Калия хлорид и Опсамит

Гипокалиемия (в т.ч. на фоне сахарного диабета, длительной диареи и/или рвоты, терапии гипотензивными препаратами, некоторыми диуретиками, глюкокортикостероидами), лечение и профилактика гликозидной интоксикации, пароксизмальной тахикардии, профилактика и лечение эктопических аритмий у больных инфарктом миокарда (в остром периоде).

Легочная артериальная гипертензия II-III функциональных классов по классификации ВОЗ.

Для длительного лечения в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов:

• с первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензией;
• с легочной артериальной гипертензией и компенсированным врожденным неосложненным пороком сердца;
• с легочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.

В/в струйно, при необходимости в/в капельно в сочетании с 5% раствором декстрозы.

При гипокалиемии с нарушением сердечного ритма - по 1-1.5 г 4-5 раз в сут.; после восстановления сердечного ритма дозу уменьшают. При гликозидной интоксикации - по 2-3 г/сут., в тяжелых случаях - до 5 г. Для купирования приступов пароксизмальной тахикардии в первый день - 8-12 г, с последующим снижением до 3-6 г.

При тяжелых интоксикациях, требующих быстрого устранения патологических явлений, а также при упорной рвоте препарат вводят в/в. Применяют 4% раствор препарата в 40% растворе глюкозы. 50 мл раствора разводят (для получения изотонического раствора) водой для инъекций в 10 раз (до 500 мл) и вводят капельно 20-30 капель в мин). Можно также вводить в/в капельно из расчета 2.5 г в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Для профилактики и лечения эктопических аритмий при инфаркте миокарда - поляризующая смесь: раствор калия хлорида в 5%-10% растворе декстрозы (добавляют инсулин короткого действия из расчета 1 ЕД на 3-4 г сухой декстрозы).

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Препарат Опсамит применяют внутрь в дозе 10 мг (1 таб.) 1 раз/сут, независимо от времени приема пищи. Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, не предназначена для разламывания, поэтому ее следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Опсамит необходимо принимать каждый день в одно и то же время. Если пациент пропустил дозу препарата Опсамит , ее нужно принять как можно быстрее и затем продолжить регулярный прием препарата в обычное время. Не следует принимать одновременно 2 таблетки препарата, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Однако Опсамит следует применять с осторожностью у пациентов старше 75 лет в связи с ограниченным опытом применения в данной возрастной группе.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется. Клинические данные о применении препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ и сопутствующей почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) отсутствуют. Опсамит не рекомендуется применять у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени: коррекция дозы не требуется. Клинические данные о применение препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ и сопутствующей печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени отсутствуют. Применение препарата Опсамит при печеночной недостаточности тяжелой степени или при повышении активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН противопоказано.

Безопасность и эффективность препарата Опсамит у детей в возрасте до 12 лет не были установлены. Имеются ограниченные данные о применении препарата Опсамит у детей старше 12 лет. Рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к калия хлориду; гиперкалиемия или гиперхлоремия любой этиологии, полная AV- или внутрижелудочковая блокада; почечная недостаточность с олигурией или азотемией; фибрилляция желудочков; болезнь Аддисона; гиперадренализм, ассоциированный с адреногенитальным синдромом; экстенсивный распад тканей (в т.ч. при тяжелых ожогах); острая дегидратация; тепловые судороги; состояния с повышенной чувствительностью к введению калия (в т.ч. наследственная эпизодическая адинамия или врожденная парамиотония); сопутствующая терапия солями калия и калийсберегающими диуретиками; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: AV-блокада I-II степени, сердечная недостаточность; серповидно-клеточная анемия; заболевания и состояния, сопровождающиеся нарушением экскреции калия, в т.ч. хроническая почечная недостаточность; надпочечниковая недостаточность; у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, антагонисты альдостерона, АПФ, такролимус, циклоспорин, гепарин длительного действия, суксаметоний или потенциально нефротоксичные лекарственные препараты (НПВС, анальгетики периферического действия).

• повышенная чувствительность к мацитентану и/или любому из компонентов препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него;
• исходное повышение активности "печеночных" трансаминаз АЛТ и/или ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), в т.ч., и при необходимости диализа;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• применение препарата у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения);
• редко встречающаяся врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, или повышенная чувствительность к белку сои (препарат содержит лактозу и лецитин, полученные из сои).

