Калия хлорид и Товиаз

Гипокалиемия (в т.ч. на фоне сахарного диабета, длительной диареи и/или рвоты, терапии гипотензивными препаратами, некоторыми диуретиками, глюкокортикостероидами), лечение и профилактика гликозидной интоксикации, пароксизмальной тахикардии, профилактика и лечение эктопических аритмий у больных инфарктом миокарда (в остром периоде).

В/в струйно, при необходимости в/в капельно в сочетании с 5% раствором декстрозы.

При гипокалиемии с нарушением сердечного ритма - по 1-1.5 г 4-5 раз в сут.; после восстановления сердечного ритма дозу уменьшают. При гликозидной интоксикации - по 2-3 г/сут., в тяжелых случаях - до 5 г. Для купирования приступов пароксизмальной тахикардии в первый день - 8-12 г, с последующим снижением до 3-6 г.

При тяжелых интоксикациях, требующих быстрого устранения патологических явлений, а также при упорной рвоте препарат вводят в/в. Применяют 4% раствор препарата в 40% растворе глюкозы. 50 мл раствора разводят (для получения изотонического раствора) водой для инъекций в 10 раз (до 500 мл) и вводят капельно 20-30 капель в мин). Можно также вводить в/в капельно из расчета 2.5 г в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Для профилактики и лечения эктопических аритмий при инфаркте миокарда - поляризующая смесь: раствор калия хлорида в 5%-10% растворе декстрозы (добавляют инсулин короткого действия из расчета 1 ЕД на 3-4 г сухой декстрозы).

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут. В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 8 мг 1 раз/сут.

Не следует превышать дозу 4у мг/сут у пациентов с нарушением функции почек при КК < 30 мл/мин; у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Повышенная чувствительность к калия хлориду; гиперкалиемия или гиперхлоремия любой этиологии, полная AV- или внутрижелудочковая блокада; почечная недостаточность с олигурией или азотемией; фибрилляция желудочков; болезнь Аддисона; гиперадренализм, ассоциированный с адреногенитальным синдромом; экстенсивный распад тканей (в т.ч. при тяжелых ожогах); острая дегидратация; тепловые судороги; состояния с повышенной чувствительностью к введению калия (в т.ч. наследственная эпизодическая адинамия или врожденная парамиотония); сопутствующая терапия солями калия и калийсберегающими диуретиками; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: AV-блокада I-II степени, сердечная недостаточность; серповидно-клеточная анемия; заболевания и состояния, сопровождающиеся нарушением экскреции калия, в т.ч. хроническая почечная недостаточность; надпочечниковая недостаточность; у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, антагонисты альдостерона, АПФ, такролимус, циклоспорин, гепарин длительного действия, суксаметоний или потенциально нефротоксичные лекарственные препараты (НПВС, анальгетики периферического действия).

Задержка мочи, задержка эвакуации пищи из желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к фезотеродину.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: ацидоз, гиперхлоремия, гиперкалиемия.

Со стороны нервной системы: утомляемость, мышечная слабость, спутанность сознания, тяжесть в конечностях, мышечные судороги, парестезии, восходящий паралич.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, AV-блокада, фибрилляция желудочков, остановка сердца, снижение АД, централизация кровообращения; слишком высокая скорость инфузии может вызвать сердечную аритмию.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе, повышение активности АЛТ и АСТ; в единичных случаях – синдром раздраженного кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевых путей, дизурия, задержка мочи.

Со стороны дыхательной системы: кашель, сухость глотки.

Со стороны органа зрения: сухость глаз, затуманенное зрение.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в спине.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, зуд.

Аллергические реакции: ангионевротический отек с обструкцией дыхательных путей, отек лица, крапивница.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация; в единичных случаях – пролонгирование интервала QTc на ЭКГ.

Общие реакции: периферические отеки.

Препарат калия, восстанавливает водно-электролитное равновесие. Оказывает отрицательное хроно- и батмотропное действие, в высоких дозах - отрицательное ино- и дромотропное, а также умеренное диуретическое действие. В малых дозах препарат калия расширяет коронарные сосуды, в больших - суживает. Участвует в процессе проведения нервных импульсов. При внутривенном введении увеличивает выделение адреналина надпочечниками.

Активирует многие цитоплазматические ферменты, участвует в поддержании внутриклеточного осмотического давления, в белковосинтетических реакциях и транспорте аминокислот. Улучшает сокращение скелетных мышц при мышечной дистрофии, миастении. Повышение концентрации калия снижает риск развития токсического действия сердечных гликозидов.

Конкурентный ингибитор м-холинорецепторов. После приема внутрь фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидроксиметил толтеродина, который определяет м-холинолитическую активность фезотеродина.

Активация постганглионарных парасимпатических м-холинорецепторов гладких мышц мочевого пузыря индуцирует сокращение детрузора. Фезотеродин ингибирует указанные рецепторы в мочевом пузыре, что, как предполагается, что приводит к развитию соответствующих фармакологических эффектов.

