Амарил М и Неулептил

Лечение сахарного диабета 2 типа (в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела): когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью монотерапии глимепиридом или метформином; при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата, содержащего глимепирид и метформин в соответствующей фиксированной комбинации.

Взрослые:

• острые психотические расстройства;
• хронические психотические расстройства, такие как шизофрения, хронические нешизофренические бредовые расстройства (параноидальные бредовые расстройства, хронические галлюцинаторные психозы) (для лечения и профилактики рецидивов);
• тревожное состояние, психомоторное возбуждение, агрессивное или опасное импульсивное поведение (в качестве дополнительного препарата для краткосрочного лечения этих состояний.

Дети старше 3 лет:

• тяжелые поведенческие расстройства с ажитацией и возбудимостью.

Как правило, доза определяется целевой концентрацией глюкозы в крови пациента. Следует применять наименьшую дозу, достаточную для достижения необходимого метаболического контроля.

Во время лечения необходимо регулярно определять концентрацию глюкозы в крови. Кроме этого, рекомендуется регулярный контроль процентного содержания гликозилированного гемоглобина в крови.

Т.к. улучшение метаболического контроля ассоциируется с повышением чувствительности тканей к инсулину, то в ходе лечения данной комбинацией может уменьшиться потребность в глимепириде. Для того чтобы избежать развития гипогликемии необходимо своевременно снижать дозы или прекращать прием препарата.

Принимают внутрь 1-2 раза/сут во время приема пищи.

Максимальная доза метформина на один прием составляет 1000 мг. Максимальная суточная доза: для глимепирида - 8 мг, для метформина - 2000 мг.

Только у небольшого количества пациентов более эффективна суточная доза глимепирида более 6 мг.

Для того чтобы избежать развития гипогликемии, начальная доза не должна превышать суточные дозы глимепирида и метформина, которые уже принимает пациент. При переводе пациентов с приема комбинации отдельных препаратов глимепирида и метформина на данную комбинацию ее доза определяется на основании уже принимаемых доз глимепирида и метформина в виде отдельных препаратов.

Лечение, как правило, длительное.

Известно, что метформин выводится, главным образом, почками, а поскольку риск развития тяжелых нежелательных реакций на метформин у пациентов с нарушением функции почек выше, его можно применять только пациентам с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, у пациентов пожилого возраста метформин следует применять с осторожностью. Следует тщательно подобрать дозу и обеспечить тщательный и регулярный мониторинг функции почек.

Режим дозирования значительно варьирует в зависимости от показаний и состояния пациента. Дозы препарата должны подбираться индивидуально. Если позволяет состояние пациента, лечение следует начинать с низких доз, которые затем можно постепенно увеличивать. Всегда следует применять минимальную эффективную дозу.

Суточную дозу следует разделять на 2 или 3 приема, большую часть дозы всегда следует принимать вечером.

Флакон 30 мл имеет капельницу, позволяющую отмерять количество препарата из расчета, что в 1 капле содержится 1 мг перициазина.

В упаковке с флаконами по 125 мл имеется дозирующее устройство с градуированной шкалой, позволяющее отмерять количество препарата, начиная с дозы 10 мг и максимально до 150 мг.

Взрослые

Общие рекомендации

Суточная доза может варьировать от 30 мг до 100 мг. Максимальная суточная доза составляет 200 мг.

Лечение острых и хронических психотических расстройств

Начальная суточная доза составляет 75 мг (разделенная на 2-3 приема). Суточную дозу можно увеличивать на 25 мг в неделю до достижения оптимального эффекта (в среднем до 100 мг/сут). В исключительных случаях суточную дозу можно увеличивать до 200 мг.

Лечение тревожного состояния, психомоторного возбуждения, агрессивного или опасного импульсивного поведения

Неулептил применяют в качестве дополнительного препарата для краткосрочного лечения.

Начальная суточная доза составляет 15-30 мг (разделенная на 2 приема). Длительность краткосрочного лечения определяется врачом.

У пациентов пожилого возраста дозы при всех показаниях следует снизить в 2-4 раза.

Дети старше 3 лет

Лечение тяжелых поведенческих расстройств с ажитацией и возбудимостью

Суточная доза составляет 0.1-0.5 мг/кг массы тела в сутки.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз (в т.ч. в анамнезе), диабетическая кома и прекома; острый или хронический метаболический ацидоз; тяжелое нарушение функции печени (отсутствие опыта применения; для обеспечения адекватного гликемического контроля необходимо лечение инсулином); пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие опыта применения); почечная недостаточность и нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме ≥1.5 мг/дл (135 мкмоль/л) у мужчин и ≥1.2 мг/дл (110 мкмоль/л) у женщин или снижение КК (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина); острые состояния, при которых возможно нарушение функции почек (дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ); острые и хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (сердечная или дыхательная недостаточность, острый и подострый инфаркт миокарда, шок); склонность к развитию лактацидоза, лактацидоз в анамнезе; стрессовые ситуации (тяжелые травмы, ожоги, хирургические операции, тяжелые инфекции с лихорадочным состоянием, септицемия); истощение, голодание, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут); нарушение всасывания пищи и лекарственных препаратов в ЖКТ (при кишечной непроходимости, парезе кишечника, диарее, рвоте); хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация; беременность, планирование беременности, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации; повышенная чувствительность к производным сульфонилмочевины, сульфаниламидным препаратам или бигуанидам.

С осторожностью

В первые недели лечения увеличивается риск гипогликемии, что требует особенно тщательного контроля.

Состояния, при которых повышается риск развития гипогликемии (пациенты, не желающие или не способные сотрудничать с врачом, чаще всего пациенты пожилого возраста; плохо питающиеся, нерегулярно принимающих пищу, пропускающие приемы пищи пациенты; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменении диеты; при употреблении напитков, содержащих этанол, особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушениях функции печени и почек; при некоторых некомпенсированных эндокринных расстройствах, таких как нарушения функции щитовидной железы, недостаточность гормонов передней доли гипофиза и коры надпочечников, оказывающих влияние на метаболизм углеводов или активацию механизмов, направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии; при развитии интеркуррентных заболеваний во время лечения или при изменении образа жизни (у таких пациентов необходим более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии, им может потребоваться коррекция дозы данной комбинации).

При одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов; у пациентов пожилого возраста (у них часто имеется бессимптомное снижение функции почек); в ситуациях, когда может ухудшиться функция почек, таких как начало приема ими гипотензивных препаратов или диуретиков, а также НПВС (повышенный риск развития лактацидоза и других побочных эффектов метформина); при выполнении тяжелой физической работы (возрастает опасность развития лактацидоза при приеме метформина); при стертости или отсутствии симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию (у пациентов пожилого возраста, при вегетативной невропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками; у таких пациентов необходим более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови); при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у таких пациентов при приеме производных сульфонилмочевины, возможно развитие гемолитической анемии, поэтому следует рассмотреть вопрос о применении у таких пациентов альтернативных гипогликемических препаратов, не являющихся производными сульфонилмочевины).

• повышенная чувствительность к перициазину и/или другим компонентам препарата;
• закрытоугольная глаукома;
• задержка мочи на фоне заболеваний предстательной железы;
• агранулоцитоз в анамнезе;
• порфирия в анамнезе;
• сопутствующая терапия агонистами дофаминовых рецепторов (леводопа, амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лисурид, перголид, пирибедил, прамипексол, хинаголид, ропинирол, за исключением их применения у пациентов с болезнью Паркинсона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"));
• сосудистая недостаточность (коллапс);
• острое отравление веществами, угнетающими ЦНС, или кома;
• сердечная недостаточность;
• феохромоцитома;
• тяжелая псевдопаралитическая миастения (болезнь Эрба-Гольдфлама);
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст младше 3 лет.

С осторожностью:

• у пациентов с предрасполагающими факторами для развития желудочковых аритмий (с сердечно-сосудистыми заболеваниями; врожденным удлиненным интервалом QT; брадикардией; гипокалиемией, гипомагниемией; голодающих и/или злоупотребляющих алкоголем; получающих сопутствующую терапию препаратами, способными удлинять интервал QT и/или вызывать выраженную брадикардию менее 55 уд./мин, замедлять внутрисердечную проводимость, изменять электролитный состав крови), т.к. нейролептики из группы производных фенотиазина в очень редких случаях могут вызывать удлинение интервала QT (этот эффект зависит от дозы) и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых аритмий, включая двунаправленную желудочковую тахикардию типа "пируэт", которая может представлять опасность для жизни (внезапная смерть);
• у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (риск кумуляции препарата);
• у пациентов пожилого возраста (из-за повышенной предрасположенности к развитию постуральной гипотензии, чрезмерному гипотензивному и седативному эффектам, развитию экстрапирамидных расстройств, гипертермии в жаркую и гипотермии в холодную погоду, к развитию запоров [риск паралитической кишечной непроходимости] и возможной гипертрофии предстательной железы), из-за риска кумуляции препарата вследствие снижения функции печени и почек;
• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в связи с риском развития гипотензивного и хинидиноподобного эффектов, а также способности препарата вызывать тахикардию);
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (повышенный риск летального исхода);
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (у пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдалось троекратное увеличение частоты развития инсультов);
• у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• у пациентов с эпилепсией, не получающих адекватной противосудорожной терапии (нейролептики из группы производных фенотиазина снижают порог судорожной готовности);
• у пациентов с болезнью Паркинсона;
• у пациентов с гипертиреозом (повышение риска развития агранулоцитоза при применении перициазина в сочетании с препаратами для лечения гипертиреоза);
• у пациентов с изменениями картины периферической крови (повышенный риск развития лейкопении или агранулоцитоза);
• у пациентов с раком молочной железы (возможность прогрессирования заболевания в связи с повышением концентрации пролактина в крови);
• у пациентов детского возраста, особенно младше 6 лет (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета (требуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови из-за возможности развития гипергликемии или снижения толерантности к глюкозе; кроме этого следует учитывать, что препарат Неулептил , раствор для приема внутрь, содержит сахарозу).

Глимепирид

Со стороны обмена веществ: возможно развитие гипогликемии, которая может носить затяжной характер. Симптомы развивающейся гипогликемии - головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, слабость, вялость, расстройства сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение бдительности и замедление психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, речевые расстройства, афазия, нарушения зрения, тремор, парез, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги, сонливость и потеря сознания вплоть до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме этого, возможно развитие симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию, таких как повышенное потоотделение, липкость кожных покровов, повышенная тревожность, тахикардия, повышение АД, чувство усиленного сердцебиения, стенокардия и нарушения сердечного ритма. Клиническая картина приступа тяжелой гипогликемии может напоминать острое нарушение мозгового кровообращения. Симптомы почти всегда разрешаются после устранения гипогликемии.

Со стороны органа зрения: временное ухудшение зрения, особенно в начале лечения, из-за колебания концентрации глюкозы в крови. Причиной ухудшения зрения является временное изменение набухаемости хрусталиков, зависящее от концентрации глюкозы в крови, и за счет этого изменение их показателя преломления.

Со стороны пищеварительной системы: развитие желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, боли в животе и диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, повышение активности печеночных ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессировать до угрожающей жизни печеночной недостаточности, но могут подвергаться обратному развитию после отмены глимепирида.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, в отдельных случаях - лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения; сообщалось о случаях тяжелой тромбоцитопении (с количеством тромбоцитов менее, 10 000/мкл) и тромбоцитопенической пурпуры.

Со стороны иммунной системы: аллергические или псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или высыпания). Эти реакции почти всегда носят легкую форму, однако могут переходить в тяжелую форму с одышкой или снижением АД, вплоть до развития анафилактического шока. Аллергический васкулит.

Прочие: фотосенсибилизация, гипонатриемия.

Метформин

Со стороны обмена веществ: лактацидоз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота диарея, боли в животе, повышенное газообразование, метеоризм и анорексия, появление неприятного или металлического вкуса во рту, который, обычно, спонтанно исчезает.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: отклонение от нормы показателей функциональных печеночных тестов или гепатит, которые подвергались обратному развитию при прекращении приема метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, зуд, сыпь.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. У пациентов, длительно принимающих метформин, имеет место, обычно бессимптомное, снижение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови за счет уменьшения его кишечной абсорбции. При наличии у пациента мегалобластной анемии следует учитывать возможность снижения абсорбции витамина В₁₂, связанного с приемом метформина.