С осторожностью:

• анемия тяжелой степени перед началом лечения препаратом Опсамит ;
• у пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных);
• у пациентов старше 75 лет (ограниченный опыт применения);
• нарушение функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены);
• при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир);
• при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: ацидоз, гиперхлоремия, гиперкалиемия.

Со стороны нервной системы: утомляемость, мышечная слабость, спутанность сознания, тяжесть в конечностях, мышечные судороги, парестезии, восходящий паралич.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, AV-блокада, фибрилляция желудочков, остановка сердца, снижение АД, централизация кровообращения; слишком высокая скорость инфузии может вызвать сердечную аритмию.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Безопасность применения препарата Опсамит оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14.0%), головная боль (13.6%) и анемия (13.2%). Большинство НЛР были от легкой до средней степени тяжести.

НЛР, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе МеdDRA.

Для обозначения частоты НЛР используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, < 1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота не установлена (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, бронхит; часто - фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД*.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа.

Общие реакции: очень часто - периферические отеки/задержка жидкости**.

* Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых антагонистов рецепторов эндотелина-1. У пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7.0% пациентов, получавших Опсамит , и у 4.4% - в группе плацебо.

**Из других НЛР, связанных с приемом антагонистов рецепторов эндотелина-1, отмечают периферические отеки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отеков как НЛР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21.9% и 20.5% случаях, соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом периферические отеки как НЛР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11.8% и 6.8% пациентов соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами, ассоциированными с системным склерозом, частота НЛР в виде периферических отеков определялась в 13.4%-16.1% случаев в группе мацитентана 10 мг и в 6.2%-4.5% случаев в группе плацебо.

Отклонения лабораторных показателей

Печеночные трансаминазы: частота повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ) > 3 раз по сравнению с ВГН составила 3.4% у пациентов с ЛАГ, принимавших Опсамит , и у 4.5% - в группе плацебо. Повышение активности >5 раз по сравнению с ВГН наблюдалось у 2.5% пациентов, принимавших Опсамит , и у 2% - в группе плацебо.

Гемоглобин: применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением гемоглобина по сравнению с плацебо, в среднем, на 10 г%. Снижение гемоглобина ниже 100 г% наблюдалось у 8.7% пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и у 3.4% пациентов - в группе плацебо.

Лейкоциты: у пациентов с ЛАГ, получавших Опсамит , наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем, на 0.7×10⁹/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось.

Тромбоциты: лечение препаратом Опсамит сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем, на 17×10⁹/л, а в группе плацебо - на 11×10⁹/л.

Препарат калия, восстанавливает водно-электролитное равновесие. Оказывает отрицательное хроно- и батмотропное действие, в высоких дозах - отрицательное ино- и дромотропное, а также умеренное диуретическое действие. В малых дозах препарат калия расширяет коронарные сосуды, в больших - суживает. Участвует в процессе проведения нервных импульсов. При внутривенном введении увеличивает выделение адреналина надпочечниками.

Активирует многие цитоплазматические ферменты, участвует в поддержании внутриклеточного осмотического давления, в белковосинтетических реакциях и транспорте аминокислот. Улучшает сокращение скелетных мышц при мышечной дистрофии, миастении. Повышение концентрации калия снижает риск развития токсического действия сердечных гликозидов.

Мацитентан является антагонистом рецепторов эндотелина-1 (ЕТ), способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В (ЕТ_аи ЕТ_в). Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток легочных артерий. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)

В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом, с оценкой клинических событий, в параллельных группах, исследовании 3 фазы (АС-055- 302/SERAPHIN), 742 пациента с симптоматической ЛАГ были рандомизированы в 3 группы (плацебо [250 пациентов]; мацитентан 3 мг [250 пациентов] и мацитентан 10 мг [242 пациента] 1 раз/сут). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации ВОЗ был определен как II, III и IV, соответственно, у 52%, 46% и 2% пациентов. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12-85 лет), 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет.

Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии заболевания (у 57% пациентов), ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани - у 31% пациентов, ЛАГ ассоциированная с врожденными пороками сердца и шунтами - у 8% пациентов, ЛАГ другой этиологии: у 3% пациентов - лекарства и токсины, у 1% пациентов - ВИЧ-инфекция.

Риск развития первичной комбинированной конечной точки (заболеваемость и смертность, связанные с ЛАГ) к моменту завершения терапии снизился на 45% на фоне лечения препаратом Опсамит по сравнению с плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, вида сопутствующего лечения, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ).

К моменту завершения исследования у пациентов, получавших мацитентан, риск смертельного исхода или число случаев госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизились на 50% по сравнению с группой плацебо.

Толерантность к физической нагрузке оценивали как вторичную конечную точку. Через 6 мес лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение средней дистанции (СД) на 22 метра по результатам теста с 6-минутной ходьбой (97.5% ДИ: 3-41; р=0.0078). При оценке динамики СД в зависимости от функционального класса ЛАГ установлено, что через 6 мес лечения мацитентаном СД увеличилась на 37 метров у пациентов с ЛАГ III/IV ФК (97.5% ДИ: 5-69) и на 12 метров - у пациентов с ЛАГ I/II ФК (97.5% ДИ: 8-33), по сравнению с плацебо. Прирост СД на фоне приема мацитентана продолжался в течение всего исследования.

Также отмечено, что лечение препаратом Опсамит в дозе 10 мг в течение 6 мес сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74% случаев и повышением качества жизни пациентов (по результатам оценки опросника SF-36), по сравнению с плацебо.

После 6 мес лечения препаратом Опсамит легочное сосудистое сопротивление снизилось, в среднем, на 36.5%, а сердечный индекс повысился на 0.58 л/мин/м², в сравнении с плацебо.

После в/в введения биодоступность составляет 100 %. Ионы калия и хлора включаются в общий пул ионов организма. Концентрация калия и кислотно-основное состояние плазмы крови тесно связаны между собой. Алкалоз часто сопровождается гипокалиемисй, а ацидоз — гиперкалиемией. Концентрация калия в плазме крови в пределах нормы при ацидозе указывает на дефицит калия. Внутриклеточная концентрация калия составляет около 140-150 ммоль/л. Концентрация калия в плазме крови в пределах нормы составляет от 3.5 до 5 ммоль/л. Калий в основном выводится почками с мочой (около 90 %), около 10 % выводится из организма через ЖКТ. Даже в условиях дефицита калия 10-50 ммоль калия в сутки выводится почками.

Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали, в основном, у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1.2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1.3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания.

После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг.

Всасывание

После приема внутрь препарат всасывается из ЖКТ, а C_max мацитентана в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч. Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит медленно - T_1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет 16 ч и 48 ч, соответственно.

Прием пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (более 99%) связываются с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином и, в меньшей степени, с α₁-кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, их кажущийся V_d составляет 50 л и 40 л соответственно.

Метаболизм

Метаболизм мацитентана в основном осуществляется путем окислительного депропилирования сульфамидной группы, при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4 (99%) и, в меньшей степени, изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, и завершается образованием активного метаболита. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома Р450; они, также, не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, включая транспортные белки органических анионно-транспортных полипептидов (OATP1B1 и OATP1B3). Несмотря на то, что мацитентан и его активный метаболит не являются субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3, они проникают в клетки печени путем пассивной диффузии. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночного или почечного транспортеров, включая белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1) и белками-переносчиками семейства MATE (MATE1 и МАТЕ2-К). Мацитентан ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в клинически значимой концентрации в кишечнике. Мацитентан не является субстратом Р-gp/MDR-1. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействуют с белками-переносчиками солей желчных кислот печени, в т.ч., с экспортной помпой солей желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным ко-транспортером (NTCP).

Выведение

Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50% принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимого влияния такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.

Нарушение функции почек. Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) повышалась в 1.3 и 1.6 раза соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Нарушение функции печени. Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести снижалась на 21%, 34% и 6% соответственно, а его активного метаболита - на 20%, 25% и 25% соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.

При беременности следует применять с осторожностью, по строгим показаниям, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Калий выводится с грудным молоком. Применение показано только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для младенца.

