000/мкл) и тромбоцитопенической пурпуры.

Со стороны иммунной системы: аллергические или псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или высыпания). Эти реакции почти всегда носят легкую форму, однако могут переходить в тяжелую форму с одышкой или снижением АД, вплоть до развития анафилактического шока. Аллергический васкулит.

Прочие: фотосенсибилизация, гипонатриемия.

Метформин

Со стороны обмена веществ: лактацидоз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота диарея, боли в животе, повышенное газообразование, метеоризм и анорексия, появление неприятного или металлического вкуса во рту, который, обычно, спонтанно исчезает.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: отклонение от нормы показателей функциональных печеночных тестов или гепатит, которые подвергались обратному развитию при прекращении приема метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, зуд, сыпь.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. У пациентов, длительно принимающих метформин, имеет место, обычно бессимптомное, снижение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови за счет уменьшения его кишечной абсорбции. При наличии у пациента мегалобластной анемии следует учитывать возможность снижения абсорбции витамина В₁₂, связанного с приемом метформина.

Определение частоты побочных реакций в соответствии с ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, дискомфорт в области живота, диспепсия, рвота, эзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - системное головокружение.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышенная частота мочеиспускания.

Общие расстройства: нечасто - астения, дискомфорт или боль в груди, чувство переполнения в животе, периферические отеки.

Побочные эффекты, отмечавшиеся при приеме компонентов препарата (амлодипина и лозартана), также могут являться потенциальными побочными эффектами при применении комбинированного препарата.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль (особенно в начале лечения), головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - гиперестезии, парестезии, периферическая невропатия, тремор, повышенная возбудимость; очень редко - мигрень, атаксия, амнезия.

Со стороны психики: нечасто - бессонница, необычные сновидения, лабильность настроения (включая тревожность), депрессия; редко - спутанность сознания; очень редко - апатия, ажитация.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица; нечасто - чрезмерное снижение АД; очень редко - обморок, одышка, васкулит, ортостатическая гипотензия, развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор или диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость во рту, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обусловленные холестазом), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, импотенция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, миалгия, артралгия, артроз; редко - миастения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная, макуло-папулезная сыпь), алопеция, ксеродермия, повышенное потоотделение, холодный пот, нарушение пигментации кожи, многоформная эритема, реакции фоточувствительности.

Аллергические реакции: очень редко - крапивница, отек Квинке.

Прочие: нечасто - общее недомогание, снижение массы тела, увеличение массы тела, боль в спине; очень редко - астения, паросмия, боль в грудной клетке, отеки нижних конечностей.

Лозартан

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: нечасто - подагра.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - нарушение мозгового кровообращения, сонливость, расстройство памяти, периферическая невропатия, парестезии, гиперестезии, тремор, атаксия, системное головокружение, ухудшение памяти, мигрень, нервозность.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - нарушения сна, беспокойство, тревожное расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, паническое расстройство.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, чувство жжения/укола в глазу, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения ритма сердца (мерцательная аритмия, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, синкопе, артериальная гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит, сухой кашель, дискомфорт в области глотки, носовое кровотечение, ринит, ларингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, диспепсия, боль в животе; нечасто - анорексия, нарушение вкуса, запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, гепатит, нарушение функции печени, панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение частоты мочеиспускания, никтурия, инфекция мочевыводящих путей; очень редко - почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение либидо, импотенция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги, скелетно-мышечная боль, припухлость суставов, ригидность суставов; нечасто - артралгия, артрит, фибромиалгия; редко - рабдомиолиз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция, сухость кожи, кожная сыпь, покраснение кожи, пурпура Шенлейн-Геноха, фотосенсибилизация, зуд, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, ангионевротический отек.

Общие расстройства: часто - астения, повышенная утомляемость, слабость, боль в груди; отек лица, лихорадка, астения, повышенная слабость; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы.

Комбинированное гипогликемическое средство.

