Калипсол и Эпокомб

Вводная и базисная общая анестезия (особенно у больных с низким АД или при необходимости сохранения самостоятельного дыхания, либо при проведении искусственной вентиляции легких дыхательными смесями, не содержащими динитрогена оксид (закись азота)); экстренные хирургические вмешательства (в т.ч. на этапах эвакуации, в частности, у больных с травматическим шоком и кровопотерей); различные хирургические операции при многокомпонентной в/в анестезии; болезненные диагностические процедуры (эндоскопия, катетеризация камер сердца), небольшие хирургические манипуляции при ожогах, перевязках и тому подобных процедурах.

• анемия у больных с хронической почечной недостаточностью, в т.ч. находящихся на гемодиализе;
• профилактика и лечение анемий у больных с солидными опухолями, анемия у которых является следствием проведения противоопухолевой терапии;
• профилактика и лечение анемий у ВИЧ-инфицированных больных (СПИД), вызванных применением зидовудина;
• профилактика и лечение анемий у больных с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности, хроническим лимфолейкозом, у больных с ревматоидным артритом;
• лечение и профилактика анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела (до 1.5 кг);
• для уменьшения объемов переливаемой крови при обширных хирургических вмешательствах и острых кровопотерях.

Применяют в/м и в/в. Дозу, способ и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента, клинической ситуации, препаратов, применяемых для премедикации.

Лечение анемии у больных с хронической почечной недостаточностью

Эпокомб вводят п/к или в/в пациентам, находящимся на гемодиализе, через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. При изменении способа введения препарат вводят в прежней дозе, затем дозу при необходимости корректируют (при п/к способе введения Эпокомба для достижения одинакового терапевтического эффекта требуется доза на 20-30% меньше, чем при внутривенном введении). Лечение эпоэтином альфа включает два этапа:

1. Этап коррекции

При п/к введении препарата начальная разовая доза составляет 30 МЕ/кг 3 раза в неделю. При в/в введении эпоэтина альфа начальная разовая доза составляет 50 МЕ/кг. Период коррекции длится до момента достижения оптимальных уровней гемоглобина (100-120 г/л - у взрослых и 95-110 г/л - у детей) и гематокрита (30-35%). Эти показатели необходимо контролировать еженедельно. Возможны следующие ситуации:

• гематокрит повышается от 0.5 до 1% в неделю. В этом случае дозу не изменяют до достижения оптимальных показателей;
• скорость прироста гематокрита менее 0.5% в неделю. В этом случае необходимо повышение разовой дозы в 1.5 раза;
• скорость прироста более 1% в неделю. В этом случае необходимо снизить разовую дозу препарата в 1.5 раза;
• гематокрит остается низким или снижается. Необходимо проанализировать причины резистентности.

Эффективность терапии зависит от правильно подобранной индивидуальной схемы лечения.

2. Этап поддерживающей терапии

Для поддержания гематокрита на уровне 30-35% дозу Эпокомба, применяемую на этапе коррекции следует уменьшить в 1.5 раза. Затем поддерживающую дозу Эпокомба подбирают индивидуально, с учетом динамики гематокрита и гемоглобина. После стабилизации гемодинамических показателей возможен переход на введение препарата 1 раз в 1-2 недели.

Профилактика и лечение анемии у больных с солидными опухолями

Перед началом лечения рекомендуется провести определение уровня эндогенного эритропоэтина. При концентрации сывороточного эритропоэтина менее 200 МЕ/мл, начальная доза эпоэтина альфа составляет при в/в способе введения 150 МЕ/кг. При п/к способе введения начальная доза эпоэтина альфа может быть снижена до 100 МЕ/кг. При отсутствии ответа возможно увеличение дозы до 300 МЕ/кг. Дальнейшее увеличение дозы представляется нецелесообразным. Не рекомендуется назначать эритропоэтин пациентам с содержанием эндогенного эритропоэтина в сыворотке выше 200 МЕ/мл.

