Калквенс и Осталон Кальций-Д

• хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов;
• мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

• остеопороз у женщин в постменопаузе (снижение риска развития переломов, в т.ч. переломов бедра и компрессионных переломов позвоночника);
• остеопороз у мужчин (снижение риска развития переломов);
• остеопороз, вызванный длительным приемом ГКС.

Терапию препаратом Калквенс следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Дозы

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза/сут в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом. Информация о дозировании обинутузумаба приведена в Инструкции по применению этого препарата.

Мантийноклеточная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза/сут.

Интервал между приемом доз должен составлять примерно 12 ч. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск приема дозы препарата

Если пациент пропустил прием препарата Калквенс более чем на 3 ч, следующую дозу препарата следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Коррекция дозы

Нежелательные реакции

Рекомендации по коррекции дозы препарата Калквенс при нежелательных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в таблице 1.

Следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс для устранения негематологических нежелательных реакций 3 степени тяжести и выше, тромбоцитопении 3 степени тяжести со значимым кровотечением, тромбоцитопении 4 степени тяжести или нейтропении 4 степени тяжести длительностью более 7 дней. После разрешения нежелательной реакции до 1 степени тяжести или до исходного уровня следует возобновить терапию, следуя рекомендациям в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при нежелательных реакциях¹

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Таблица 2. Применение с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока

Способ применения

Капсулы препарата Калквенс следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулу не следует разжевывать, растворять или открывать.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет). Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести (рСКФ не менее 30 мл/мин/1.73 м² согласно MDRD). Фармакокинетика и безопасность препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1.73 м²), а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (класс А или В по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина 1.5-3×ВГН при любой активности АСТ). Применение препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина > 3×ВГН при любой активности АСТ) не рекомендуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не включались в клинические исследования препарата Калквенс .

Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

Таблетки, содержащие алендроновую кислоту, назначают внутрь, по 1 таб. 1 раз в неделю. Препарат рекомендуется принимать в один и тот же день недели.

Таблетку принимают целиком, утром натощак, запивая стаканом воды, не менее чем за 30 мин до первого приема пищи, употребления напитков или других лекарственных средств. Таблетку нельзя разжевывать или рассасывать. Запивать только обычной водой, поскольку другие напитки (включая минеральную воду, кофе, чай, апельсиновый сок) снижают абсорбцию.

После приема препарата пациент должен сохранять вертикальное положение тела (стоя или сидя) в течение не менее 30 мин. Нельзя принимать препарат перед сном или до утреннего подъема с постели.

Следует предупредить больного о том, что в случае пропуска очередной дозы алендроновой кислоты пропущенную таблетку следует принять на следующий день. Ни в коем случае не следует принимать 2 таблетки в один и тот же день.

Таблетки, содержащие комбинацию колекальциферол + кальция карбонат, назначают внутрь, по 1 таб. ежедневно, после обеда или ужина, запивая стаканом воды. Таблетку не разжевывать. В день приема алендроновой кислоты препарат следует принимать не ранее чем через 3 ч после приема алендроновой кислоты.

• повышенная чувствительность к акалабрутинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Для алендроновой кислоты

• гипокальциемия;
• аномалии пищевода и другие факторы, затрудняющие проходимость пищевода (ахалазия, стриктура);
• неспособность больного оставаться в вертикальном положении (стоять или сидеть прямо) в течение 30 мин;
• хроническая почечная недостаточность (КК <35 мл/мин);
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• индивидуальная непереносимость препарата.

Для комбинации колекальциферол + кальция карбонат

• гиперкальциемия (в т.ч. как результат гиперпаратиреоза первичного или вторичного);
• гиперкальциурия;
• кальциевый нефролитиаз;
• гипервитаминоз D;
• саркоидоз;
• остеопороз, обусловленный иммобилизацией;
• туберкулез легких (активная форма);
• повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: заболевания ЖКТ в фазе обострения - дисфагия, эзофагит, гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Профиль безопасности

Общий профиль безопасности акалабрутиниба основан на данных 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию акалабрутинибом. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (≥20%) различной степени тяжести, отмеченными у пациентов, получавших акалабрутиниб, были инфекция, головная боль, диарея, кровоподтеки, боль в мышцах и костях, тошнота, утомляемость и сыпь.

