Калумид и Тиапридал

• распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин рилизинг-гормон) или в сочетании с хирургической кастрацией;
• лечение местно-распространенного рака предстательной железы (T3-T4, любая N, M0; T1-T2, N+, M0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
• лечение местно-распространенного неметастатического рака предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медикаментозные вмешательства неприменимы.

Взрослые

• краткосрочный курс лечения (не более 4 недель) ажитации и агрессивных состояний:
  • у пожилых пациентов;
  • у пациентов с алкогольной зависимостью при недостаточной эффективности или непереносимости бензодиазепинов.

Взрослые и дети старше 6 лет

• тяжелая форма хореи;
• тяжелая форма синдром Жилля де ла Туретта.

Дети старше 6 лет

• расстройства поведения с ажитацией и агрессивностью.

Взрослым мужчинам (в т.ч. пожилого возраста) при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией препарат назначают внутрь в дозе 50 мг 1 раз/сут. Лечение препаратом Калумид необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы назначают внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Калумид следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

При нарушении функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.

Препарат назначают только взрослым и детям старше 6 лет.

Необходимо всегда подбирать минимальную эффективную дозу. Если позволяет состояние пациента, лечение следует начинать с низкой дозы, затем постепенно повышая ее. Суточную дозу препарата следует делить на 2-3 приема.

Ажитация и агрессивные состояния при хроническом алкоголизме или у пациентов пожилого возраста

Препарат назначают в дозе 200-300 мг/сут. Курс лечения - не более 4 недель.

У пациентов пожилого возраста доза 200-300 мг/сут должна достигаться постепенно. Лечение следует начинать с дозы 50 мг 2 раза/сут. Затем дозу можно постепенно увеличивать на 50-100 мг каждые 2-3 дня. Средняя доза, применяемая у пациентов пожилого возраста, составляет 200 мг/сут, максимальная доза - 300 мг/сут.

Тяжелая форма хореи, тяжелая форма синдрома Жилля де ла Туретта

Для взрослых суточная доза составляет 300-800 мг.

Лечение следует начинать с очень низкой дозы - 25 мг/сут, с последующим постепенным увеличением до достижения минимальной эффективной дозы.

Для детей старше 6 лет суточная доза обычно составляет 100-150 мг (3-6 мг/кг массы тела). Максимальная суточная доза - 300 мг.

У взрослых и детей продолжительность лечения определяется врачом в каждом конкретном случае и зависит от клинического течения заболевания.

Расстройства поведения с ажитацией и агрессивностью у детей в возрасте старше 6 лет

Доза составляет 100-150 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение тиаприда коррелирует с КК. Поэтому при КК 30-60 мл/мин дозу следует снижать на 25%, при КК 10-30 мл/мин дозу следует уменьшить в 2 раза, при КК менее 10 мл/мин дозу следует уменьшить в 4 раза по сравнению с дозами при нормальной функции почек.

Препарат незначительно метаболизируется в организме, однако при нарушениях функции печени препарат следует применять с осторожностью.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и/или другим компонентам препарата.

Калумид не назначают женщинам и детям.

С осторожностью: при нарушении функции печени средней и тяжелой степени тяжести; у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или принимающими препараты, удлиняющие интервал QT; при одновременном применении с циклоспорином или блокаторами медленных кальциевых каналов; с препаратами, угнетающими микросомальное окисление лекарственных средств (циметидин и кетоконазол); с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4; при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

• повышенная чувствительность к тиаприду или другим вспомогательным веществам препарата;
• диагностированные или подозреваемые пролактин-зависимые опухоли, например, пролактинома гипофиза и рак молочной железы;
• феохромоцитома, подозрение на феохромоцитому;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 6 лет (риск развития удушья при попадании таблетки в дыхательные пути);
• одновременный прием леводопы;
• одновременный прием каберголина, хинаголида.