Профилактика и лечение анемии у больных с ВИЧ-инфекцией

В/в введение Эпокомба в дозе 100-150 МЕ/кг 3 раза в неделю является эффективным у ВИЧ-пациентов, получающих терапию зидовудином, при условии, что уровень сывороточного эндогенного эритропоэтина пациента менее 500 МЕ/мл, а доза зидовудина составляет менее 4.2 г/неделю. При п/к введении доза Эпокомба может быть уменьшена в 1.5 раза.

Профилактика и лечение анемии у больных с миеломной болезнью, неходжскинскими лимфомам низкой степени злокачественности и хроническим лимфолейкозом

У этих больных целесообразность лечения эпоэтином альфа обусловливается неадекватным синтезом эндогенного эритропоэтина на фоне развития анемии. При содержании гемоглобина ниже 100 г/л и сывороточного эритропоэтина ниже 100 МЕ/мл Эпокомб вводят п/к в начальной дозе 100 МЕ/кг 3 раза в неделю. Лабораторный контроль гемодинамических показателей проводят еженедельно. При необходимости дозу Эпокомба корректируют в сторону увеличения или уменьшения каждые 3-4 недели. Если при достижении недельной дозы 600 МЕ/кг увеличение содержания гемоглобина не наблюдается, дальнейшее применение эпоэтина альфа следует отменить как неэффективное.

Профилактика и лечение анемии у больных с ревматоидным артритом

У больных с ревматоидным артритом наблюдается подавление синтеза эндогенного эритропоэтина под влиянием повышенной концентрации провоспалительных цитокинов. Лечение анемии у этих больных проводят путем п/к инъекций эпоэтина альфа в дозе 50-75 МЕ/кг 3 раза в неделю. При увеличении содержания гемоглобина менее чем на 10 г/л через 4 недели лечения, дозу Эпокомба увеличивают до 150-200 МЕ/кг 3 раза в неделю. Дальнейшее повышение дозы представляется нецелесообразным.

Лечение и профилактика анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела

Эпокомб вводят п/к в дозе 200 МЕ/кг 3 раза а неделю, начиная с 6 дня жизни до достижения целевых показателей гемоглобина и гематокрита, но не более 6 недель.

Профилактика анемии при обширных хирургических вмешательствах и острых кровопотерях

Эпокомб вводят в/в или п/к 3 раза в неделю в дозе 100-150 МЕ/кг до нормализации гематокрита и содержания гемоглобина.

Повышенная чувствительность к кетамину; артериальная гипертензия и состояния, сопровождающиеся повышенным АД; стенокардия, инфаркт миокарда (в т.ч. в последние 6 мес); хроническая почечная недостаточность; нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. в анамнезе); преэклампсия; эпилепсия, в т.ч. в детском возрасте, эклампсия и другие судорожные состояния; алкоголизм.

С осторожностью: заболевания почек, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, операции на гортани и глотке.

• парциальная красноклеточная аплазия после ранее проведенной терапии каким-либо эритропоэтином;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии;
• инфаркт миокарда в течение месяца после события;
• нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии в рамках преддепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями;
• порфирия;
• повышенная чувствительность к препарату или его компонентам

С осторожностью назначают препарат при тромбозах (в анамнезе), злокачественных новообразованиях, серповидноклеточной анемии, умеренной анемии без дефицита железа, рефрактерной анемии, эпилепсии, хронической печеночной недостаточности.

Со стороны нервной системы: угнетение дыхательного центра, мышечная ригидность, непроизвольная мышечная активность (для профилактики следует предварительно ввести диазепам); в период выхода из общей анестезии - психомоторное возбуждение, галлюцинации, длительная дезориентация, психоз.

Со стороны органа зрения: диплопия, нистагм, повышение внутриглазного давления.

Со стороны дыхательной системы: одышка, обтурация верхних дыхательных путей из-за спазма жевательной мускулатуры и западания языка, повышенной бронхиальной секреции и саливации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: гиперсаливация, тошнота.

Местные реакции: болезненность и гиперемия по ходу вены в месте введения.