Наиболее частыми (≥5%) нежелательными лекарственными реакциями ≥3 степени тяжести были инфекция (17.6%), нейтропения (14.2%) и анемия (7.8%).

Из-за развития нежелательных явлений у 4.2% пациентов доза препарата была снижена, у 9.3% пациентов терапия была прекращена. Медиана интенсивности дозы составила 98.7%.

Табличный перечень нежелательных реакций

Рассматриваемые ниже нежелательные лекарственные реакции были отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Калквенс в качестве монотерапии для лечения онкогематологических заболеваний. Медиана длительности терапии составила 24.6 мес.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (≥1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные у пациентов с онкогематологическими заболеваниями при монотерапии акалабрутинибом (n=1040)

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

² Включает множественные термины, обозначающие нежелательные лекарственные реакции.

³ Один случай синдрома лизиса опухоли был отмечен в группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND.

Таблица 4. Отклонения гематологических лабораторных параметров, возникшие при монотерапии акалабрутинибом (n=1040)

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Из 1040 пациентов, получавших в клинических исследованиях препарат Калквенс в качестве монотерапии, 41% были в возрасте старше 65 лет и до 75 лет, 22% - в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было отмечено клинически значимых отличий эффективности и безопасности по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Побочные реакции, связанные с приемом алендроновой кислоты

Определение частоты побочных реакций: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диспепсия, запор, диарея, метеоризм, язва пищевода, дисфагия, вздутие живота, изжога; нечасто - тошнота, рвота, гастрит, эзофагит, эрозия пищевода, мелена; редко - сужение пищевода, орофарингеальная язва, перфорация верхних отделов ЖКТ, язва, кровотечение (связь с лечением не всегда однозначна).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - оссалгия, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; раздражительность.

Со стороны кожных покровов: нечасто - зуд, сыпь, гиперемия кожи.

Аллергические реакции: редко - крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны органа зрения: редко - увеит, склерит.

Со стороны обмена веществ: редко - преходящая, слабо выраженная асимптоматическая гипокальциемия и гипофосфатемия.

Со стороны организма в целом: редко - преходящие симптомы, которые чаще всего появляются в начале лечения (миалгия, слабость, плохое самочувствие, в редких случаях - повышение температуры тела), сыпь, фотосенсибилизация, асимптоматическая гипокальциемия (часто в сопровождении предрасполагающих факторов) и гипофосфатемия. При лечении бисфосфонатами описаны случаи развития остеонекроза верхней и нижней челюсти у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне противоопухолевого лечения.

Побочные реакции, связанные с приемом комбинации колекальциферол + кальция карбонат

Со стороны пищеварительной системы: редко (≥1/10 000, <1/1000) - запор, метеоризм, тошнота, боли в животе, диарея.

Со стороны обмена веществ: нечасто (≥1/1000, <1/100) - гиперкальциемия, гиперкальциурия.

Со стороны кожных покровов: редко (≥1/10 000, <1/1000) - зуд, сыпь, крапивница.

Акалабрутиниб - это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой пути антиген-распознающего В-клеточного рецептора и рецептора цитокинов. В В-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации В-лимфоцитов и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабрутиниб и его активный метаболит, АСР-5862, формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что ведет к необратимой инактивации ТКБ (ИК₅₀≤5 нм) с минимальным побочным взаимодействием. Единственным дополнительным взаимодействием при клинически значимых концентрациях акалабрутиниба и АСР-5862, выявленным в результате скрининга 380 немутантных киназ млекопитающих, было взаимодействие с киназами ВМХ и ЕRВВ4, при этом сила взаимодействия с этими киназами была в 3-4 раза меньше, чем с ТКБ.

В доклинических исследованиях акалабрутиниб ингибировал опосредованную ТКБ активацию нисходящих сигнальных белков CD86 и CD69, пролиферацию и выживание злокачественных В-лимфоцитов и проявлял минимальную активность в отношении других иммунных клеток (Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток)).

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при терапии в дозе 100 мг 2 раза/сут медиана устойчивого связывания ТКБ≥95% в периферической крови сохранялась более 12 ч, что приводило к инактивации ТКБ на протяжении рекомендуемого интервала между приемом доз препарата.