Ниже перечислены нежелательные реакции, частота развития которых может как зависеть, так и не зависеть от принимаемой дозы препарата, и в последнем случае быть следствием повышенной индивидуальной чувствительности пациента.

Психические нарушения: апатия, тревога, изменения настроения, ажитация; в отдельных случаях возможны парадоксальные эффекты - бессонница, инверсия сна, повышение агрессивности и усиление психотической симптоматики.

Со стороны нервной системы: седативный эффект или сонливость, более выраженные в начале лечения и обычно проходящие через несколько дней; экстрапирамидные расстройства (чаще возникающие при применении препарата в высоких дозах) - ранние дискинезии (острые дистонии) (спастическая кривошея, окулогирные кризы, тризм и т.п.), возникающие обычно в течение 4 дней после начала лечения или увеличения дозы; паркинсонизм, который чаще развивается у пациентов пожилого возраста и/или после длительного лечения (в течение недель или месяцев) и частично устраняется при назначении центральных м-холиноблокаторов и проявляется появлением одного или нескольких из следующих симптомов (тремор /очень часто является единственным проявлением паркинсонизма/, ригидность, акинезия в сочетании с мышечным гипертонусом или без него); поздние дискинезии (дистонии), обычно (но не всегда) возникающие при длительном лечении и/или применении препарата в высоких дозах, и способные возникать даже после прекращения лечения (при их возникновении центральные м-холиноблокаторы не оказывают эффекта и могут вызвать ухудшение); гиперкинетически-гипертоническая и экспираторная моторная активность; акатизия, которая обычно наблюдается после приема высоких начальных доз препарата.

Злокачественный нейролептический синдром, потенциально летальный синдром, способный возникать при приеме всех нейролептиков и проявляющийся гипертермией, ригидностью мышц, вегетативными расстройствами (бледность, тахикардия, неустойчивое АД, повышенное потоотделение, одышка) и нарушениями сознания вплоть до комы. Возникновение злокачественного нейролептического синдрома требует немедленного прекращения лечения нейролептиками. Хотя этот эффект перициазина и других нейролептиков связан с идиосинкразией, существуют предрасполагающие факторы для его возникновения, такие как дегидратация или органические поражения головного мозга (см. раздел "Особые указания").

Угнетение дыхания (возможно у пациентов с предрасполагающими факторами к развитию угнетения дыхания, например, у пациентов, получающих другие лекарственные средства, способные угнетать дыхание, у пациентов старческого возраста и т.п.).

Нарушения со стороны вегетативной нервной системы - эффекты, обусловленные блокадой м-холинорецепторов (сухость во рту, парез аккомодации, задержка мочи, запоры, паралитическая кишечная непроходимость).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, обычно постуральная гипотензия (чаще возникающая у пациентов пожилого возраста и пациентов со снижением ОЦК, особенно в начале лечения и при применении высоких начальных доз; аритмии, включая предсердные нарушения ритма, AV-блокаду, желудочковую тахикардию, в т.ч. потенциально летальную желудочковую тахикардию типа "пируэт", более вероятные при применении высоких доз (см. разделы "С осторожностью", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания"); изменения ЭКГ, обычно незначительные - удлинение интервала QT, депрессия сегмента ST, появление зубца U и изменения зубца Т; при применении нейролептиков наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая тромбоэмболию легочной артерии (иногда с летальным исходом) и случаи развития тромбозов глубоких вен (см. раздел "Особые указания"); единичные случаи внезапной смерти, возможно вызванной кардиологическими причинами (см. раздел "Особые указания"), а также необъяснимые случаи внезапной смерти были отмечены у пациентов, принимавших нейролептики из группы производных фенотиазина.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ (чаще возникающие при применении препарата в высоких дозах): гиперпролактинемия, которая может приводить к аменорее, галакторее, гинекомастии, импотенции, фригидности; увеличение массы тела; нарушения терморегуляции; гипергликемия, снижение толерантности к глюкозе.

Со стороны иммунной системы: аллергические кожные реакции, кожная сыпь; бронхоспазм, отек гортани, ангионевротический отек, гипертермия и другие аллергические реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: фотосенсибилизация (чаще при применении препарата в высоких дозах); контактная сенсибилизация кожи (см. раздел "Особые указания").

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения (наблюдается у 30% пациентов, получающих высокие дозы нейролептиков); агранулоцитоз, развитие которого не зависит от дозы, и который может возникать как сразу, так и после продолжающейся в течение 2-3 месяцев лейкопении.

Со стороны органа зрения: коричневатые отложения в передней камере глаза, пигментация роговицы и хрусталика вследствие накопления препарата, обычно не влияющие на зрение (особенно при применении высоких доз препаратов из группы производных фенотиазина в течение длительного времени).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическая желтуха и поражения печени, преимущественно холестатические или смешанного типа, требующие прекращения приема препарата.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: неонатальный абстинентный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: положительный серологический тест на наличие антинуклеарных антител без клинических проявлений волчаночного эритематоза.

Со стороны половых органов и молочной железы: приапизм (очень редко).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: заложенность носа; очень редко - развитие синдрома отмены при резком прекращении лечения высокими дозами перициазина, проявляющегося тошнотой, рвотой, бессонницей и возможностью обострения основного заболевания или развития экстрапирамидных расстройств.

Комбинированное гипогликемическое средство.

Глимепирид - гипогликемический препарат для приема внутрь, производное сульфонилмочевины III поколения. Стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие). Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране β-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию β-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка β-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кД/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от места связывания обычных производных сульфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кД/SUR1). Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Минимальное стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии.

Как и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно большей степени, глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие). Утилизация глюкозы периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете 2 типа является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT1 и GLUT4), способствуя увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями.

Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии.

Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С, в результате чего внутриклеточная концентрация кальция в мышечных и жировых клетках снижается, вызывая уменьшение активности протеинкиназы А, что в свою очередь приводит к стимуляции метаболизма глюкозы.

Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез.

Глимепирид избирательно ингибирует ЦОГ и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А₂, важный эндогенный фактор агрегации тромбоцитов.

Глимепирид способствует снижению содержания липидов, значительно уменьшает перекисное окисления липидов, с чем связано его антиатерогенное действие.

Глимепирид повышает содержание эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме пациента, который постоянно присутствует в организме пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Метформин является гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на β-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или, что он может увеличивать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), ЛПНП и ЛНОНП. Метформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена.

Перициазин является нейролептиком из группы пиперидиновых производных фенотиазина, антидофаминергическая активность которого обусловливает развитие терапевтического антипсихотического (без стимулирующего компонента), а также противорвотного и гипотермического эффектов препарата. Однако с антидофаминергической активностью также связано и развитие его побочных эффектов (экстрапирамидного синдрома, двигательных расстройств и гиперпролактинемии).

Антидофаминергическая активность перициазина является умеренно выраженной, благодаря чему он оказывает умеренное антипсихотическое действие при умеренной выраженности экстрапирамидных расстройств. Благодаря блокирующему влиянию перициазина на адренорецепторы ретикулярной формации ствола головного мозга и центральные гистаминовые рецепторы, препарат оказывает отчетливое седативное действие, которое также может быть желательным клиническим эффектом, особенно при злобно-раздражительном и гневливом видах аффекта, причем уменьшение агрессивности не сопровождается возникновением вялости и заторможенности. По сравнению с хлорпромазином перициазин обладает более выраженным антисеротониновым, противорвотным и центральным седативным действием, но менее выраженным антигистаминным действием.

Перициазин уменьшает агрессивность, возбудимость, расторможенность, благодаря чему он эффективен при нарушениях поведения. Из-за нормализующего влияния на поведение перициазин получил название "корректор поведения".

Блокада периферических гистаминовых H₁-рецепторов обусловливает противоаллергическое действие препарата. Блокада периферических адренергических структур проявляется его гипотензивным действием. Помимо этого, препарат обладает холинолитической активностью.

Глимепирид

При многократном приеме внутрь в суточной дозе 4 мг C_max в сыворотке крови достигается примерно через 2.5 ч и составляет 309 нг/мл. Существует линейное соотношение между дозой и C_max глимепирида в плазме крови, а также между дозой и AUC. При приеме внутрь глимепирида его абсолютная биодоступность является полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления его скорости. Для глимепирида характерны очень низкий V_d (около 8.8 л), приблизительно равный V_d альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин). Выделяется с грудным молоком, проникает через плацентарный барьер. Плохо проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени с образованием двух метаболитов - гидроксилированного и карбоксилированного производных, которые обнаруживаются в моче и в кале. T_1/2 при плазменных концентрациях препарата в сыворотке, соответствующих многократному приему, составляет приблизительно 5-8 ч. После приема глимепирида в высоких дозах T_1/2 несколько увеличивается. После однократного приема внутрь 58% глимепирида выводится почками (в виде метаболитов) и 35% - через кишечник. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. Терминальный T_1/2 гидроксилированного и карбоксилированного метаболитов глимепирида составляет соответственно 3-5 ч и 5-6 ч.

Метформин

После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. C_max в плазме составляет примерно 2 мкг/мл и достигается через 2.5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и замедляется. Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени. T_1/2 составляет приблизительно 6.5 ч. Выводится почками. Клиренс у здоровых добровольцев составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции метформина. При почечной недостаточности появляется риск кумуляции препарата.

.

Всасывание и распределение

После приема внутрь перициазин хорошо абсорбируется, однако, как и другие производные фенотиазина, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в кишечнике и/или печени, поэтому после его приема внутрь концентрация неизмененного перициазина в плазме крови ниже, чем при в/м введении и варьирует в широких пределах. После приема внутрь 20 мг перициазина (2 капсулы) C_max достигается в течение 2 ч и составляет 150 нг/мл (410 нмоль/л).

Связывание с белками плазмы составляет 90%. Перициазин интенсивно проникает в ткани, т.к. легко проходит через гистогематические барьеры, в т.ч. через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Большая часть перициазина метаболизируется в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Выделяющиеся с желчью метаболиты могут повторно всасываться в кишечнике.

Т_1/2 перициазина составляет 12-30 ч; элиминация метаболитов является еще более длительной. Конъюгированные метаболиты выводятся с мочой, а остальная часть препарата и его метаболитов - с желчью и калом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста метаболизм и выведение фенотиазинов замедляется.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

Беременность

В связи с наличием этанола в растворе для приема внутрь применение перициазина в данной лекарственной форме у беременных женщин не рекомендуется. Рекомендуется использовать другие лекарственные формы, не содержащие этанол.

Доступные данные исследований на животных не указывают на наличие тератогенного действия перициазина.

Доступные данные по применению перициазина у человека недостаточны, чтобы исключить риск врожденных мальформаций у детей, матери которых во время беременности принимали препарат Неулептил . В качестве мер предосторожности применения перициазина при беременности следует избегать, если только потенциальная польза для беременной женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Сообщалось о развитии следующих расстройств у новорожденных, матери которых принимали нейролептики из группы производных фенотиазина, в III триместре беременности (пострегистрационные данные):

• дыхательные расстройства различной степени тяжести (от тахипноэ до дыхательной недостаточности), брадикардия и снижение АД, особенно часто встречающиеся, если мать одновременно принимала другие лекарственные препараты (такие как психотропные препараты и препараты с атропиноподобными эффектами);
• симптомы, связанные с атропиноподобным действием производных фенотиазина, такие как мекониевая кишечная непроходимость, задержка отхождения мекония, затруднения вскармливания, вздутие живота, тахикардия;
• неврологические нарушения, такие как экстрапирамидные расстройства (включая тремор и мышечный гипертонус), сонливость, ажитация.

Рекомендуется проводить медицинское наблюдение за детьми, родившимися от матерей, принимавших перициазин, и при необходимости назначать им соответствующее лечение.

У новорожденных следует контролировать состояние нервной системы и функцию ЖКТ.