Не рекомендуется применение препарата при болезни Паркинсона (кроме случаев настоятельной необходимости применения тиаприда, см. разделы "С осторожностью", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

С осторожностью:

• у пациентов с предрасполагающими факторами для развития аритмий (с брадикардией менее 55 уд./мин; с электролитными нарушениями, в частности, с гипокалиемией, гипомагниемией; с врожденным удлинением интервала QT; с сопутствующей терапией препаратами, способными вызывать выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), электролитные нарушения, замедлять внутрисердечную проводимость или удлинять интервал QT), т.к. тиаприд может удлинять интервал QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма, включая развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов (амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, ропинирол, селегилин), если есть настоятельная необходимость в применении тиаприда (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (из-за возможности усиления ишемических расстройств при снижении АД);
• у пациентов пожилого возраста (повышенный риск развития снижения уровня сознания, комы, ортостатической гипотензии);
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с почечной недостаточностью (требуется коррекция режима дозирования, см. разделы "Режим дозирования", "Особые указания");
• у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел "Режим дозирования");
• у пациентов с эпилепсией (нейролептики могут снижать порог судорожной активности, хотя этот эффект у тиаприда не изучался);
• у пациентов с факторами риска развития тромбоэмболий (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы (см. раздел "Особые указания");
• у детей (недостаточно данных о применении препарата у этой категории пациентов);
• у подростков в период полового созревания (из-за возможности развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы, см. раздел "Побочное действие");
• во время беременности (см. раздел "Беременность и лактация");
• при одновременном применении лекарственных средств, содержащих этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Бикалутамид, в целом, обладает хорошей переносимостью, лишь в редких случаях препарат отменяют из-за вызванных побочных эффектов. Фармакологическое действие бикалутамида может обусловливать приведенные ниже побочные эффекты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), редко (≥0.1% и <1%), очень редко (≥0.01% и <0.1%).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны эндокринной системы: часто - гирсутизм.

Со стороны психики: часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - инфаркт миокарда (сообщалось о случаях с летальным исходом)**, сердечная недостаточность* *, "приливы" жара*; частота неизвестна - удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с фатальным исходом)***.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе*, тошнота*, запор*, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих протоков: часто - гепатотоксичность, транзиторное повышение активности трансаминаз печени, желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались как серьезные, часто носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата); редко - печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с летальным исходом)***.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - алопеция, восстановление роста волос, сухость кожи, кожный зуд; редко - реакция фоточувствительности.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность молочной железы; часто - снижение либидо, эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения; часто - отечность*, сонливость, боль в груди, увеличение массы тела.

* При приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ побочный эффект наблюдался очень часто.

** Побочный эффект наблюдался при приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ.

*** По данным пострегистрационного применения препарата.

Частота возникновения нежелательных реакций (НР) представлена в соответствии со следующими градациями, рекомендованными ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго, головная боль, паркинсонизм и связанные с ним симптомы (экстрапирамидные симптомы) - тремор, мышечный гипертонус, гипокинезия и гиперсаливация (эти симптомы обычно подвергаются обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов); нечасто - акатизия, мышечная дистония (спазм, кривошея, окулогирный криз, тризм) (эти симптомы обычно подвергаются обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов), судороги, обморок; редко - острая дискинезия, обычно подвергающаяся обратному развитию при одновременном приеме м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов, поздняя дискинезия, характеризующаяся стереотипными непроизвольными движениями, главным образом, языка и/или мышц лица (как и при применении всех других нейролептиков, особенно, после их применения в течение более 3 месяцев) (противопаркинсонические препараты при данном состоянии неэффективны или могут привести к усилению симптомов), злокачественный нейролептический синдром, который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков (см. раздел "Особые указания"), потеря сознания.

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперпролактинемия, которая может приводить к развитию аменореи, галактореи, гинекомастии, увеличению молочных желез, появлению болей в молочных железах, оргазмической дисфункции (нарушению оргазма) и эректильной дисфункции. Эти симптомы обратимы после отмены препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (см. раздел "Особые указания").