Глимепирид - гипогликемический препарат для приема внутрь, производное сульфонилмочевины III поколения. Стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие). Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране β-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию β-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка β-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кД/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от места связывания обычных производных сульфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кД/SUR1). Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Минимальное стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии.

Как и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно большей степени, глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие). Утилизация глюкозы периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете 2 типа является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT1 и GLUT4), способствуя увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями.

Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии.

Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С, в результате чего внутриклеточная концентрация кальция в мышечных и жировых клетках снижается, вызывая уменьшение активности протеинкиназы А, что в свою очередь приводит к стимуляции метаболизма глюкозы.

Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез.

Глимепирид избирательно ингибирует ЦОГ и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А₂, важный эндогенный фактор агрегации тромбоцитов.

Глимепирид способствует снижению содержания липидов, значительно уменьшает перекисное окисления липидов, с чем связано его антиатерогенное действие.

Глимепирид повышает содержание эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме пациента, который постоянно присутствует в организме пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Метформин является гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на β-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или, что он может увеличивать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), ЛПНП и ЛНОНП. Метформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий активные компоненты с дополняющим друг друга гипотензивным действием: амлодипин (блокаторов кальциевых каналов) и лозартан (антагонист рецепторов ангиотензина II). Активные компоненты препарата обладают разным механизмом гипотензивного действия: амлодипин - за счет вазодилатации снижает ОПСС, лозартан - за счет воздействия на РААС ингибирует эффекты ангиотензина II, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами: вызывает расширение периферических артериол, снижая ОПСС - постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в т.ч. у пациентов со стенокардией Принцметала. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови. Амлодипин можно применять у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

При однократном приеме внутрь эффект амлодипина начинается через 2-4 ч и сохраняется в течение 24 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается не ранее 4 недель от начала приема препарата. Гемодинамические эффекты препарата сохраняются неизменными при долгосрочном применении.

Лозартан - антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁) для приема внутрь. Ангиотензин II, мощный вазоконстриктор, является главным гормоном РААС и важным определяющим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами AT₁, имеющимися во многих тканях организма (гладкая мускулатура сосудов, надпочечники, почки и сердце) и опосредует такие важные эффекты как вазоконстрикция и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Лозартан селективно блокирует AT₁-рецепторы. Как in vitro, так и in vivo лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит Е-3174 блокируют все физиологически связанные действия ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза в организме.

Лозартан не обладает агонистическим действием и не блокирует рецепторы других гормонов или ионных каналов, участвующих в регуляции сердечно-сосудистой деятельности. Помимо этого, лозартан не ингибирует АПФ, расщепляющий брадикинин. Соответственно, при приеме лозартана не наблюдается потенцирования опосредованных брадикинином нежелательных эффектов.

При приеме лозартана устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II и секреции ренина приводит к повышению активности ренина плазмы, что, в свою очередь, повышает концентрацию ангиотензина в плазме крови. Несмотря на данные изменения, гипотензивное действие и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, указывая на эффективную блокаду AT₁-рецепторов. Через 3 дня после прекращения приема лозартана, активность ренина плазмы и концентрация ангиотензина в плазме крови снижаются до исходных значений.

Глимепирид

При многократном приеме внутрь в суточной дозе 4 мг C_max в сыворотке крови достигается примерно через 2.5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и C_max глимепирида в плазме крови, а также между дозой и AUC. При приеме внутрь глимепирида его абсолютная биодоступность является полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления его скорости. Для глимепирида характерны очень низкий V_d (около 8.8 л), приблизительно равный V_d альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин). Выделяется с грудным молоком, проникает через плацентарный барьер. Плохо проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов - гидроксилированного и карбоксилированного производных, которые обнаруживаются в моче и в кале. T_1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному приему, составляет приблизительно 5-8 ч. После приема глимепирида в высоких дозах T_1/2 несколько увеличивается. После однократного приема внутрь 58% глимепирида выводится почками (в виде метаболитов) и 35% - через кишечник. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. Терминальный T_1/2 гидроксилированного и карбоксилированного метаболитов глимепирида составляет соответственно 3-5 ч и 5-6 ч.

