Калмирекс табс и Кипролис

• симптоматическое лечение спастичности у взрослых, обусловленной инсультом;
• миофасциальный болевой синдром средней и тяжелой степени тяжести (в т.ч. мышечный спазм при дорсопатиях).

В комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, с леналидомидом и дексаметазоном либо только с дексаметазоном: лечение множественной миеломы у взрослых пациентов, получавших минимум одну линию предшествующей противоопухолевой терапии.

В качестве монотерапии рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.

Препарат принимают внутрь, после еды, запивая небольшим количеством воды. Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак.

Дозу препарата подбирают исходя из индивидуальной потребности пациента и переносимости препарата.

Рекомендуемая суточная доза в зависимости от индивидуальной потребности пациента и переносимости препарата составляет 150-450 мг, разделенная на 3 приема.

Пациенты с почечной недостаточностью

Опыт применения толперизона у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции почек средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции почек. При тяжелом поражении почек назначение толперизона не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыт применения толперизона у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции печени средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции печени. При тяжелом поражении печени назначение толперизона не рекомендуется.

Терапия должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых препаратов.

Вводят в/в в виде инфузии.

Начальная доза - 20 мг/м² (максимальная доза - 44 мг). Увеличение дозы проводится в соответствии со схемой лечения и переносимостью.

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или химически сходному эперизону;
• myasthenia gravis;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: у женщин, пациентов с гиперчувствительностью к лидокаину и/или другим препаратам или с аллергией в анамнезе (см. раздел "Особые указания"), у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью (см. раздел "Режим дозирования").

Повышенная чувствительность к карфилзомибу, беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

При комбинированном применении с препаратами, увеличивающими риск тромбозов (в частности с гормональными контрацептивами), с препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6, субстратами P-гликопротеина (в частности с дигоксином, колхицином), при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени.

Профиль безопасности толперизона подтверждается данными применения более чем у 12000 пациентов. В соответствии с этими данными наиболее частыми были нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, общие расстройства, нарушения со стороны нервной системы и ЖКТ.

При постмаркетинговом применении реакции гиперчувствительности составили 50-60% всех побочных реакций. Большинство побочных реакций не были серьезными и проходили самостоятельно. Жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности регистрировались очень редко.

Побочные реакции приведены ниже в соответствии с классификацией MedDRA и частотой: нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции; очень редко – анафилактический шок; частота неизвестна - ангионевротический отек, включая отек лица, губ.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – анорексия; очень редко – полидипсия.

Нарушения психики: нечасто – нарушение сна, бессонница; редко – снижение активности, депрессия; очень редко – спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто – головная боль, головокружение, сонливость; редко – нарушение внимания, тремор, эпилепсия, гипестезия, парестезия, летаргия.

Со стороны органа зрения: редко – нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко – шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – артериальная гипотензия; редко – стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, "приливы"; очень редко – брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко – одышка, носовое кровотечение, учащенное дыхание.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто – дискомфорт в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота; редко – боль в эпигастральной области, запор, метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – печеночная недостаточность легкой степени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – аллергический дерматит, повышенная потливость, зуд, крапивница, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – мышечная слабость, миалгия, боль в конечностях; редко – дискомфорт в конечностях; очень редко – остеопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – энурез, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – астения, дискомфорт, усталость; редко – ощущение опьянения, ощущение жара, раздражительность, жажда; очень редко – дискомфорт в грудной клетке.

Лабораторные и инструментальные данные: редко – снижение АД, гипербилирубинемия, изменение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения, лейкоцитоз; очень редко – увеличение концентрации креатинина в плазме крови.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония, инфекция дыхательных путей; часто - сепсис, инфекция легких, вирусная инфекция, опоясывающий герпес, инфекция мочевыводящих путей, бронхит, гастроэнтерит, вирусная инфекция, назофарингит, ринит; нечасто - колит, ассоциированный с Clostridium difficile.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лимфопения, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения; нечасто - гемолитико-уремический синдром; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая микроангиопатия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия; нечасто - синдром лизиса опухоли.

Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - тревожность, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, периферическая нейропатия, головная боль; часто - парестезия, гипестезия; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, нарушение мозгового кровообращения; редко - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны органов чувств: часто - катаракта, снижение четкости зрения, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, тахикардия, снижение фракции выброса, сердцебиение, тромбоз глубоких вен, артериальная гипотензия, гиперемия; нечасто - остановка сердца, ишемия миокарда, перикардит, выпот в полость перикарда, гипертонический криз, кровотечение; редко - осложненный гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель; часто - тромбоэмболия легочной артерии, отек легких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, дисфония, свистящее дыхание, легочная гипертензия; нечасто - острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, диарея, запор, боли в животе, тошнота; часто - желудочно- кишечное кровотечение, диспепсия, зубная боль; нечасто - перфорация ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ и АСТ, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, гипербилирубинемия; нечасто - печеночная недостаточность, холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожные высыпания, кожный зуд, эритема, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, артралгия, боли в конечности, мышечные спазмы; часто - скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в костях, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны мочевыводящей системы: очень часто - повышение концентрации креатинина в плазме; часто - острое повреждение почек, почечная недостаточность, нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина.

Общие реакции: очень часто - пирексия, периферические отеки, астения, утомляемость, озноб; часто - боли в грудной клетке, боль, реакции в месте инфузии, гриппоподобный синдром, недомогание ; нечасто - полиорганная недостаточность.

Лабораторные показатели: часто - повышение концентрации С-реактивного белка, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме.

Прочие: часто - реакция, связанная с инфузией

Толперизон является миорелаксантом центрального действия. Точный механизм действия полностью не выяснен. Толперизон обладает высокой аффинностью к нервной ткани, достигая наибольших концентраций в стволе головного мозга, спинном мозге и периферической нервной системе. Основной эффект толперизона опосредован торможением спинальных рефлекторных дуг. Вероятно, этот эффект совместно с устранением облегчения проведения возбуждения по нисходящим путям обеспечивает терапевтическое воздействие толперизона.

Химическая структура толперизона схожа со структурой лидокаина. Подобно лидокаину он обладает мембраностабилизирующим действием и снижает электрическую возбудимость двигательных нейронов и первичных афферентных волокон. Толперизон дозозависимо тормозит активность потенциалзависимых натриевых каналов. Соответственно, снижается амплитуда и частота потенциала действия. Был доказан угнетающий эффект на потенциалзависимые кальциевые каналы. Предполагается, что в дополнение к его мембраностабилизирующему действию толперизон может также тормозить выброс медиатора. Толперизон обладает некоторыми слабыми свойствами альфа-адреноблокаторов и антимускариновым действием.

Противоопухолевое средство. Представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, селективно и необратимо связывающийся с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S и не оказывает, либо оказывает незначительное влияние на протеазы других классов.

Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в доклинических моделях гемобластозов. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

В/в введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Введение в дозах ≥15мг/м² вызывало устойчивое (≥80%) ингибирование CT-L активности протеасомы.

Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м^: приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2 типа (LMP2) и субъединиц мультикаталитического эндопептидазоподобного комплекса 1 (МЕСL1) иммунопротеасом в диапазоне от 26% до 32% и от 41% до 49% соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось 48 ч и более после введения первой дозы карфилзомиба при его введении каждую неделю. Комбинированное применение с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования протеасомы.

При применении более высокой дозы - 56 мг/м², отмечалось не только более выраженное ингибирование субъединиц CT-L(≥90%), по сравнению с дозами 15-20 мг/м², но также и более выраженное ингибирование других субъединиц протеасом (LMP7, МЕСL1 и LMP2). Ингибирование субъединиц LMP7, МЕСL1 и LMP2 при применении карфилзомиба в дозе 56 мг/м² увеличилось примерно на 8%, 23% и 34%, соответственно, по сравнению с дозами 15-20 мг/м². Уровень ингибирования протеасом был эквивалентным при режиме введения в виде 2-10-минутной и 30-минутной инфузии для обеих исследованных доз 20 и 36 мг/м².