Нарушения психики: часто - сомноленция/дремота, сонливость, бессонница, ажитация, индифферентность (безразличие); нечасто - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны сердца: редко - удлинение интервала QT, желудочковые нарушения ритма, такие как желудочковая тахикардия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, которые могут приводить к фибрилляции желудочков или остановке сердца и внезапной смерти (см. раздел "Особые указания").

Со стороны сосудов: нечасто - снижение АД, обычно в форме ортостатической гипотензии, тромбоз глубоких вен; редко - тромбоэмболия легочной артерии, иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы: редко - аспирационная пневмония, угнетение дыхания (при применении с другими средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны ЖКТ: нечасто - запор; редко - кишечная непроходимость, илеус.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, включая эритематозную сыпь, макуло-папулезную сыпь; редко - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - рабдомиолиз, повышение активности КФК в сыворотке крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - аменорея, оргазмическая дисфункция; редко - увеличение молочных желез, боль в молочных железах, галакторея, гинекомастия, эректильная дисфункция.

Беременность, послеродовые и постнатальные состояния: частота неизвестна - синдром "отмены" у новорожденных (см. раздел "Беременность и лактация").

Прочие: часто - астения, чувство усталости; нечасто - увеличение массы тела; частота неизвестна - падения, особенно у пожилых пациентов.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь, антиандрогенная активность которой обусловлена преимущественно (R)-энантиомером. Препарат не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического "синдрома отмены антиандрогенов".

Атипичный нейролептик, in vitro селективно блокирующий подтипы D₂ и D₃ дофаминовых рецепторов без наличия какой-
либо значимой аффинности к рецепторам основных центральных нейротрансмиттеров (включая серотонин, норадреналин, гистамин). Исследования нейрохимических и поведенческих реакций, проведенные in vivo, подтвердили эти свойства тиаприда, показав наличие антидофаминергических эффектов при отсутствии значимых седативного эффекта, каталепсии и снижения когнитивных способностей.

Тиаприд способен воздействовать на дофаминовые рецепторы, предварительно уже сенсибилизированные к дофамину при применении каких-либо других антипсихотических средств, и с этим связывают его антидискинетические эффекты.

В некоторых экспериментальных моделях стресса на животных, включая алкогольную абстиненцию у мышей и приматов, была подтверждена анксиолитическая активность тиаприда.

Тиаприд не показал формирования физической или психической зависимости.

Этим атипичным фармакодинамическим профилем объясняется клиническая эффективность тиаприда при многих расстройствах, включая гипердофаминергические состояния, такие как дискинезии и психоповеденческие нарушения, наблюдающиеся у пациентов с деменцией или у лиц, злоупотребляющих алкоголем, с меньшим количеством неврологических побочных эффектов по сравнению с типичными нейролептиками.

Тиаприд обладает выраженным анальгезирующим (как при интероцептивной, так и при экстероцептивной боли), противорвотным (за счет блокады дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра), гипотермическим действием (за счет блокады дофаминовых рецепторов гипоталамуса).

Всасывание

После приема препарата внутрь бикалутамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сут.

При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг C_ss (R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме бикалутамида в дозе 150 мг ежедневно C_ss (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Метаболиты выводятся почками и через кишечник примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени.

Имеются данные о том, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

Всасывание и распределение

Абсорбция тиаприда быстрая. После приема внутрь препарата в дозе 200 мг C_max тиаприда в плазме достигается за 1 ч и составляет 1.3 мкг/мл. Биодоступность составляет 75%. При приеме таблеток непосредственно перед приемом пищи биодоступность увеличивается на 20%, а C_max в плазме - на 40%.

Распределение в организме происходит быстро (менее 1 ч). Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер без накопления. V_d составляет 1.43 л/кг. У животных отмечали проникновение препарата в грудное молоко; соотношение концентраций в молоке и в крови составляло 1.2.

Не связывается с белками плазмы, слабо связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

Тиаприд незначительно метаболизируется (до 15%), метаболиты в основном неактивные. Не обнаружено конъюгированных метаболитов. 70% введенной дозы обнаруживается в моче в неизменном виде.