В отдельных случаях в начале лечения отмечаются гриппоподобные симптомы (головокружение, сонливость, лихорадочное состояние, головная боль, миалгия, артралгия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: дозозависимое увеличение АД, ухудшение течения артериальной гипертензии (чаще всего у пациентов с уремией); в отдельных случаях - гипертонический криз, резкое повышение АД с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания) и генерализованными тонико-клоническими судорогами.

Со стороны свертывающей системы крови: тромбоцитоз; в отдельных случаях - тромбозы шунта (у находящихся на гемодиализе пациентов со склонностью к гипотензии или с аневризмой, стенозом).

Местные реакции: гиперемия, жжение, слабая или умеренная болезненность в месте введения (чаще возникают при п/к введении).

Со стороны лабораторных показателей: снижение содержания ферритина в сыворотке. У больных с уремией может наблюдаться гиперкалиемия и гиперфосфатемия.

Аллергические реакции: слабо или умеренно выраженная кожная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, экзема.

Прочие: могут включать осложнения, связанные с нарушением дыхания или с изменением АД; крайне редко - иммунные реакции (индукция образования антител с развитием парциальной красноклеточной аплазии или без нее), обострение порфирии.

Средство для неингаляционного наркоза. Кетамин вызывает диссоциативную анестезию - состояние, при котором одни участки головного мозга возбуждаются, а другие - угнетаются, что объясняет проявление анальгезирующего эффекта при неполном угнетении сознания и сохранении спонтанного дыхания, глоточного, гортанного и кашлевого рефлексов (доза кетамина, вызывающая апноэ, в 8 раз выше гипнотической). Хирургическая стадия общей анестезии при использовании кетамина не развивается (висцеральная анальгезирующая активность кетамина недостаточна, что следует учитывать при полостных операциях).

Вызывает специфический комплекс симптомов: соматическую анальгезию, состояние, напоминающее нейролептанальгезию, повышает АД, сократимость миокарда, минутный объем крови и потребность миокарда в кислороде, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Практически не снижает тонус скелетной мускулатуры, может вызывать непроизвольные мышечные подергивания.

У взрослых минимальная доза, вызывающая гипнотический эффект при однократном в/в введении, составляет 0.5 мг/кг массы тела (угнетение сознания длится 1.5 мин). В дозе 1 мг/кг угнетает сознание на 6 мин, в дозе 1.5 мг/кг - на 9 мин, в дозе 2 мг/кг - на 10-15 мин. При в/м введении 4-8 мг/кг эффект наступает через 2-4 мин (6-8 мин) и продолжается в среднем 12-25 мин (до 30-40 мин).

У детей при в/м введении общая анестезия наступает через 2-6 мин, при в/в - через 15-60 с, продолжительность действия - 15-30 мин и 5-15 мин соответственно.

Анальгезирующий эффект кетамина при соматической боли проявляется при назначении субнаркотических доз. Максимум анальгезирующего действия наступает через 10 мин после в/в введения и сохраняется в течение 2-3 ч, при в/м введении эффект более продолжительный.

Стимулятор эритропоэза. Эпоэтин альфа - гликопротеид, специфически стимулирующий эритропоэз, активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Рекомбинантный эпоэтин альфа синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий человеческий эритропоэтин. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эпоэтин альфа идентичен природному эритропоэтину человека. Введение эпоэтина альфа приводит к повышению уровней гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее выраженный эффект от применения эпоэтина альфа наблюдается при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью. В весьма редких случаях, при длительном применении эритропоэтина для терапии анемических состояний может наблюдаться образование нейтрализующих антител к эритропоэтину с развитием парциальной красноклеточной аплазии или без нее.

Кетамин является липофильным соединением и в связи с этим быстро распределяется в хорошо снабжаемые кровью органы, в т.ч. в мозг, а затем перераспределяется в ткани с пониженной перфузией, легко проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Связь с белками плазмы достигает 12%.

V_d - 1.8-2 л/кг, T_1/2 - 2-3 ч. Основная часть продуктов метаболизма выделяется в течение 2 ч с мочой. Основной причиной прекращения центрального действия кетамина является быстрое перераспределение препарата из мозга в другие ткани.