Всасывание

После приема внутрь толперизон хорошо всасывается из тонкой кишки. C_max в плазме крови отмечается через 0.5–1 ч после приема. По причине выраженного пресистемного метаболизма биодоступность составляет около 20%. Богатая жирами пища увеличивает биодоступность принятого внутрь толперизона примерно до 100% и увеличивает C_max в плазме примерно на 45% по сравнению с приемом препарата натощак, задерживая время достижения C_max примерно на 30 мин.

Метаболизм

Толперизон интенсивно метаболизируется в печени и почках. Фармакологическая активность метаболитов неизвестна.

Выведение

Практически полностью (более 99%) выводится почками в форме метаболитов. Т_1/2 после приема внутрь – около 2.5 ч.

После в/в введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м² в течение 2-10 мин C_max и AUC составляли 4232 мг/мл и 379 нг×ч/мл, соответственно. При многократном введении в дозах 15 и 20 мг/м², значения системной экспозиции (AUC) и T_1/2 в 1 и 15 или 16 дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении в дозах от 20 до 56 мг/м² отмечалось дозозависимое повышение экспозиции. При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры T_1/2 и AUC, однако отмечено 2-3 кратное снижение C_max по сравнению с C_max достигнутой при 2-10-минутной инфузии той же дозы. После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м², отмечено повышение в 2.5 раза AUC (948 нг×ч/мл) по сравнению с дозой 27 мг/м², а C_max (2079 нг/мл) была ниже, по сравнению с дозой 27 мг/м² вводимой в виде инфузии в течение от 2 до 10 мин.

Связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0.4 до 4 мкмоль. Средний V_d карфилзомиба в равновесном состоянии при дозе 20 мг/м² составлял 28 л.

Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, присутствовавшими в плазме крови и моче человека в определяемых количествах и образуемыми человеческими гепатоцитами в условиях in vitro, были фрагменты пептида и диол карфилзомиба, это указывает на то, что главными путями метаболизма карфилзомиба являются расщепление под действием пептидазы и гидролиз эпоксидных групп. Механизмы, опосредованные системой цитохрома Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.

После в/в введения в дозах >15 мг/м² карфилзомиб быстро выводится из системного кровотока со значениями T_1/2 <1 ч в первый день первого цикла терапии. Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток, что свидетельствовало о том, что карфилзомиб преимущественно элиминировался внепеченочными путями.

Беременность

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия толперизона. По причине отсутствия значимых клинических данных толперизон не следует применять при беременности (особенно в I триместре), за исключением случаев, когда ожидаемая польза определенно оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Поскольку данные о выделении толперизона с грудным молоком отсутствуют, применение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста (и/или их партнеры) должны использовать эффективные методы контрацепции во время всего курса лечения и в течение одного месяца после его завершения. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и еще в течение 3 месяцев после его завершения в том случае, если их партнерша беременна или способна к зачатию, и не пользуется эффективными средствами контрацепции.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении толперизона в пострегистрационном периоде были реакции гиперчувствительности. Их выраженность варьирует от легких кожных реакций до тяжелых системных реакций, включая анафилактический шок. Симптомами реакций гиперчувствительности могут быть эритема, сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, тахикардия, артериальная гипотензия или одышка.

Женщины и пациенты с повышенной чувствительностью к другим препаратам или с аллергией в анамнезе могут быть подвержены более высокому риску гиперчувствительности к толперизону.

В случае известной гиперчувствительности к лидокаину при применении толперизона следует соблюдать повышенную осторожность из-за возможных перекрестных реакций. Необходимо рекомендовать пациентам иметь настороженность в отношении возможных симптомов аллергии. Пациенты должны быть осведомлены о том, что при появлении симптомов аллергии следует прекратить прием толперизона и немедленно обратиться за медицинской помощью. После эпизода гиперчувствительности к толперизону повторно назначать препарат нельзя.