Показано, что клиническое применение фезотеродина увеличивает объем мочевого пузыря к моменту первого сокращения детрузора и увеличивает емкость мочевого пузыря. Эти эффекты усиливаются пропорционально увеличению дозы.

После в/в введения биодоступность составляет 100 %. Ионы калия и хлора включаются в общий пул ионов организма. Концентрация калия и кислотно-основное состояние плазмы крови тесно связаны между собой. Алкалоз часто сопровождается гипокалиемисй, а ацидоз — гиперкалиемией. Концентрация калия в плазме крови в пределах нормы при ацидозе указывает на дефицит калия. Внутриклеточная концентрация калия составляет около 140-150 ммоль/л. Концентрация калия в плазме крови в пределах нормы составляет от 3.5 до 5 ммоль/л. Калий в основном выводится почками с мочой (около 90 %), около 10 % выводится из организма через ЖКТ. Даже в условиях дефицита калия 10-50 ммоль калия в сутки выводится почками.

После приема внутрь фезотеродин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидролиза при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидрокситолтеродина, поэтому фезотеродин не определяется в плазме. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного приема внутрь в дозах от 4 мг до 28 мг, концентрация активного метаболита в плазме возрастает пропорционально дозе. C_max в плазме достигается приблизительно через 5 ч.

После многократного приема внутрь кумуляция не наблюдается.

C_max и AUC активного метаболита увеличиваются пропорционально дозе и у лиц с быстрым CYP2D6-метаболизмом значения этих параметров меньше, чем у лиц с медленным CYP2D6-метаболизмом.

Связывание активного метаболита с белками плазмы составляет около 50%, преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. При в/в инфузии активного метаболита V_d в равновесном состоянии составляет 169 л.

Активный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму в печени с образованием карбокси-, карбокси-N-дезизопропил- и N-дезизопропилметаболитов двумя главными путями при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не имеет значения для развития м-холинолблокирующей активности фезотеродина.

Конечный T_1/2 составляет составляет приблизительно 7 ч. Выводится с мочой в виде активного метаболита (70%), карбоксиметаболита (34%), карбокси-N-дезизопропилметаболита (18%) и N-дезизопропилметаболита (1%), с калом - в небольшом количестве (7%).

При беременности следует применять с осторожностью, по строгим показаниям, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Калий выводится с грудным молоком. Применение показано только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для младенца.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения фезотеродина при беременности и в период лактации не проводилось.

Не рекомендуется применять фезотеродин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли фезотеродин с грудным молоком у человека.

В период лечения необходимо мониторировать концентрацию калия в сыворотке крови во время введения и своевременно корректировать дозу. Кроме того (особенно при заболевании сердца, почек или наличии ацидоза), рекомендуется контроль кислотно-щелочного баланса, электролитов сыворотки, ЭКГ и клинического состояния пациента. Гиперкалиемия развивается быстро и протекает бессимптомно, потенциально может привести к блокаде внутрисердечного проведения и летальному исходу. Ранние признаки гиперкалиемии - гипотонус и парестезии конечностей.

Лечение гипокалиемии не следует проводить одновременно с введением солей калия и калийсберегающих диуретиков во избежание тяжелой гиперкалиемии.

Лечение препаратами калия не следует проводить при заболеваниях, сопровождающихся блокадами сердца, поскольку это может повышать степень блокады.

На начальном этапе лечения следует избегать введения калия хлорида одновременно с глюкозой, поскольку это может способствовать дальнейшему снижению концентрации калия. Необходимо обеспечить исключительно внутривенное введение, поскольку околовенозное введение может вызвать некроз тканей.

Введение калия хлорида в вены небольшого диаметра может сопровождаться болезненностью в месте введения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения калия хлорида необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При развитии ангионевротического отека фезотеродин следует отменить и немедленно начать соответствующую терапию. В некоторых случаях ангионевротический отек развивается после первой дозы.

С осторожностью следует применять фезотеродин у пациентов с клинически значимым сужением выхода из мочевого пузыря, т.к. существует риск задержки мочи; у пациентов с уменьшением моторики ЖКТ (например, при тяжелом запоре); у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы, и только в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает возможный риск; у пациентов с миастенией.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов антихолинергических эффектов со стороны ЦНС, особенно в начале лечения и после увеличения дозы. При развитии подобных эффектов можно уменьшить дозу или отменить фезотеродин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. у данной категории пациентов фезотеродин не изучен.

Не рекомендуется применять фезотеродин в дозе более 4 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин).

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы фезотеродина не требуется.

Влияние слабых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циметидина) в клинических исследованиях не изучалось, однако следует ожидать некоторого фармакокинетического взаимодействия, хотя и менее выраженного, чем при применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых после приема фезотеродина возникает головная боль, головокружение или сонливость следует воздержаться от вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности.