Т_1/2 из плазмы составляет 2.9 ч у женщин и 3.6 ч у мужчин. Выведение происходит преимущественно почками путем гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции, почечный клиренс составляет 330 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Абсорбция тиаприда в пожилом возрасте замедляется.

У пациентов с нарушенной функцией почек выведение зависит от КК, при снижении которого выведение тиаприда замедляется (см. раздел "Режим дозирования").

Бикалутамид противопоказан женщинам и не должен назначаться беременным или в период грудного вскармливания.

Беременность

Имеются очень ограниченные данные по применению тиаприда у беременных женщин. Тиаприд проникает через плацентарный барьер. Применение препарата не рекомендуется при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективных способов контрацепции.

Новорожденные, которые во время III триместра беременности подвергались внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов, включая препарат Тиапридал , имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидный синдром или синдром "отмены", которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о развитии психомоторного возбуждения, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома или затруднений при кормлении. Поэтому такие новорожденные должны находиться под регулярным медицинским наблюдением.

Кроме этого, у таких новорожденных теоретически возможно развитие вздутия живота и задержки отхождения мекония, тахикардии, гипервозбудимости, особенно, при одновременном приеме матерью во время беременности м-холиноблокирующих противопаркинсонических препаратов.

Инъекционные препараты нейролептиков, применяемые в экстренных ситуациях, могут вызвать у беременных женщин снижение АД.

Период грудного вскармливания

Исследования на животных показали, что тиаприд проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли тиаприд в грудное молоко у женщин, но риск воздействия на ребенка не исключается. При применении препарата Тиапридал грудное вскармливание противопоказано.

Фертильность

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами тиаприда (эффект, опосредованный пролактином).

Данные доклинических исследований

В исследованиях на животных (грызуны) тиаприд не продемонстрировал прямого или косвенного тератогенного или эмбриотоксического действия. Исследования на кроликах продемонстрировали эмбриотоксические эффекты тиаприда в самых высоких дозах (80 и 160 мг/кг массы тела/сут).

Калумид не назначают детям.

Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида у пациентов с нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых 6 месяцев лечения препаратом бикалутамидом.

Калумид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Изменения функции печени тяжелой степени при применении бикалутамида возникают редко (см. раздел "Побочное действие"), сообщалось о случаях с летальным исходом. В случае развития выраженных изменений функции печени прием препарата Калумид необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровня простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Калумид .

При назначении препарата Калумид пациентам, получающим антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время.

Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что 1 таблетка 150 мг содержит 191.625 мг лактозы моногидрата.

Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности цитохрома Р450 (CYP3A4), следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Калумид с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием CYP3A4.

Снижение толерантности к глюкозе наблюдалась у мужчин, получавших агонисты ГнРГ. Это может приводить к развитию сахарного диабета или к утрате гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом. Следует контролировать содержание глюкозы в плазме крови у пациентов, получающих одновременно бикалутамид и агонисты ГнРГ.

В редких случаях на фоне приема бикалутамида наблюдались реакции фоточувствительности. Таким пациентам во время лечения рекомендуется избегать прямого воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения и применять солнцезащитные средства. При стойких или тяжелых реакциях фоточувствительности следует назначить соответствующее симптоматическое лечение.

На фоне андрогенной депривационной терапии возможно удлинение интервала QT, хотя причинно-следственная связь с применением бикалутамида не установлена. До начала приема препарата Калумид у пациентов с анамнезом или факторами риска удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, следует тщательно оценивать соотношение польза/риск, включая вероятность развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Антиандрогенная терапия может вызывать морфологические изменения сперматозоидов. Хотя оценка влияния бикалутамида на морфологию сперматозоидов не проводилась, и такие изменения не были отмечены у пациентов, получавших бикалутамид, пациенты и/или их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 130 дней после терапии препаратом Калумид .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Калумид может наблюдаться сонливость и головокружение. В связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или иными движущимися механизмами.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков, характеризуется бледностью, гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией вегетативной нервной системы, нарушением сознания. Признаки дисфункции вегетативной нервной системы, такие как повышенное потоотделение и лабильность АД и пульса, могут предшествовать наступлению гипертермии и являться ранними, предупреждающими симптомами.