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать Калмирекс табс.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Толперизон не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Пациентам, у которых есть головокружение, сонливость, нарушение внимания, эпилепсия, нечеткость зрения или мышечная слабость во время приема толперизона, следует проконсультироваться с врачом.

Поскольку карфилзомиб применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо изучить также инструкции по применению этих лекарственных средств.

При введении карфилзомиб отмечались случаи первичного развития или усугубления сердечной недостаточности (в частности, хронической сердечной недостаточности, отека легких, снижения фракции выброса левого желудочка), ишемии миокарда и инфаркта миокарда. Летальные исходы вследствие остановки сердца возникали в течение суток после введения, сообщалось о летальных случаях сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.

Хотя перед началом введения в цикле 1 необходима адекватная гидратация, также необходим мониторинг всех пациентов на предмет гиперволемии, особенно пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При необходимости, у пациентов с сердечной недостаточностью или составляющих группу высокого риска данной патологии, может потребоваться коррекция общего объема инфузионной терапии.

При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3 или 4 степени тяжести, необходимо отменить карфилзомиб до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения карфилзомиба в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения польза/риск. Риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (> 75 лет). Пациенты с симптомами сердечной недостаточности III-IV ФК по классификации NYHA, недавно перенесшие инфаркт миокарда (в течение последних 4 месяцев), а также пациенты с неконтролируемой стенокардией или аритмией должны проходить полное медицинское обследование перед началом терапии карфилзомибом. Эта оценка должна оптимизировать состояние пациента при особом внимании к контролю АД и инфузионной терапии. Впоследствии пациентам следует проводить терапию с осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Нельзя исключать вероятность влияния карфилзомиба на интервал QT.

При развитии легочной токсичности следует провести клиническое обследование пациента и прекратить применение карфилзомиба до разрешения этого состояния. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

При развитии легочной гипертензии следует провести клиническое обследование пациента и прекратить применение карфилзомиба до разрешения этого состояния. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

При появлении одышки показано обследование с целью исключения кардиопульмональных осложнений, включая сердечную недостаточность и легочные синдромы. В случае развития одышки 3 или 4 степени тяжести применение карфилзомиба прекращают до тех пор, пока одышка не купируется или параметры дыхания не восстановятся до исходного уровня. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

Рекомендуется контролировать артериальную гипертензию до начала лечения. Всем пациентам показан регулярный осмотр с целью выявления артериальной гипертензии и назначения лечения, если в этом возникнет необходимость. Если артериальную гипертензию невозможно контролировать, требуется коррекция дозы карфилзомиба. В случае диагностирования гипертонического криза применение карфилзомиба прекращают до тех пор, пока гипертонический криз не будет купирован или показатели АД не восстановятся до исходного уровня. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

Острая почечная недостаточность чаще диагностировалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой на поздней стадии, получавших монотерапию карфилзомибом. Показатели функции почек необходимо контролировать хотя бы раз месяц или так часто, как это предусмотрено клиническими рекомендациями, особенно у пациентов с более низким исходным КК. В случае необходимости дозу карфилзомиба уменьшают или отменяют его.

Пациенты, имеющие высокую опухолевую массу, по-видимому, имеют более высокий риск синдрома лизиса опухоли (СЛО). Необходимо обеспечить адекватную гидратацию перед введением карфилзомиба в цикле I терапии, а также, при необходимости, при последующих циклах. У пациентов, имеющих высокий риск развития СЛО, следует рассмотреть вопрос об использовании средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты. В процессе лечения необходим мониторинг признаков СЛО, в т.ч. регулярная оценка концентрации электролитов в сыворотке крови и адекватная коррекция выявленных изменений. Необходимо отменить карфилзомиб до разрешения симптомов СЛО.

Инфузионные реакции могут развиваться немедленно после или в течение 24 ч после введения карфилзомиба. С целью снижения частоты и степени тяжести реакций, перед введением карфилзомиба производится введение дексаметазона в качестве премедикации.