Одновременное введение с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. триамтерен, спиронолактон, амилорид) может привести к тяжелой гиперкалиемии за счет снижения почечной экскреции ионов калия.

Ингибиторы АПФ - риск развития гиперкалиемии, поскольку ингибиторы АПФ снижают секрецию альдостерона, что приводит к задержке калия в организме.

Бета-адреноблокаторы повышали как максимальную концентрацию калия в сыворотке крови, так и время, необходимое для ее возвращения к исходному уровню у пациентов, которым экстренно вводили нагрузочную дозу калия внутривенно.

НПВС - риск развития гиперкалиемии вследствие развития вторичного гиперальдостеронизма после ингибирования синтеза простагландинов в почках.

Гепарин снижает синтез альдостерона, что может приводить к развитию гиперкалиемии, особенно при имеющейся почечной недостаточности или других состояниях, ухудшающих экскрецию калия из организма.

Введение препаратов калия не рекомендуется у пациентов с тяжелой и полной блокадой сердца, применяющих одновременно сердечные гликозиды. В случае применения препаратов калия для коррекции гипокалиемии, требуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Одновременное применение с инсулином, натрия гидрокарбонатом снижает содержание калия в сыворотке крови.

Следующие лекарственные средства, содержащие калий, или предрасполагающие к развитию гиперкалиемии, могут привести к кумуляции калия при одновременном применении с препаратами калия: алискирен, антагонисты рецепторов ангиотензина II, циклоспорин, такролимус.

Калия хлорид фармацевтически совместим со следующими растворами для в/в введения: раствор Рингера в комбинации с глюкозой (декстрозой) для инъекций, раствор Рингера лактата в комбинации с глюкозой (декстрозой) для инъекций, 5 % раствор глюкозы (декстрозы) в растворе Рингера лактата для инъекций, раствор глюкозы (декстрозы) в комбинации с натрия хлоридом, 5 % раствор глюкозы (декстрозы) в 0.9 % растворе натрия хлорида, 2.5 %, 5 %, 10 %, 20 % растворы глюкозы (декстрозы) в воде для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор Рингера лактата для инъекций, 0.45 %, 0.9 %, 3 % растворы натрия хлорида.

Калия хлорид фармацевтически несовместим при разведении с растворами, содержащими амикацина сульфат, амфотерицин В, амоксициллин натрия, бензилпенициллин, диазепам, добутамина гидрохлорид, эрготамина тартрат, этопозид с цисплантином и маннитолом, метилпреднизолона натрия сукцинат, фенитоин натрия, прометазина гидрохлорид, натрия нитропруссид, стрептомицина сульфат, маннитол, стерильную жировую эмульсию, содержащую соевое масло и лецитин.

При одновременном применении фезотеродина с другими м-холиноблокаторами, которые вызывают сухость во рту, запоры, задержку мочи и другие антихолинергические эффекты, возможно повышение частоты и/или тяжести таких эффектов. Антихолинергические средства способны нарушать абсорбцию при одновременном применении с некоторыми препаратами в связи с антихолинергическим действием на моторику ЖКТ.

Фезотеродин в дозах более 4 мг не рекомендуется применять у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин. При одновременном применении кетоконазола и фезотеродина происходит увеличение C_max и AUC 5-гидроксиметил толтеродина, активного метаболита фезотеродина, почти в 2 раза.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику фезотеродина. При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы не требуется.

При одновременном применении фезотеродина в дозе 8 мг и индуктора CYP3A4 рифампина в дозе 600 мг 1 раз/сут C_max и AUC активного метаболита фезотеродина уменьшается приблизительно на 70% и 75% соответственно, при этом T_1/2 активного метаболита не меняется.

У лиц с пониженным CYP2D6-метаболизмом при максимальном ингибировании CYP2D6 C_max и AUC активного метаболита фезотеродина увеличивается в 1.7 и 2 раза соответственно. При одновременном применении с ингибиторами CYP2D6 коррекция дозы не требуется.

Симптомы: гиперкалиемия (мышечный гипотонус, парестезии конечностей, замедление атриовентрикулярной проводимости, аритмии, остановка сердца). Ранние клинические признаки гиперкалиемии обычно появляются при концентрации калия в сыворотке крови более 6 мэкв/л: заострение зубца Т, исчезновение зубца U(при его наличии в прежних кардиограммах), снижение сегмента S-T, удлинение интервала Q-T, расширение комплекса QRS. Более тяжелые симптомы гиперкалиемии - паралич мускулатуры и остановка сердца - развиваются при концентрации калия 9-10 мэкв/л.

Лечение: внутрь или в/в – 0.9% раствор натрия хлорида; в/в - 300-500 мл 5% раствора декстрозы (с 10-20 ЕД инсулина на 1 л); при необходимости - гемодиализ и перитонеальный диализ.