Кардиоэлектрофизиология

В исследовании, проведенном для оценки влияния препарата на интервал QT, применение препарата Калквенс в дозе, в 4 раза превышающей максимальную рекомендованную дозу, не приводило к клинически значимому удлинению интервала QT/QT_с (т.е. длительность интервала не превышала 10 мс).

Комбинированный препарат.

Алендроновая кислота, являясь бисфосфонатом, проникает в зоны активной резорбции кости, ингибирует процесс резорбции, не оказывая прямого влияния на образование новой костной ткани, что приводит к увеличению костной массы. Во время лечения формируется нормальная костная ткань (в терапевтических дозах алендроновая кислота не вызывает остеомаляцию).

Кальция карбонат содержит кальций, который является важным элементом, играющим ключевую роль в электролитном балансе. Он необходим для сокращения мышц, проведения нервных импульсов и свертывания крови. Он играет важнейшую роль в передаче внутриклеточного сигнала и в контроле за различными процессами метаболизма. Кальций является основным неорганическим компонентом костной ткани, 99% от общего содержания кальция в организме присутствует в костной ткани.

Колекальциферол увеличивает кишечную абсорбцию кальция и фосфатов, регулирует их выведение почками, а также регулирует концентрацию кальция в плазме крови.

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В диапазоне доз от 75 до 250 мг фармакокинетические показатели дозозависимы, а фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 практически линейны. По данным популяционного моделирования фармакокинетики, фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями существенно не различаются. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в т.ч. мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)) среднее геометрическое AUC_0-24 для акалабрутиниба и АСР-5862 составило 1893 нг×ч/мл и 4091 нг×ч/мл, а C_max акалабрутиниба в плазме - 466 нг/мл и 420 нг/мл соответственно, при приеме препарата в рекомендуемой дозе 100 мг 2 раза/сут.

Всасывание

Медиана T_max акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме составила 0.75 ч и 1 ч соответственно. Абсолютная биодоступность препарата Калквенс составила 25%.

Распределение

Обратимое связывание с белками плазмы человека составило 97.5% для акалабрутиниба и 98.6% для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составило 0.8 для акалабрутиниба и 0.7 для АСР-5862. Средний V_d акалабрутиниба в равновесном состоянии - приблизительно 34 л.

Метаболизм

In vitro акалабрутиниб преимущественно подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома СYР3А и в меньшей степени - посредством конъюгации с глутатионом и гидролиза амида.

АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, среднее геометрическое значение AUC которого приблизительно в 2-3 раза выше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50% менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акалабрутиниб.

В условиях in vitro акалабрутиниб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2C9, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 и UGT2B7. АСР-5862 является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5 UGT1А1 и UGT2B7 в условиях in vitro. Акалабрутиниб является слабым индуктором мРНК изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; АСР-5862 является слабым индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4.

Взаимодействие с транспортными белками

В условиях in vitro акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Акалабрутиниб не является субстратом транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 и ОАТР1В3 в условиях in vitro. АСР-5862 не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1В3.

Акалабрутиниб и АСР-5862 не ингибируют Р-гликопротеин, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и МАТЕ2-К при клинически значимых концентрациях.

Акалабрутиниб может ингибировать ВСRР в кишечнике и увеличивать экспозицию его субстратов при совместном применении, при этом АСР-5862 может ингибировать МАТЕ1 при клинически значимых концентрациях (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Акалабрутиниб не ингибирует МАТЕ1, а АСР-5862 не ингибирует ВСRР при клинически значимых концентрациях.

Выведение

При однократном приеме внутрь 100 мг акалабрутиниба, медиана T_1/2 для акалабрутиниба составила 0.9 (от 0.6 до 2.8) ч, для АСР-5862 - 6.9 (от 2.7 до 9.1) ч. Средний установленный клиренс акалабрутиниба и АСР-5862 (CL/F) составил 70 л/ч и 13 л/ч соответственно; по данным популяционного фармакокинетического анализа, у здоровых добровольцев и пациентов отмечались одинаковые фармакокинетические параметры.

При однократном приеме здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, 84% принятой дозы выводилось через кишечник, 12% - через почки, и менее 2% выводилось в неизмененном виде через кишечник и почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, расовая принадлежность (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862.