По возможности в конце беременности желательно уменьшать дозы перициазина и корректирующих его противопаркинсонических средств, способных потенцировать атропиноподобное действие нейролептиков.

Период грудного вскармливания

В связи с отсутствием данных о проникновении препарата в грудное молоко грудное вскармливание во время приема препарата не рекомендуется.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 3 лет.

Применение препарата у детей младше 6 лет возможно только в исключительных случаях, под строгим врачебным контролем и в специализированных учреждениях.

Лактацидоз является редким, но тяжелым (с высокой смертностью при отсутствии надлежащего лечения) метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Случаи лактацидоза при приеме метформина наблюдались, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Частота развития лактацидоза может и должна быть снижена за счет оценки наличия у пациентов других ассоциированных факторов риска развития лактацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длительное голодание, интенсивное употребление напитков, содержащих этанол, печеночная недостаточность и состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей.

Лактацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе и гипотермией, с последующим развитием комы. Диагностическими лабораторными проявлениями являются повышение концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение водно-электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда причиной лактацидоза является метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет >5 мкг/мл. При подозрении на развитие лактацидоза прием метформина должен быть немедленно прекращен, и пациент должен быть немедленно госпитализирован.

Частота зарегистрированных случаев лактацидоза у пациентов, принимающих метформин, очень низкая (около 0.03 случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи встречались, главным образом, у пациентов сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в т.ч. с врожденными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих медикаментозного и хирургического лечения.

Риск развития лактацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лактацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряженных с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приема данной комбинации.

В связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать применения данной комбинации у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.

Кроме того, прием следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами. Прием метформина следует прервать на период 48 ч до и 48 ч после оперативного вмешательства с применением общей анестезии.

Часто лактацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны ЖКТ. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения АД и резистентной брадиаритмии. Как пациент, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует проинструктировать пациента, чтобы он в случае возникновения таких симптомов немедленно поставил в известность врача. Для уточнения диагноза лактацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рН крови, концентрации лактата и метформина в крови. Плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывает на лактацидоз; ее повышение может быть объяснено другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.

Следует предположить наличие лактацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии).

Лактацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактацидоза следует немедленно отменить прием данной комбинации и приступить к общим поддерживающим мерам. Метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин, поэтому рекомендуется, при условии отсутствия гемодинамических нарушений, немедленное проведение гемодиализа для выведения накопившегося метформина и лактата. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению.

Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путем периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля.

На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития (пациенты, не нежелающие или неспособные следовать рекомендациям врача, чаще всего пациенты пожилого возраста; при плохом питании, нерегулярных приемах пищи, при пропусках приемов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, при потреблении этанола особенно в комбинации с пропуском приемов пищи; при нарушении функции почек; при тяжелых нарушениях функции печени; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например, некоторые нарушения функции щитовидной железы и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников; при одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен.

В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Пациент должен сообщать врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход используется всяких раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию в ответ на развивающуюся гипогликемию, могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у пациентов пожилого возраста, при вегетативной невропатии или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками.

Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром). С этой целью пациент должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны.

По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжелой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях - стационарного лечения.

Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, снижения массы тела, а если необходимо, то и регулярного приема гипогликемических препаратов. Пациентов следует информировать о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений.

К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.

Если лечение пациенту проводит не лечащий врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день), пациент должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.

В стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекционное заболевание с лихорадкой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого метаболического контроля может потребоваться временный переход на инсулинотерапию.

Известно, что метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек увеличивается риск кумуляции метформина и развития лактацидоза. При концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать данную комбинацию не рекомендуется. Для пациентов пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы метформина, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, так как с возрастом функция почек снижается. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует регулярно контролировать, и, как правило, не следует повышать дозу метформина до его максимальной суточной дозы.

Одновременный прием других лекарственных препаратов может влиять на функцию почек или на выведение метформина или вызвать значительные изменения гемодинамики.

Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и КТ с применением контрастного вещества): контрастные в/в йодсодержащие вещества, предназначенные для проведения исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек, их применение ассоциируется с развитием лактацидоза у пациентов, принимающих метформин. Если планируется проведение такого исследования, прием данной комбинации необходимо отменить до проведения процедуры и не возобновлять его прием в последующие после процедуры 48 ч. Возобновить лечение можно только после контроля и получения нормальных показателей функции почек.

Коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызывать преренальную почечную недостаточность и увеличивать риск развития лактацидоза. Если у пациентов, принимающих препарат, содержащий данную комбинацию, возникнут такие состояния, следует немедленно отменить препарат.

При любом плановом хирургическом вмешательстве необходимо за 48 ч прекратить терапию данной комбинацией (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости), терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный прием пищи и почечная функция не будет признана нормальной.

Известно, что этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостерегать пациентов от потребления напитков, содержащих этанол, во время приема данного средства.

Поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактацидоз, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данной комбинации.

Пациент с сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечетко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактацидоза. В случае наличия любой из форм ацидоза данную комбинацию следует немедленно отменить и назначить другие препараты для поддержания гликемического контроля.

Снижение концентрации витамина В₁₂ в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, в некоторых случаях у пациентов, принимавших данную комбинацию.Оно очень редко сопровождается анемией и при отмене данного препарата или при введении витамина В₁₂ быстро было обратимо. Пациенты с недостаточным потреблением или усвоением витамина В₁₂ предрасположены к снижению концентрации витамина В₁₂. Для таких пациентов может быть полезно регулярное, каждые 2-3 года определение в сыворотке крови концентрации витамина В₁₂.

Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентрация креатинина сыворотке крови) не менее одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и как минимум 2-4 раза в год у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови на ВГН и у пациентов пожилого возраста. При необходимости пациенту показано соответствующее обследование и лечение любых, явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приеме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на нее следует провести обследование для исключения дефицита витамина В₁₂.

Скорость реакций пациента могут ухудшаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно в начале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приеме препарата. Это может повлиять на способности, необходимые для управления транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Следует предупреждать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшения выраженности ее предвестников.

Раствор для приема внутрь не рекомендуется пациентам с заболеваниями печени, алкоголизмом, пациентам с эпилепсией, пациентам с травматическими или лекарственными поражениями головного мозга, беременным женщинам, т.к. в растворе содержится этанол.