Метформин

После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. C_max в плазме составляет примерно 2 мкг/мл и достигается через 2.5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и замедляется. Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени. T_1/2 составляет приблизительно 6.5 ч. Выводится почками. Клиренс у здоровых добровольцев составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции метформина. При почечной недостаточности появляется риск кумуляции препарата.

.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. С_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигаются через 7-8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема амлодипина Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Лозартан

После приема внутрь лозартан хорошо всасывается. Системная биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет примерно 33%. C_max лозартана и его активного метаболита в плазме крови достигаются через 1 ч и через 3-4 ч, соответственно. Лозартан и его активный метаболит на 99% связываются с белками плазмы крови (в основном, с альбумином). V_d лозартана составляет 34 л. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при приеме внутрь в дозах до 200 мг. При применении в дозе 100 мг 1 раз/сут ни лозартан, ни его активный метаболит не кумулируют в плазме крови.

Лозартан подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита (Е-3174) и других неактивных метаболитов. Примерно 14% дозы лозартана, введенной в/в или принятой внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченого радиоактивным углеродом лозартана калия (¹⁴С лозартан), большая часть радиоактивной метки в кровотоке соответствовала лозартану и его активному метаболиту. Минимальный уровень биотрансформации лозартана в его активный метаболит наблюдался примерно у 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях.

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита -74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

При приеме внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_1/2 около 2 ч и 6-9 ч соответственно. Лозартан и его метаболиты выводятся почками и через кишечник с желчью. При приеме внутрь и в/в введении ¹⁴С лозартана у человека около 35% и 43% радиоактивности соответственно лозартана и его активного метаболита выводилось почками и 58% и 50% соответственно через кишечник.

Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. У пациентов с легким и среднетяжелым алкогольным циррозом печени при приеме лозартана внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови увеличились в 5 и 1.7 раз соответственно по сравнению с аналогичными показателями у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза выше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

Лактацидоз является редким, но тяжелым (с высокой смертностью при отсутствии надлежащего лечения) метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Случаи лактацидоза при приеме метформина наблюдались, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Частота развития лактацидоза может и должна быть снижена за счет оценки наличия у пациентов других ассоциированных факторов риска развития лактацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длительное голодание, интенсивное употребление напитков, содержащих этанол, печеночная недостаточность и состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей.

Лактацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе и гипотермией, с последующим развитием комы. Диагностическими лабораторными проявлениями являются повышение концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение водно-электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда причиной лактацидоза является метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет >5 мкг/мл. При подозрении на развитие лактацидоза прием метформина должен быть немедленно прекращен, и пациент должен быть немедленно госпитализирован.

Частота зарегистрированных случаев лактацидоза у пациентов, принимающих метформин, очень низкая (около 0.03 случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи встречались, главным образом, у пациентов сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в т.ч. с врожденными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих медикаментозного и хирургического лечения.

Риск развития лактацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лактацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряженных с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приема данной комбинации.

В связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать применения данной комбинации у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.

Кроме того, прием следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами. Прием метформина следует прервать на период 48 ч до и 48 ч после оперативного вмешательства с применением общей анестезии.

Часто лактацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения АД и резистентной брадиаритмии. Как пациент, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует проинструктировать пациента, чтобы он в случае возникновения таких симптомов немедленно поставил в известность врача. Для уточнения диагноза лактацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рН крови, концентрации лактата и метформина в крови. Плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывает на лактацидоз; ее повышение может быть объяснено другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.

Следует предположить наличие лактацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии).

Лактацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактацидоза следует немедленно отменить прием данной комбинации и приступить к общим поддерживающим мерам. Метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин, поэтому рекомендуется, при условии отсутствия гемодинамических нарушений, немедленное проведение гемодиализа для выведения накопившегося метформина и лактата. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению.

Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путем периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля.