Карфилзомиб вызывает развитие тромбоцитопении с надиром, наблюдавшимся в день 8 и день 15 каждого цикла длительностью 28 дней с последующим восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла. Необходим частый мониторинг количества тромбоцитов при лечении карфилзомибом. При необходимости требуется уменьшение дозы или отмена карфилзомиба.

Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболии, в том числе с тромбозом в анамнезе, показан тщательный мониторинг. Необходимо минимизировать все модифицируемые факторы риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Также следует с осторожностью подходить к сочетанному применению других препаратов, которые могут повысить риск тромбоза (например, средства для стимуляции эритропоэза или препараты гормонозаместительной терапии). Пациентам и лечащим врачам рекомендуется проявлять особое внимание к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что в случае развития таких симптомов, как затрудненное дыхание, боль в груди, кровохарканье, отеки на руках или ногах, или боль в конечностях, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Следует рассмотреть вопрос о назначении профилактики тромбоза, в каждом конкретном случае после оценки соотношения польза/риск.

При повышении активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови в случае необходимости требуется уменьшение дозы или отмена карфилзомиба. Мониторинг активности печеночных ферментов и билирубина следует контролировать в начале лечения и ежемесячно во время лечения карфилзомибом, вне зависимости от исходных значений.

У пациентов, получавших карфилзомиб, регистрировались случаи тромботической микроангиопатии, включая случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома (ТТП/ГУС). Некоторые из этих случаев имели смертельный исход.

Необходимо тщательное наблюдение на предмет появления симптомов тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома (ТТП/ГУС). При подозрении на этот диагноз следует отменить карфилзомиб и провести соответствующее обследование. Если диагноз ТТП/ГУС не подтвердился, то карфилзомиб можно возобновить. Безопасность повторного применения карфилзомиба у пациентов, перенесших ТТП/ГУС, не установлена.

У пациентов, получавших препарат Кипролис, регистрировались случаи развития синдрома задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). СЗОЭ, ранее носивший название синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, представляет собой редкое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорожными припадками, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями, наряду с повышением артериального давления, для подтверждения диагноза выполняется нейровизуализация.

При подозрении на синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) применение карфилзомиба следует прекратить. Безопасность повторного применения карфилзомиба у пациентов, перенесших СЗОЭ, не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Карфилзомиб оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.
Учитывая возможные побочные реакции, в период лечения пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

В фармакокинетических исследованиях лекарственного взаимодействия установлено, что совместный прием толперизона с субстратом изофермента CYP2D6 декстрометорфаном способствует увеличению концентрации в крови средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6, например, тиоридазина, толтеродина, венлафаксина, атомоксетина, дезипрамина, декстрометорфана, метопролола, небиволола и перфеназина.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека и гепатоцитах человека выраженное ингибирование или индукция других изоферментов (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) не подтверждены.

Повышение экспозиции толперизона не ожидается после одновременного введения субстратов изофермента CYP2D6 и/или других препаратов из-за разнообразия метаболических путей толперизона.

Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак, поэтому применение препарата рекомендуется после приема пищи.

Хотя толперизон влияет на ЦНС, его потенциальный седативный эффект низкий. В случае совместного приема с другими миорелаксантами центрального действия следует оценить необходимость снижения дозы толперизона.

Толперизон усиливает действие нифлумовой кислоты, поэтому следует уменьшить дозу нифлумовой кислоты или другого НПВП в случае одновременного применения с толперизоном.

Неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2В6 в терапевтических концентрациях. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении карфилзомиба с препаратами, являющимися субстратами этих изоферментов, в частности с пероральными контрацептивами.

Симптомы: сонливость, желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, боль в эпигастрии), тахикардия, повышение АД, брадикинезия и вертиго. В тяжелых случаях - судороги и кома.

Лечение: специфического антидота нет, рекомендуется симптоматическая терапия.