Пациенты с нарушением функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено существенных различий фармакокинетических показателей при сравнении 433 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 89 мл/мин/1.73 м² согласно Уравнению модификации рациона при заболеваниях почек (MDRD)), 110 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1.73 м²) и 204 пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ не менее 90 мл/мин/1.73 м²). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1.73 м²), а также с нарушением функции почек, требующим проведения диализа. В клинические исследования не включались пациенты с концентрацией креатинина более чем в 2.5 раза превышающей ВГН) (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции печени. Акалабрутиниб подвергается метаболизму в печени. В исследовании, посвященном изучению фармакокинетики акалабрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=6, класс А по Чайлд-Пью), средней степени тяжести (n=6, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой степени (n=8, класс С по Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC в 1.9, 1.5 и 5.3 раза соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6). По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено значимых клинических различий у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=79) или средней степени тяжести (n=6) (концентрация билирубина 1.5-3×ВГН при любой активности АСТ по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=651) (концентрация общего билирубина и активность АСТ в пределах ВГН).

Алендроновая кислота

Всасывание и распределение

Биодоступность при приеме натощак за 2 ч до еды - 0.64% (у женщин) и 0.6% (у мужчин); при приеме за 1-1.5 ч до еды снижается на 40%. Кофе и апельсиновый сок снижает биодоступность на 60%. При приеме в терапевтических дозах концентрация препарата в плазме менее 5 нг/мл.

V_d - 28 л (исключая костную ткань). Связывание с белками - 78%.

Выведение

Почечный клиренс - 71 мл/мин (при дозе 10 мг в/в). Через 6 ч после в/в введения концентрация в плазме крови снижается более чем на 95%. T_1/2 - 72 ч, конечный T_1/2 - более 10 лет (отражает выведение из костной ткани). Выводится главным образом почками, незначительное количество удаляется через кишечник.

Колекальциферол

Биодоступность колекальциферола в комбинации с алендроновой кислотой сходна с биодоступностью колекальциферола при изолированном приеме.

Кальция карбонат

Всасывание и распределение

Приблизительно 1/5-1/3 часть перорально введенного препарата всасывается в тонкой кишке; этот процесс зависит от присутствия витамина D, рН, особенностей диеты и наличия факторов, влияющих на способность связывать кальций. Абсорбция кальция возрастает при его дефиците и использовании диеты со сниженным содержанием кальция. В плазме крови около 45% находится в комплексе с белками.

Выведение

Около 20% выводится почками, остальное количество (80%) удаляется через кишечник.

Беременность

Препарат Калквенс не следует применять во время беременности, и женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Калквенс . Исходя из результатов исследований на животных, при приеме акалабрутиниба во время беременности возможен риск для плода. Имеющихся клинических данных о применении препарата Калквенс у беременных женщин недостаточно, чтобы говорить о риске крупных врожденных дефектов и выкидышей в связи с терапией препаратом. Введение акалабрутиниба беременным кроликам в дозах, обеспечивающей в 4 раза более высокую экспозицию (AUC) по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека, было связано с замедлением темпа роста плода. Дистоция была отмечена в исследовании на крысах, с введением препарата на протяжении беременности начиная с момента имплантации, родов и лактации в дозах, обеспечивающих в 2.3 раза более высокую экспозицию по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека.

Грудное вскармливание

Нет данных о том, что акалабрутиниб выделяется с грудным молоком. Нет данных о влиянии акалабрутиниба на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока. Акалабрутиниб и его активный метаболит присутствовали в молоке лактирующих крыс. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, не исключается. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приема препарата Калквенс и в течение 2 сут после приема последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Калквенс на фертильность у людей. В ходе доклинических исследований акалабрутиниба не было обнаружено нежелательного влияния препарата на показатели фертильности у самцов и самок крыс.

Геморрагические явления

Серьезные геморрагические явления, включая фатальные, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести и выше, серьезные кровотечения или кровотечения с вовлечением ЦНС), зарегистрированы у 3.6% пациентов, при этом у 0.1% пациентов отмечены фатальные кровотечения. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии, отмечались у 46% пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, риск кровотечений может быть повышен. В связи с этим, пациент, получающий антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, должен находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема препарата Калквенс , как минимум, в течение 3 дней до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая явления с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 18% данных пациентов. Наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

Согласно результатам лабораторных исследований, цитопения 3 и 4 степени тяжести, развившаяся на фоне терапии, включая нейтропению (21%), анемию (10%) и тромбоцитопению (7%), возникала у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (п=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс .

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Второе первичное злокачественное новообразование

Случаи второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи рака помимо рака кожи, были отмечены у 12% пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи, который был выявлен у 7% пациентов. Следует проводить наблюдение за пациентами с целью выявления развития рака кожи.

Мерцательная аритмия

Мерцание/трепетание предсердий 1 или 2 степени тяжести было отмечено у 3% пациентов, а 3 степени тяжести - у 1% пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс (n=1040). Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить ЭКГ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Калквенс не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако во время терапии акалабрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Для алендроновой кислоты

Для уменьшения раздражающего влияния на пищевод необходимо принимать сразу после утреннего подъема, запивая полным стаканом воды, после приема не следует ложиться на протяжении 30 мин (опасно применять в случае неспособности пациента стоять или сидеть прямо в течение 30 мин). Прием перед сном или в горизонтальном положении увеличивает риск развития эзофагита.

У пациентов с гипокальциемией до начала лечения алендроновой кислотой необходимо проведение корригирующей терапии нарушений минерального обмена, в т.ч. гиповитаминоза D и гипопаратиреоза.

В процессе лечения вследствие положительного воздействия алендроновой кислоты на минеральную плотность костной ткани может наблюдаться незначительное бессимптомное снижение концентрации кальция и фосфатов в сыворотке крови.

При приеме бисфосфонатов (особенно при сопутствующей терапии ГКС) необходимо обеспечить адекватное поступление кальция и витамина D с пищей или в виде лекарственных препаратов.

Есть сообщения об остеонекрозе челюсти, обычно связанным с удалением зуба и/или местной инфекцией (включая остеомиелит) у онкологических пациентов, получавших в основном бисфосфонаты в/в. Многие из этих больных также получали химиотерапию и ГКС. Также имеются сообщения об остеонекрозе челюсти у пациентов с остеопорозом, получающих пероральные бисфосфонаты.

До назначения терапии бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, лучевая терапия, прием ГКС, недостаточная гигиена ротовой полости) необходимо пройти стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим лечением зубов.

Пациентам, находящимся на лечении бисфосфонатами, следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, находящихся на терапии бисфосфонатами, с развившимся остеонекрозом челюсти, стоматологические хирургические вмешательства могут привести к ухудшению состояния. При необходимости проведения хирургических вмешательств следует учитывать, что данные о возможности снижения риска развития остеонекроза челюсти после отмены бисфосфоната отсутствуют.

Для комбинации колекальциферол + кальция карбонат

Во избежание передозировки необходимо учитывать дополнительное поступление витамина D из других источников.

Прием продуктов питания, содержащих оксалаты (щавель, шпинат) и фитин (крупы) снижает всасываемость кальция, поэтому не следует принимать колекальциферол + кальция карбонат в течение 2 ч после употребления щавеля, шпината, круп.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препаратов на способность управлять автотранспортом и к занятиям другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.

Действующие вещества, способные повысить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (200 мг итраконазола 1 раз/сут в течение 5 дней) здоровыми добровольцами (n=17) C_max акалабрутиниба увеличивалась в 3.7 раз, а AUC - в 5.1 раз.

При использовании физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК), учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, со слабыми, умеренными и мощными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A существенного изменения суммарной AUC активных компонентов отмечено не было.

Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол) совместно с препаратом Калквенс , должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

Действующие вещества, способные снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Индукторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным индуктором изофермента цитохрома CYP3A (600 мг рифампина один раз в сутки в течение 9 дней) здоровыми добровольцами (n=24) C_max акалабрутиниба снизилась на 68%, а AUC - на 77%.
При использовании РВРК с мощными индукторами изофермента цитохрома CYP3A, учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, суммарная AUC активных компонентов снизилась на 21-51%. В случае моделирования с умеренным индуктором CYP3A (эфавиренз) суммарная AUC активных компонентов снизилась на 25%. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными индукторами CYP3A (такими как фенитоин, рифампин, карбамазепин). Следует избегать совместного применения препаратов зверобоя продырявленного, которые могут непредсказуемо снижать концентрацию акалабрутиниба в плазме. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, рекомендуется увеличение дозы препарата Калквенс до 200 мг 2 раза/сут.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением рН. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшило AUC на 53% у здоровых добровольцев. Совместное применение с ингибитором протонового насоса (40 мг омепразола в течение 5 дней) уменьшило AUC акалабрутиниба на 43%.