Данные по применению препарата Опсамит при беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлено тератогенное действие мацитентана. Применение препарата Опсамит при беременности противопоказано.

Лечение препаратом Опсамит женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Опсамит и в течение 1 месяца после его завершения.

Во время терапии препаратом Опсамит рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Нс установлено, выделяется ли мацитентан с грудным молоком. При необходимости применения препарата Опсамит в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние на сперматогенез

Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.

В период лечения необходимо мониторировать концентрацию калия в сыворотке крови во время введения и своевременно корректировать дозу. Кроме того (особенно при заболевании сердца, почек или наличии ацидоза), рекомендуется контроль кислотно-щелочного баланса, электролитов сыворотки, ЭКГ и клинического состояния пациента. Гиперкалиемия развивается быстро и протекает бессимптомно, потенциально может привести к блокаде внутрисердечного проведения и летальному исходу. Ранние признаки гиперкалиемии - гипотонус и парестезии конечностей.

Лечение гипокалиемии не следует проводить одновременно с введением солей калия и калийсберегающих диуретиков во избежание тяжелой гиперкалиемии.

Лечение препаратами калия не следует проводить при заболеваниях, сопровождающихся блокадами сердца, поскольку это может повышать степень блокады.

На начальном этапе лечения следует избегать введения калия хлорида одновременно с глюкозой, поскольку это может способствовать дальнейшему снижению концентрации калия. Необходимо обеспечить исключительно внутривенное введение, поскольку околовенозное введение может вызвать некроз тканей.

Введение калия хлорида в вены небольшого диаметра может сопровождаться болезненностью в месте введения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения калия хлорида необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Функция печени

Повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT) ассоциируется с ЛАГ и с применением других антагонистов рецепторов эндотелина-1. Не следует начинать терапию препаратом Опсамит при печеночной недостаточности тяжелой степени или при исходном повышении активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Необходимо проводить тесты для определения активности печеночных ферментов до начала лечения и в период лечения препаратом Опсамит . Следует контролировать клиническое состояние пациентов для выявления признаков печеночной недостаточности и ежемесячно определять активность АЛТ и ACT. В случае длительного необъяснимого повышения активности печеночных трансаминаз, а также в случаях, когда такое повышение сопровождается повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН или клиническими симптомами поражения печени (например, желтуха), применение препарата Опсамит необходимо прекратить. Возобновить терапию препаратом Опсамит можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности печеночных трансаминаз.

Гемоглобин

Как и при применении других антагонистов рецепторов эндотелина-1, лечение препаратом Опсамит может сопровождаться снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях мацитентан-зависимое снижение гемоглобина не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4-12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии в период лечения препаратом Опсамит . Применение препарата Опсамит не рекомендуется у пациентов с анемией тяжелой степени до начала лечения. Следует проводить определение гемоглобина до начала лечения препаратом Опсамит и периодически - в течение лечения.

Веноокклюзионная болезнь легких

Имеются сообщения о случаях отека легких при применении сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, если на фоне приема препарата Опсамит у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.

Функция ночек

Пациенты с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин ≤КК<50 мл/мин) и тяжелой (КК<30 мл/мин) степени имеют более высокий риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении препарата Опсамит . В связи с этим необходимо регулярно контролировать АД и гемоглобин у таких пациентов.

Пациенты старше 75 лет

В связи с ограниченным опытом применения у пациентов старше 75 лет препарат Опсамит следует применять с осторожностью у данной группы пациентов.

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

Мацитентан может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при выполнении таких видов деятельности следует соблюдать осторожность, принимая во внимание клиническое состояние пациента и профиль НЛР на фоне применения мацитентана (головная боль, снижение АД).

Одновременное введение с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. триамтерен, спиронолактон, амилорид) может привести к тяжелой гиперкалиемии за счет снижения почечной экскреции ионов калия.

Ингибиторы АПФ - риск развития гиперкалиемии, поскольку ингибиторы АПФ снижают секрецию альдостерона, что приводит к задержке калия в организме.

Бета-адреноблокаторы повышали как максимальную концентрацию калия в сыворотке крови, так и время, необходимое для ее возвращения к исходному уровню у пациентов, которым экстренно вводили нагрузочную дозу калия внутривенно.