Биотрансформация кетамина осуществляется путем деметилирования печеночными микросомальными ферментами с образованием нескольких метаболитов, некоторые из них сохраняют 1/5-1/3 анестетической активности кетамина. Элиминация кетамина зависит от системы оксидаз гладкого эндоплазматического ретикулума. Главный метаболит, норкетамин, обладает некоторой гипнотической активностью, которая слабее, чем у кетамина. В процессе дальнейшего метаболизма кетамин и норкетамин превращаются в гидроксилированные производные, которые образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой и элиминируются из организма.

Незначительное количество метаболитов может оставаться в организме в течение нескольких дней, кумуляции при многократном введении не наблюдается. При многократных анестезиях кетамином может возникнуть толерантность к кетамину, что частично объясняют индукцией печеночных ферментов.

При в/в введении эпоэтина альфа у здоровых лиц и больных с уремией T_1/2 составляет 5-6 ч.

При п/к введении эпоэтина альфа его концентрация в крови нарастает медленно и достигает C_max в период от 12 до 18 ч после введения. T_1/2 составляет 16-24 ч. Биодоступность эпоэтина альфа при п/к введении составляет 25-40%.

Кетамин проникает через плацентарный барьер. Безопасность применения кетамина при беременности не установлена. Применение у данной категории пациентов не рекомендуется.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Так как достаточного опыта применения эритропоэтина при беременности и в период лактации у человека нет, эпоэтин альфа следует назначать только в том случае, если ожидаемые преимущества от его применения превышают возможный риск для плода и матери.

При применении эпоэтина альфа у женщин репродуктивного возраста возможно возобновление менструаций. Пациентку следует предупредить о возможности наступления беременности и необходимости применения надежных методов контрацепции до начала терапии.

Кетамин применяют только в условиях стационара или скорой помощи.

Для предупреждения усиления секреции слизистых оболочек и слюнных желез в состав средств премедикации следует включать атропин или метоциния йодид, а также медленно вводить основную дозу кетамина (не превышающую 3 мг/кг). Во время кетаминовой анестезии проводить ингаляцию смесью кислорода с воздухом в соотношении 1:2.

При использовании кетамина необходимо следить за функцией внешнего дыхания, особенно за проходимостью верхних дыхательных путей (возможны спазм жевательной мускулатуры и западение языка).

Следует соблюдать осторожность при операциях на гортани и глотке (применяют миорелаксанты).

Для профилактики мышечной ригидности и непроизвольных подергиваний при проведении премедикации в/м или в/в вводят диазепам.

Для предупреждения развития психотомиметического действия в состав средств премедикации следует включать дроперидол, диазепам.

После применения кетамина возможно повышение внутричерепного давления.

Применение кетамина может спровоцировать развитие острых психических нарушений при выведении из анестезии. Необходимо соблюдать осторожность пациентам с острыми нарушениями психики (также при наличии таких указаний в анамнезе), пациентам с алкогольной интоксикацией.

Возможно развитие кетаминовой зависимости у пациентов с наркотической зависимостью или ранее злоупотреблявших наркотическими веществами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После применения кетамина по крайней мере в течение 24 ч пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и других потенциально опасных видов деятельности.

Во время лечения необходимо еженедельно контролировать АД и проводить общий анализ крови, включая определение гематокрита, тромбоцитов и ферритина.

У больных с уремией, находящихся на гемодиализе из-за увеличения гематокрита, часто требуется увеличить дозу гепарина, кроме того, необходима своевременная профилактика тромбозов и ранняя ревизия шунта.

В пред- и послеоперационном периоде гемоглобин следует контролировать чаще, если его исходный уровень составлял менее 140 г/л. При этом необходимо учитывать, что эпоэтин альфа не заменяет гемотрансфузию, но снижает объемы переливаемой крови и частоту ее применения.

У больных с контролируемой артериальной гипертензией или с тромботическими осложнениями может потребоваться увеличение дозы гипотензивных и/или антикоагулянтных лекарственных средств. При развитии гипертонического криза проводят неотложные мероприятия по оказанию врачебной помощи пациенту, лечение эпоэтином альфа следует прервать.