Лейкопения, агранулоцитоз

При приеме перициазина рекомендуется регулярно контролировать состав периферической крови, особенно в случае появления лихорадки, боли в горле или присоединения инфекции (возможность развития лейкопении и агранулоцитоза). В случае выявления существенных изменений в периферической крови (гиперлейкоцитоз, гранулоцитопения) лечение перициазином следует прекратить.

Злокачественный нейролептический синдром

Лечение препаратом Неулептил следует прекратить в случае необъяснимого повышения температуры тела, которое может быть одним из симптомов злокачественного нейролептического синдрома, клинические проявления которого могут включать бледность, гипертермию, вегетативную дисфункцию, нарушения сознания и мышечную ригидность.

Признаки вегетативной дисфункции, такие как повышенное потоотделение и нестабильность АД, могут предшествовать возникновению гипертермии и таким образом, представляют собой ранние симптомы злокачественного нейролептического синдрома.

Употребление этанола (алкоголя)

Во время лечения нельзя принимать алкоголь и этанолсодержащие препараты, т.к. при этом потенцирование седативного эффекта приводит к снижению реакции, что может быть опасным для лиц, управляющих транспортными средствами и механизмами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с эпилепсией

Вследствие способности препарата снижать порог судорожной готовности, при лечении перициазином пациентов с эпилепсией следует тщательно наблюдать за их состоянием и, по возможности, проводить ЭЭГ. При развитии судорог необходимо прекратить прием препарата.

Пациенты с болезнью Паркинсона

За исключением особых случаев, перициазин не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

Удлинение интервала QT

Нейролептики группы производных фенотиазина способны дозозависимо удлинять интервал QT, что может увеличивать риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма, включая опасную для жизни двунаправленную желудочковую тахикардию типа "пируэт", и внезапную смерть. Риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма увеличивается при наличии у пациентов брадикардии, гипокалиемии и при удлинении интервала QT (врожденном или приобретенном под влиянием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT). Перед назначением нейролептиков, если позволяет состояние пациента, и во время лечения препаратом необходимо исключать наличие факторов, предрасполагающих к развитию этих тяжелых аритмий (брадикардии менее 55 уд./мин, гипокалиемии, гипомагниемии, замедления внутрижелудочковой проводимости и врожденного удлиненного интервала QT или удлиненного интервала QT при применении других препаратов, удлиняющих интервал QT) (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие"). Если позволяет клиническая ситуация, рекомендуется до начала лечения и во время лечения, проводить соответствующие исследования (контроль ЭКГ и содержания калия в сыворотке крови, контроль АД).

Кишечная непроходимость

В случае появления на фоне приема перициазина вздутия живота и болей в брюшной полости, следует провести необходимое обследование на предмет исключения паралитической кишечной непроходимости, т.к. развитие этого побочного эффекта требует проведения экстренного лечения.

Контроль состояния особых групп пациентов

Особенно тщательный контроль состояния пациентов и соблюдение особой осторожности требуется при назначении перициазина и других нейролептиков пациентам пожилого возраста, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, пациентам пожилого возраста с деменцией и пациентам, имеющим факторы риска развития инсульта (см. раздел "С осторожностью").

Пациенты пожилого возраста c деменцией

В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого увеличения риска развития цереброваскулярных осложнений неизвестен. Нельзя исключить увеличение этого риска при приеме других нейролептиков или при приеме нейролептиков пациентами других групп, поэтому перициазин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска летального исхода. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (средней продолжительностью 10 недель) показал, что большинство пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты, имели в 1.6-1.7 раз больший риск летального исхода, чем пациенты, получавшие плацебо. В типичном плацебо-контролируемом клиническом исследовании у получавших активный препарат (нейролептик) пациентов по окончании 10-недельного курса лечения смертность составляла 4.5% против 2.6% у пациентов, получавших плацебо. Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей было или сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционными (например, пневмония). Наблюдательные исследования подтвердили, что подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение типичными нейролептиками также может увеличивать смертность. Степень, в которой увеличение смертности может быть связано с приемом антипсихотического препарата, а не с некоторыми особенностями пациентов, неясна.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда - с летальным исходом. Поэтому перициазин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Пациенты с сахарным диабетом или с факторами риска для его развития

Сообщалось о развитии гипергликемии и снижения толерантности к глюкозе у пациентов, принимавших перициазин. У пациентов с установленным диагнозом сахарного диабета или с факторами риска для его развития, начинающим лечение препаратом Неулептил , во время лечения должен проводиться соответствующий мониторинг концентрации глюкозы в крови (см. раздел "Побочное действие").

Синдром отмены

В связи с возможностью развития синдрома отмены при резком прекращении лечения высокими дозами перициазина (см. раздел "Побочное действие") отмену препарата при его применении в высоких дозах следует проводить постепенно.

Фотосенсибилизация

В связи с возможностью развития фотосенсибилизации пациентам, получающим перициазин, следует рекомендовать избегать пребывания под прямыми солнечными лучами.

Контактная сенсибилизация

В связи с тем, что у лиц, часто обращающихся с фенотиазинами, в очень редких случаях возможно развитие контактной сенсибилизации кожи к фенотиазинам, следует избегать прямого контакта препарата с кожей.

Использование в педиатрии

Препарат противопоказан детям младше 3 лет.

Применение препарата у детей младше 6 лет возможно только в исключительных случаях, под строгим врачебным контролем и в специализированных учреждениях. Необходимо контролировать неврологические симптомы и признаки.

В случае применения препарата у детей рекомендуется проводить ежегодный клинический осмотр для оценки способности ребенка к обучению, т.к. под влиянием препарата возможно снижение когнитивных функций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует информировать пациентов, особенно являющихся водителями транспортных средств или лиц, работающих с другими механизмами, о возможности появления у них сонливости и снижения реакции в связи с приемом препарата, особенно в начале лечения, т.к. нарушение психомоторных реакций может быть потенциально опасным при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Когда пациенту, принимающему глимепирид, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные препараты, возможны нежелательные реакции: усиление или ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из клинического опыта применения глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины, следует учитывать перечисленное ниже лекарственное взаимодействие.