При необходимости терапии препаратами, снижающими секрецию соляной кислоты в желудке, следует рассмотреть терапию антацидом (например, кальция карбонатом) или блокатором гистаминовых H₂-рецепторов (например, ранитидином или фамотидином). В случае совместного применения препарата Калквенс и антацидов интервал между приемом препаратов должен составлять не менее 2 ч. Следует принимать препарат Калквенс за 2 ч до применения блокатора гистаминовых H₂-рецепторов при их совместном применении.

Вследствие продолжительности эффекта ингибиторов протонового насоса, их раздельное применение с препаратом Калквенс может не устранить лекарственное взаимодействие.

Действующие вещества, на концентрации которых в плазме может повлиять препарат Калквенс

Субстраты изофермента цитохрома CYP3A

На основании данных in vitro при использовании РВРК, взаимодействия с субстратами CYP при клинически значимых концентрациях не ожидается (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита, ACP-5862, на систему транспортных белков лекарственных препаратов

При сопутствующем применении субстратов ВСRР (например, метотрексата), акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования данного белка в кишечнике (см. раздел "Фармакокинетика").

АСР-5862 может увеличивать экспозицию субстратов МАТЕ1 (например, метформин) при их совместном назначении за счет ингибирования МАТЕ1 (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние пищи на акалабрутиниб

У здоровых добровольцев прием однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не повлиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом препарата натощак. При этом C_max уменьшилась на 73%, а Т_max увеличилось на 1-2 ч.

Одновременное применение препаратов кальция, антацидов и других лекарственных препаратов снижает абсорбцию алендроновой кислоты. Интервал между приемом препаратов должен составлять не менее 1 ч.

Ранитидин повышает биодоступность алендроновой кислоты в 2 раза (клиническое значение не определено).

НПВП усиливают побочные эффекты алендроновой кислоты со стороны ЖКТ.

Тиазидные диуретики уменьшают выведение кальция. Из-за повышения риска развития гиперкальциемии содержание кальция в сыворотке крови следует регулярно контролировать в течение всего курса лечения тиазидными диуретиками.

ГКС уменьшают всасывание кальция. Во время курса лечения ГКС может возникнуть необходимость увеличения дозы комбинации колекальциферола + кальция карбоната.

Одновременное применение с ионообменными смолами типа колестирамина или слабительных может уменьшить всасывание витамина D.

Применение комбинации колекальциферол + кальция карбонат одновременно с тетрациклином возможно либо за 2 ч до приема тетрациклина, либо через 4-6 ч после.

Комбинация колекальциферол + кальция карбонат может усилить токсичность сердечных гликозидов. Пациентам необходимо провести исследование концентрации кальция, ЭКГ.

При одновременном назначении фторида натрия и комбинации колекальциферол + кальция карбонат, интервал между приемом препаратов должен составлять не менее 3 ч.

Щавелевая кислота препятствует всасыванию кальция, т.к. образует нерастворимые комплексы с ионами кальция. Пациент не должен принимать таблетки, содержащие комбинацию колекальциферол + кальция карбонат в течение 2 ч после приема пищевых продуктов с высоким содержанием щавелевой кислоты (ревень, шпинат).

Симптомы передозировки препарата Калквенс не установлены.

Лечение: специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Алендроновая кислота

Симптомы: гипокальциемия, гипофосфатемия, а также побочные реакции со стороны ЖКТ (диарея, изжога, эзофагит, гастрит или эрозивно-язвенные поражения ЖКТ).

Лечение: молоко или кальцийсодержащие антациды для связывания препарата. Вследствие риска возникновения раздражения пищевода не следует вызывать рвоту, больному следует придать вертикальное положение (стоя или сидя).

Колекальциферол + кальция карбонат

Симптомы: гипервитаминоз D, гиперкальциемия, которая проявляется анорексией, жаждой, тошнотой, рвотой, запором, болями в области живота, мышечной слабостью, утомляемостью, полиурией, болями в костях, гиперкреатининемией, гиперкальциурией, аритмией. При длительном применении - кальциноз сосудов и тканей.