При назначении эпоэтина альфа пациентам с печеночной недостаточностью возможно замедление его метаболизма и выраженное усиление эритропоэза. Безопасность применения эпоэтина альфа у этой группы пациентов не установлена.

Нельзя также исключить возможность воздействия эпоэтина альфа на рост некоторых типов опухолей, в т.ч. опухолей костного мозга.

Следует учитывать возможность того, что предоперационное повышение уровня гемоглобина может служить предрасполагающим фактором к развитию тромботических осложнений.

Перед началом лечения следует исключить возможные причины неадекватной реакции на препарат (дефицит железа, фолиевой кислоты, цианокобаломина, тяжелые отравления алюминием, сопутствующие инфекции, воспалительные процессы и травмы, скрытые кровопотери, гемолиз, фиброз костного мозга различной этиологии) и, при необходимости, скорректировать лечение.

У большинства больных с уремией, у онкологических и ВИЧ-инфицированных пациентов уровень ферритина в плазме уменьшается одновременно с увеличением гематокрита. Уровень ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения. Если он составляет меньше 100 нг/мл, рекомендуется заместительная терапия препаратами железа для приема внутрь из расчета 200-300 мг/сут (для детей 100-200 мг/сут).

Недоношенным детям пероральная терапия препаратами железа в дозе 2 мг/сут должна назначаться как можно раньше.

Пациенты, сдающие аутологичную кровь и находящиеся в пред- или в послеоперационном периоде, также должны получать адекватную терапию препаратами железа в дозе до 200 мг/сут.

У пациентов с уремией коррекция анемии эпоэтином альфа может вызвать улучшение аппетита и увеличение всасывания калия и белков. В этой связи может потребоваться периодическая коррекция параметров гемодиализа для поддержания уровня мочевины, креатинина и калия в пределах нормы. У этих пациентов необходимо также контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

Учитывая возможный более выраженный эффект Эпокомба, его доза не должна превышать дозу рекомбинантного эритропоэтина, использовавшегося в предыдущем курсе лечения. В течение первых 2 недель дозу не изменяют, оценивают соотношение доза/ответ. После этого доза может быть уменьшена или увеличена по вышепредставленной схеме.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения до установления оптимальной поддерживающей дозы пациентам с уремией следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, из-за увеличения риска повышения АД в начале терапии.

Кетамин усиливает действие лекарственных средств для общей анестезии, наркотических анальгетиков, антипсихотических средств (нейролептиков), анксиолитиков (транквилизаторов) и других лекарственных средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

Перед применением кетамина необходимо отменить линкомицин, препараты лития (за 1-2 дня), ингибиторы МАО (за 15 дней). Нельзя смешивать в одном шприце с барбитуратами (фармацевтически несовместим - образование осадка).

Дроперидол и бензодиазепины, в т.ч. диазепам, ослабляют риск проявления психотомиметической и моторной активности, а также возникновения тахикардии и повышения артериального давления.

Не рекомендуется назначать кетамин одновременно с симпатомиметиками и лекарственными средствами, обладающими стимулирующим воздействием на сердечно-сосудистую систему (усиление гипертензивного и аритмогенного действия, повышение потребности миокарда в кислороде).

Кардиостимулирующий эффект кетамина ослабляется при комбинации с антипсихотическими средствами, анксиолитиками.

Кетамин усиливает миорелаксирующий эффект тубокурарина хлорида и суксаметония йодида, не изменяет - панкурония бромида.

Во время общей анестезии у пациентов, принимающих йодсодержащие препараты и гормоны щитовидной железы, высока вероятность повышения АД и тахикардии (устраняются бета-адреноблокаторами).

При одновременном применении Эпокомба с циклоспорином может возникнуть необходимость коррекции дозы последнего из-за увеличения его связывания эритроцитами.

Опыт клинического применения Эпокомба до настоящего времени не выявил фактов его фармакологической несовместимости с другими лекарственными средствами. Тем не менее, во избежание возможной несовместимости или снижения активности, Эпокомб нельзя смешивать с растворами других лекарственных средств.

При передозировке Эпокомба может наблюдаться усиление побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое, при высоком уровне гемоглобина и гематокрита показано кровопускание.