С лекарственными средствами, являющимися индукторами и ингибиторами изофермента CYP2C9: глимепирид метаболизируется при участии изофермента CYP2C9. На его метаболизм оказывает влияние одновременное применение индукторов изофермента CYP2C9, например, рифампицина (риск уменьшения гипогликемического эффекта глимепирида при одновременном применении с индукторами изофермента CYP2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида) и ингибиторов изофермента CYP2C9, например, флуконазола (повышение риска развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP2C9 и риск уменьшения его гипогликемического эффекта при их отмене без коррекции дозы глимепирида).

С лекарственными средствами, усиливающими гипогликемическое действие глимепирида: инсулин и гипогликемические препараты для приема внутрь, ингибиторы АПФ, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, непрямые антикоагулянты производные кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (высокие дозы парентерально), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, противомикробные препараты производные хинолона, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламидные противомикробные препараты, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид: повышение риска развития гипогликемии при одновременном применении данных препаратов с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида.

С лекарственными препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие: ацетазоламид, барбитураты, ГКС, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или другие симпатомиметики, глюкагон, слабительные (длительное применение), никотиновая кислота (высокие дозы), эстрогены, прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы: риск ухудшения гликемического контроля при совместном применении с этими препаратами и повышение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида.

С блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, бета-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином: возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин в результате блокирования реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию могут делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения.

С этанолом: острое и хроническое употребление этанола может непредсказуемо либо ослаблять, либо усиливать гипогликемический эффект глимепирида. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приема пищи, наличия печеночной недостаточности. Следует избегать приема алкоголя (этанола) и содержащих этанол препаратов.

С непрямыми антикоагулянтами, производными кумарина: глимепирид может как усиливать, так и уменьшать эффекты непрямых антикоагулянтов, производных кумарина.

С секвестрантами желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из ЖКТ. В случае применения глимепирида, по крайней мере, за 4 ч до приема внутрь колесевелама какого-либо взаимодействия не наблюдается. Поэтому глимепирид необходимо принимать, по крайней мере, за 4 ч до приема колесевелама.

С йодсодержащими контрастными веществами: внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к развитию почечной недостаточности, что в свою очередь может привести к накоплению метформина и увеличению риска развития лактацидоза. Прием метформина следует прекратить до исследования или во время исследования и не возобновлять в течение 48 ч после него; возобновление приема метформина возможно только после исследования и получения нормальных показателей функции почек.

С антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин): увеличение риска развития лактацидоза.

С ГКС (системными и для местного применения), бета₂-адреностимуляторами и диуретиками, имеющими внутреннюю гипергликемическую активность: следует проинформировать пациента о необходимости проведения более частого мониторинга утренней концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены вышеуказанных препаратов.

С ингибиторами АПФ: ингибиторы АПФ могут уменьшать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены ингибиторов АПФ.

С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота), бета-адреноблокаторы (в т.ч. пропранолол), ингибиторы МАО: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно усиление гипогликемического действия метформина.

С препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, ГКС, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов: в случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, т.к. возможно ослабление гипогликемического действия.

С фуросемидом: в клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал C_max метформина в плазме крови на 22%, a AUC на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином C_max и AUC фуросемида снижались на 31% и 12%, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный T_1/2 уменьшился на 32% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.

С нифедипином: в клиническом исследовании взаимодействия метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение нифедипина повышает C_max и AUC метформина в плазме крови на 20% и 9%, соответственно, а также повышает количество метформина, выделяющееся почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина.

С катионными препаратами (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин): катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось 60% увеличение C_max в плазме и общей концентрации метформина в крови и 40% увеличение плазменного и общего AUC метформина. При однократном приеме изменений T_1/2 не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такое взаимодействие остается чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг пациентов и проводить коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного препарата в случае одновременного приема катионных препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек.

Противопоказанные комбинации

С агонистами дофаминовых рецепторов (леводопа, амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лисурид, перголид, пирибедил, прамипексол, хинаголид, ропинирол) у пациентов без болезни Паркинсона - взаимный антагонизм между агонистами дофаминовых рецепторов и перициазином. Не следует проводить лечение вызванных приемом нейролептика экстрапирамидных расстройств с помощью агонистов дофаминовых рецепторов (снижение или потеря нейролептической активности) - в этом случае показано применение антихолинергических противопаркинсонических средств.

Нерекомендуемые комбинации

С агонистами дофаминовых рецепторов (леводопа, амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, прамипексол, хинаголид, ропинирол) у пациентов с болезнью Паркинсона - взаимный антагонизм между агонистами дофаминовых рецепторов и перициазином.

Агонисты дофаминовых рецепторов могут усилить психотические расстройства. Если пациентам с болезнью Паркинсона, получающим агонисты дофаминовых рецепторов, требуется лечение нейролептиком, следует провести их отмену путем постепенного снижения доз до полной отмены (внезапная отмена агонистов дофаминовых рецепторов может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома). При применении перициазина одновременно с леводопой следует применять минимальные эффективные дозы обоих препаратов.

С этанолом (алкоголем) - потенцирование седативного эффекта, вызываемого перициазином.

С амфетамином, клонидином, гуанетидином - эффект этих препаратов уменьшается при одновременном применении с нейролептиками.

С сультопридом - увеличение риска развития желудочковых нарушений ритма, в частности, фибрилляции желудочков и аритмии типа "пируэт".

Комбинации лекарственных средств, при применении которых требуется соблюдение осторожности

С лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT (антиаритмические средства IА и III класса, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, сертиндол, трициклические антидепрессанты, соли лития, цизаприд и другие) - увеличение риска развития аритмий (см. раздел "С осторожностью").

С тиазидными диуретиками - возрастает риск развития аритмий, в связи с возможностью развития электролитных расстройств (гипокалиемия, гипомагниемия).

С гипотензивными средствами, особенно альфа-адреноблокаторами - усиление гипотензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии (аддитивное действие). Для клонидина и гуанетидина см. раздел "Лекарственное взаимодействие", подраздел "Нерекомендуемые комбинации".