На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития (пациенты, не нежелающие или неспособные следовать рекомендациям врача, чаще всего пациенты пожилого возраста; при плохом питании, нерегулярных приемах пищи, при пропусках приемов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, при потреблении этанола особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушении функции почек; при тяжелых нарушениях функции печени; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например, некоторые нарушения функции щитовидной железы и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников; при одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен.

В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Пациент должен сообщать врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход используется всяких раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию в ответ на развивающуюся гипогликемию, могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у пациентов пожилого возраста, при вегетативной невропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками.

Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром). С этой целью пациент должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны.

По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжелой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях - стационарного лечения.

Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, снижения массы тела, а если необходимо, то и регулярного приема гипогликемических препаратов. Пациентов следует информировать о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений.

К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.

Если лечение пациенту проводит не лечащий врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день), пациент должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.

В стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекционное заболевание с лихорадкой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого метаболического контроля может потребоваться временный переход на инсулинотерапию.

Известно, что метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек увеличивается риск кумуляции метформина и развития лактацидоза. При концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать данную комбинацию не рекомендуется. Для пациентов пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы метформина, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, так как с возрастом функция почек снижается. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует регулярно контролировать, и, как правило, не следует повышать дозу метформина до его максимальной суточной дозы.

Одновременный прием других лекарственных препаратов может влиять на функцию почек или на выведение метформина или вызвать значительные изменения гемодинамики.

Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и КТ с применением контрастного вещества): контрастные в/в йодсодержащие вещества, предназначенные для проведения исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек, их применение ассоциируется с развитием лактацидоза у пациентов, принимающих метформин. Если планируется проведение такого исследования, прием данной комбинации необходимо отменить до проведения процедуры и не возобновлять его прием в последующие после процедуры 48 ч. Возобновить лечение можно только после контроля и получения нормальных показателей функции почек.

Коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызывать преренальную почечную недостаточность и увеличивать риск развития лактацидоза. Если у пациентов, принимающих препарат, содержащий данную комбинацию, возникнут такие состояния, следует немедленно отменить препарат.

При любом плановом хирургическом вмешательстве необходимо за 48 ч прекратить терапию данной комбинацией (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости), терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный прием пищи и почечная функция не будет признана нормальной.

Известно, что этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостерегать пациентов от потребления напитков, содержащих этанол, во время приема данного средства.

Поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактацидоз, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данной комбинации.

Пациент с сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечетко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактацидоза. В случае наличия любой из форм ацидоза данную комбинацию следует немедленно отменить и назначить другие препараты для поддержания гликемического контроля.

Снижение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, в некоторых случаях у пациентов, принимавших данную комбинацию.Оно очень редко сопровождается анемией и при отмене данного препарата или при введении витамина В₁₂ быстро было обратимо. Пациенты с недостаточным потреблением или усвоением витамина В₁₂ предрасположены к снижению концентрации витамина В₁₂. Для таких пациентов может быть полезно регулярное, каждые 2-3 года определение в сыворотке крови концентрации витамина В₁₂.

Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентрация креатинина сыворотке крови) не менее одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и как минимум 2-4 раза в год у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови на ВГН и у пациентов пожилого возраста. При необходимости пациенту показано соответствующее обследование и лечение любых, явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приеме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на нее следует провести обследование для исключения дефицита витамина В₁₂.

Скорость реакций пациента могут ухудшаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно в начале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приеме препарата. Это может повлиять на способности, необходимые для управления транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Следует предупреждать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшения выраженности ее предвестников.

У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме диуретиков в высоких дозах, выраженной диарее, рвоте и других состояниях, приводящих к гиповолемии) в начале терапии препаратом может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением данной комбинации следует устранить дефицит ОЦК. Для пациентов, у которых суточная доза лозартана составляет 25 мг, применение данной комбинации не рекомендуется.

Благодаря длительному Т_1/2 амлодипина вазодилатация, развившаяся в результате приема препарата, может сохраняться и после его отмены. Таким образом, применение другого вазодилататора после отмены амлодипина следует проводить с осторожностью, необходимы индивидуальная оценка дозы, интервала дозирования и активный контроль состояния пациента.