НПВС - риск развития гиперкалиемии вследствие развития вторичного гиперальдостеронизма после ингибирования синтеза простагландинов в почках.

Гепарин снижает синтез альдостерона, что может приводить к развитию гиперкалиемии, особенно при имеющейся почечной недостаточности или других состояниях, ухудшающих экскрецию калия из организма.

Введение препаратов калия не рекомендуется у пациентов с тяжелой и полной блокадой сердца, применяющих одновременно сердечные гликозиды. В случае применения препаратов калия для коррекции гипокалиемии, требуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Одновременное применение с инсулином, натрия гидрокарбонатом снижает содержание калия в сыворотке крови.

Следующие лекарственные средства, содержащие калий, или предрасполагающие к развитию гиперкалиемии, могут привести к кумуляции калия при одновременном применении с препаратами калия: алискирен, антагонисты рецепторов ангиотензина II, циклоспорин, такролимус.

Калия хлорид фармацевтически совместим со следующими растворами для в/в введения: раствор Рингера в комбинации с глюкозой (декстрозой) для инъекций, раствор Рингера лактата в комбинации с глюкозой (декстрозой) для инъекций, 5 % раствор глюкозы (декстрозы) в растворе Рингера лактата для инъекций, раствор глюкозы (декстрозы) в комбинации с натрия хлоридом, 5 % раствор глюкозы (декстрозы) в 0.9 % растворе натрия хлорида, 2.5 %, 5 %, 10 %, 20 % растворы глюкозы (декстрозы) в воде для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор Рингера лактата для инъекций, 0.45 %, 0.9 %, 3 % растворы натрия хлорида.

Калия хлорид фармацевтически несовместим при разведении с растворами, содержащими амикацина сульфат, амфотерицин В, амоксициллин натрия, бензилпенициллин, диазепам, добутамина гидрохлорид, эрготамина тартрат, этопозид с цисплантином и маннитолом, метилпреднизолона натрия сукцинат, фенитоин натрия, прометазина гидрохлорид, натрия нитропруссид, стрептомицина сульфат, маннитол, стерильную жировую эмульсию, содержащую соевое масло и лецитин.

Варфарин: совместное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз/сут и варфарина в дозе 25 мг, однократно, не влияло на концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4). Фармакодинамический эффект варфарина на МНО не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил: при достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза/сут, повысилась на 15% при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз/сут. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента CYP3A4, не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, не вызывал снижение экспозиции активного метаболита мацитентана на 15%. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.

Кетоконазол: совместное применение кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз/сут сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26%. Предполагаемое приблизительно трехкратное увеличение экспозиции мацитентана при совместном применении кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования. Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Циклоспорин А: совместное применение с циклоспорином А в дозе 100 мг 2 раза/сут, ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов, не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Рифампицин: совместное применение с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг/сут, приводило к снижению равновесной экспозиции мацитентана на 79%, однако не изменяло экспозицию активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности препарата Опсамит при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином).

Гормональные контрацептивы: мацитентан не оказывает влияние на фармакокинетику субстратов изофермента CYP3A4. Снижение эффективности гормональных контрацептивов не ожидается.

Симптомы: гиперкалиемия (мышечный гипотонус, парестезии конечностей, замедление атриовентрикулярной проводимости, аритмии, остановка сердца). Ранние клинические признаки гиперкалиемии обычно появляются при концентрации калия в сыворотке крови более 6 мэкв/л: заострение зубца Т, исчезновение зубца U(при его наличии в прежних кардиограммах), снижение сегмента S-T, удлинение интервала Q-T, расширение комплекса QRS. Более тяжелые симптомы гиперкалиемии - паралич мускулатуры и остановка сердца - развиваются при концентрации калия 9-10 мэкв/л.

Лечение: внутрь или в/в – 0.9% раствор натрия хлорида; в/в - 300-500 мл 5% раствора декстрозы (с 10-20 ЕД инсулина на 1 л); при необходимости - гемодиализ и перитонеальный диализ.

Симптомы: наиболее часто при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у здоровых добровольцев наблюдались головная боль, тошнота и рвота.

Лечение: может потребоваться проведение симптоматической терапии. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение гемодиализа малоэффективно.