С бета-адреноблокаторами - риск развития гипотензии, особенно ортостатической (аддитивное действие), и риск развития необратимой ретинопатии, аритмий и поздней дискинезии.

С другими лекарственными средствами, обладающими угнетающим действием на ЦНС: производными морфина (анальгетики, противокашлевые средства), барбитуратами, бензодиазепинами, небензодиазепиновыми анксиолитиками, снотворными, нейролептиками, антидепрессантами с седативным эффектом (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин), блокаторами гистаминовых H₁-рецепторов с седативным эффектом, антигипертензивными средствами центрального действия, баклофеном, талидомидом, пизотифеном - риск дополнительного угнетающего действия на ЦНС, угнетения дыхания (что может быть опасным для лиц, управляющих транспортными средствами и механизмами).

С трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, мапротилином - увеличение риска развития злокачественного нейролептического синдрома, возможно усиление и увеличение продолжительности седативного и антихолинергического эффектов.

С амитриптилином/амитриптилиноксидом - одновременное применение фенотиазинов, являющихся потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6, с амитриптилином/амитриптилиноксидом (субстратами изофермента CYP2D6), может привести к увеличению концентраций последних в плазме крови. Необходимо контролировать состояние пациентов, чтобы избежать развития побочных реакций, связанных с применением амитриптилина/амитриптилиноксида.

С атропином и другими холинолитиками, а также лекарственными средствами с холинолитическим действием (имипраминовые антидепрессанты, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов с седативным эффектом, антихолинергические противопаркинсонические препараты, атропиноподобные спазмолитики, дизопирамид) - возможность кумуляции нежелательных эффектов, связанных с холинолитическим действием, таких как задержка мочи, запоры, сухость во рту, тепловой удар и т.п., а также уменьшения антипсихотического эффекта нейролептиков.

С гепатотоксическими препаратами - увеличение риска гепатотоксического действия.

С солями лития - снижение всасывания в ЖКТ, увеличение скорости выведения лития, усиление выраженности экстрапирамидных нарушений; причем ранние признаки интоксикации литием (тошнота и рвота) могут маскироваться противорвотным эффектом фенотиазинов. Рекомендуется клиническое наблюдение и контроль концентрации лития в сыворотке крови, особенно в начале применения комбинированной терапии.

С альфа- и бета-адреномиметиками (эпинефрин, эфедрин) - уменьшение их эффектов, возможно парадоксальное снижение АД.

С антитиреоидными препаратами - увеличение риска развития агранулоцитоза.

С апоморфином - уменьшение рвотного действия апоморфина, усиление его угнетающего действия на ЦНС.

С гипогликемическими препаратами - при сочетании с нейролептиками возможно снижение гипогликемического действия, что может потребовать увеличения их доз.

Комбинации лекарственных средств, при применении которых имеется взаимодействие, которое следует принимать во внимание

С антацидами (соли, оксиды и гидроксиды магния, алюминия и кальция) - снижение всасывания перициазина в ЖКТ. Интервал между приемом антацидов и перициазина должен составлять не менее 2 ч.

С бромокриптином - повышение концентрации пролактина в плазме крови при приеме перициазина препятствует эффектам бромокриптина.

Со средствами для снижения аппетита (за исключением фенфлурамина) - уменьшение их эффекта.

Симптомы

Симптомы передозировки фенотиазинов включают угнетение ЦНС, прогрессирующее от сонливости до комы с арефлексией. У пациентов с начальными проявлениями интоксикации или интоксикацией средней тяжести могут наблюдаться беспокойство, спутанность сознания, ажитация, дизартрия, атаксия, ступор, мидриаз, возбужденное или делириозное состояние. К другим проявлениям передозировки относятся снижение АД, желудочковые тахикардия и аритмия, риск удлинения интервала QT, изменения ЭКГ, коллапс, гипотермия, сужение зрачка, тремор, мышечные подергивания, спазм или ригидность мышц, судороги, дистонические движения, мышечная гипотония, затруднение глотания, угнетение дыхания, апноэ, цианоз. Эти симптомы могут усиливаться при одновременном применении других препаратов или этанола (алкоголя). Также возможно развитие антихолинергического синдрома и тяжелых экстрапирамидных дискинезий и полиурии, приводящей к дегидратации.

Лечение

Лечение должно быть симптоматическим и проводиться в специализированном отделении, где возможно организовать мониторинг функций дыхания и сердечно-сосудистой системы и продолжать его до полного устранения явлений передозировки.

Если после приема препарата прошло менее 6 ч, следует провести промывание желудка или аспирацию его содержимого. Применение рвотных средств противопоказано из-за опасности аспирации рвотных масс на фоне заторможенности и/или экстрапирамидных расстройств. Возможно применение активированного угля. Специфического антидота нет.

Лечение должно быть направлено на поддержание жизненно важных функций организма.

При снижении АД пациента необходимо перевести в горизонтальное положение с приподнятыми ногами. Показано инфузионное в/в введение жидкости. В случае если введение жидкости оказывается недостаточным для устранения гипотензии, возможно введение норэпинефрина, допамина или фенилэфрина. Введение эпинефрина противопоказано.

При гипотермии возможно самостоятельное разрешение, за исключением случаев, когда температура тела снижается до уровня, при котором возможно развитие сердечных аритмий (т.е. до 29.4°С).

При нормализации температуры тела и устранении гемодинамических и метаболических расстройств желудочковые или наджелудочковые тахиаритмии не требуют введения антиаритмических препаратов. При сохранении опасных для жизни нарушений ритма может потребоваться введение антиаритмических препаратов. Следует избегать применения лидокаина и, по возможности, длительно действующих антиаритмических препаратов.

При угнетении ЦНС и дыхания может потребоваться перевод пациента на искусственную вентиляцию легких и проведение антибактериальной терапии для профилактики легочных инфекций.

При тяжелых дистонических реакциях показано в/м или в/в введение проциклидина (5-10 мг) или орфенадрина (20-40 мг). Судороги могут купироваться в/в введением диазепама.

При экстрапирамидных расстройствах в/м применяют антихолинергические противопаркинсонические средства.