В период лечения необходим контроль массы тела и потребления поваренной соли, назначение соответствующей диеты. Необходимо поддержание гигиены зубов и частое посещение стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови >5.5 ммоль/л) отмечалась у 1.5% пациентов, принимавших лозартан в виде монотерапии. Ни в одном из этих случаев не требовалась отмена препарата. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия, калийсодержащих заменителей соли, а также препаратов, прием которых может приводить к повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин), с лозартаном должно быть обосновано (особенно у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек), а содержание калия в плазме крови следует регулярно контролировать.

Прием лозартана может приводить к транзиторной артериальной гипотензии, сопровождаемой шоком, обмороком и одышкой.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек гортани, голосовых связок, лица, губ, глотки и/или языка) необходим контроль применения препарата.

Как и при применении других препаратов, оказывающих действие на РААС, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с или без нарушения функции почек существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек.

Т.к. отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, препарат следует применять с осторожностью.

Как и все препараты, обладающие вазодилатирующим действием, антагонисты рецепторов ангиотензина II следует применять с осторожностью у пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Т.к. у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительный ответ на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РААС, применение данной комбинации не рекомендуется.

Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что у пациентов с циррозом печени наблюдается значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), которым рекомендовано снижение дозы лозартана до 25 мг/сут.

Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов, принимавших лозартан, отмечались обратимые при отмене препарата изменения функции почек.

У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности РААС (например, при хронической сердечной недостаточности III-IV ФК по классификации NYHA), применение ингибиторов АПФ сопровождалось олигурией и/или нарастающей азотемией и, редко, острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Схожая картина наблюдалась и при применении лозартана у таких пациентов.

В клинических исследованиях применение ингибиторов АПФ у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии, приводило к увеличению концентрации креатинина и остаточного азота мочевины в плазме крови. Подобный эффект наблюдался и при приеме лозартана у данной группы пациентов, но был обратим при отмене препарата, поэтому данную комбинацию следует принимать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития головокружения.

Когда пациенту, принимающему глимепирид, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные препараты, возможны нежелательные реакции: усиление или ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из клинического опыта применения глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины, следует учитывать перечисленное ниже лекарственное взаимодействие.

С лекарственными средствами, являющимися индукторами и ингибиторами изофермента CYP2C9: глимепирид метаболизируется при участии изофермента CYP2C9. На его метаболизм оказывает влияние одновременное применение индукторов изофермента CYP2C9, например, рифампицина (риск уменьшения гипогликемического эффекта глимепирида при одновременном применении с индукторами изофермента CYP2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида) и ингибиторов изофермента CYP2C9, например, флуконазола (повышение риска развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP2C9 и риск уменьшения его гипогликемического эффекта при их отмене без коррекции дозы глимепирида).

С лекарственными средствами, усиливающими гипогликемическое действие глимепирида: инсулин и гипогликемические препараты для приема внутрь, ингибиторы АПФ, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, непрямые антикоагулянты производные кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (высокие дозы парентерально), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, противомикробные препараты производные хинолона, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламидные противомикробные препараты, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид: повышение риска развития гипогликемии при одновременном применении данных препаратов с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида.

С лекарственными препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие: ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или другие симпатомиметики, глюкагон, слабительные (длительное применение), никотиновая кислота (высокие дозы), эстрогены, прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы: риск ухудшения гликемического контроля при совместном применении с этими препаратами и повышение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида.

С блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, бета-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином: возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин в результате блокирования реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию могут делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения.

С этанолом: острое и хроническое употребление этанола может непредсказуемо либо ослаблять, либо усиливать гипогликемический эффект глимепирида. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приема пищи, наличия печеночной недостаточности. Следует избегать приема алкоголя (этанола) и содержащих этанол препаратов.

С непрямыми антикоагулянтами, производными кумарина: глимепирид может как усиливать, так и уменьшать эффекты непрямых антикоагулянтов, производных кумарина.

С секвестрантами желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из ЖКТ. В случае применения глимепирида, по крайней мере, за 4 ч до приема внутрь колесевелама какого-либо взаимодействия не наблюдается. Поэтому глимепирид необходимо принимать, по крайней мере, за 4 ч до приема колесевелама.

С йодсодержащими контрастными веществами: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к развитию почечной недостаточности, что в свою очередь может привести к накоплению метформина и увеличению риска развития лактацидоза. Прием метформина следует прекратить до исследования или во время исследования и не возобновлять в течение 48 ч после него; возобновление приема метформина возможно только после исследования и получения нормальных показателей функции почек.

С антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин): увеличение риска развития лактацидоза.

С ГКС (системными и для местного применения), бета₂-адреностимуляторами и диуретиками, имеющими внутреннюю гипергликемическую активность: следует проинформировать пациента о необходимости проведения более частого мониторинга утренней концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены вышеуказанных препаратов.

С ингибиторами АПФ: ингибиторы АПФ могут уменьшать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены ингибиторов АПФ.

С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота), бета-адреноблокаторы (в т.ч. пропранолол), ингибиторы МАО: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно усиление гипогликемического действия метформина.

С препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, ГКС, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно ослабление гипогликемического действия.

С фуросемидом: в клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал C_max метформина в плазме крови на 22%, a AUC на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином C_max и AUC фуросемида снижались на 31% и 12%, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный T_1/2 уменьшился на 32% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.

С нифедипином: в клиническом исследовании взаимодействия метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение нифедипина повышает C_max и AUC метформина в плазме крови на 20% и 9%, соответственно, а также повышает количество метформина, выделяющееся почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина.

С катионными препаратами (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин): катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось 60% увеличение C_max в плазме и общей концентрации метформина в крови и 40% увеличение плазменного и общего AUC метформина. При однократном приеме изменений T_1/2 не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такое взаимодействие остается чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг пациентов и проводить коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного препарата в случае одновременного приема катионных препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек.

Антигипертензивный эффект препарата может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными средствами. Поэтому одновременное применение различных гипотензивных средств должно быть обосновано.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ считается безопасным.

Возможно усиление антигипертензивного действия блокаторов кальциевых каналов при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ и нитратами, а также при одновременном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Одновременное применение амлодипина с ингибиторами изофермента CYP3A4 требует тщательного контроля симптомов артериальной гипотензии и периферических отеков. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг/сут и амлодипина в дозе 5 мг/сут у пациентов пожилого возраста системная экспозиция амлодипина повышается на 60%. Эритромицин при одновременном применении повышает С_max амлодипина в плазме крови у молодых пациентов на 22%, а у пациентов пожилого возраста - на 50%. В то же время, сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови в еще большей степени.

Несмотря на то, что точной количественной оценки взаимодействия амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя продырявленного) не получено, на фоне их одновременного применения рекомендуется регулярный контроль АД.

Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызывать обострение течения хронической сердечной недостаточности.

Некоторые блокаторы кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

При в/в введении дантролена на фоне терапии амлодипином возможны коллапс, аритмии, снижение силы сердечных сокращений и гиперкалиемия.

Препараты кальция могут снижать антигипертензивное действие блокаторов кальциевых каналов.

При одновременном применении амлодипина с препаратами лития возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Лозартан

Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратов калия и калийсодержащих заменителей соли может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других препаратов, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая лозартан, может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности. Обычно данный эффект обратим. НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая лозартан. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВП, в частности, селективных ингибиторов ЦОГ-2. Таким образом, одновременное применение комбинации амлодипин/лозартан с НПВП необходимо проводить с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II) у пациентов с атеросклерозом, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек.

Прием рифампицина, индуктора лекарственного метаболизма, снижает концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана и повышает концентрацию лозартана в плазме крови, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента CYP2C9 не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм лозартана до активного метаболита опосредуется преимущественно изоферментом CYP2C9, а не изоферментом CYP3A4.