Наблюдались случаи с атипичными проявлениями ЗНС, такие как гипертермия без ригидности мышц или артериальной гипертензии, а также с менее выраженной гипертермией.

В случае гипертермии неясного генеза, что можно расценивать либо как ранний признак/симптом ЗНС, либо как атипичный ЗНС, тиаприд следует немедленно отменить и установить медицинское наблюдение за пациентом.

Причина развития ЗНС остается невыясненной. Предполагается, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе, не исключается врожденная предрасположенность (идиосинкразия). Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, нарушения водно-электролитного баланса (в частности, дегидратация, гипонатриемия), одновременное назначение препарата лития, органическое поражение мозга.

В связи с риском развития ЗНС при применении любых нейролептиков, тиаприд следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих другие нейролептики или любые препараты, способные вызывать развитие ЗНС.

Удлинение интервала QT

Тиаприд может вызывать удлинение интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития серьезных желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа "пируэт" (см. раздел "Побочное действие").

Перед назначением терапии нейролептиками, если позволяет состояние пациента, необходимо контролировать факторы, предрасполагающие к развитию этих тяжелых нарушений ритма:

• брадикардия менее 55 уд./мин;
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• врожденный удлиненный интервал QT; одновременное применение других препаратов, вызывающих брадикардию менее 55 уд./мин, гипокалиемию, гипомагниемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT) (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью", раздел "Побочное действие");
• прием алкоголя (этанола) (т.к. этанол может нарушать электролитный баланс и, как следствие, вызывать удлинение интервала QT).

Пациентам с вышеперечисленными факторами риска, предрасполагающими к удлинению интервала QT, при необходимости назначения тиаприда, необходимо соблюдать особую осторожность. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата. До введения препарата или как только это станет возможным в процессе его введения, или когда позволяет клиническая ситуация, следует провести ЭКГ-исследование. В процессе введения препарата необходимо обеспечить медицинское наблюдение за пациентом и постоянный мониторинг функции сердца.

Экстрапирамидный синдром

При экстрапирамидном синдроме, вызванном нейролептиками, следует назначать антихолинергические препараты (а не агонисты дофаминовых рецепторов) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Инсульт

В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при приеме других нейролептиков или в других популяциях пациентов, поэтому тиаприд следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления летального исхода. Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей имели или сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционную (например, пневмония) природу.

Наблюдательные исследования подтвердили, что, подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, неясна.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО), иногда с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Поэтому тиаприд следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ВТО. Т.к. у пациентов, принимающих нейролептики, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТО, любые потенциальные факторы риска развития ВТО должны выявляться до начала и во время лечения препаратом Тиапридал , а также во время его приема следует проводить мероприятия, направленные на профилактику тромбоэмболических осложнений.

Рак молочной железы

Тиаприд может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении тиаприда у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью"). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с эпилепсией

В связи с тем, что тиаприд может снижать порог судорожной активности, при применении тиаприда у пациентов с эпилепсией последние должны находиться под строгим медицинским наблюдением.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов

Кроме исключительных случаев, препарат Тиапридал не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона. Если имеется настоятельная необходимость лечения нейролептиками пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, следует провести постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена агонистов дофаминовых рецепторов может повысить риск развития у пациента ЗНС) (см. раздел "Противопоказания", подраздел "С осторожностью", раздел "Лекарственное взаимодействие").

Гематологические нарушения

При применении антипсихотических препаратов, включая Тиапридал , наблюдались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Необъяснимые инфекции или лихорадка могут быть признаками гематологических нарушений (см. раздел "Побочное действие") и потребовать немедленного гематологического обследования.

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности следует уменьшить дозу препарата Тиапридал (из-за возможного риска развития комы вследствие нарушения выведения тиаприда).

Алкоголь (этанол)

Во время лечения препаратом Тиапридал нельзя принимать спиртные напитки и препараты, содержащие этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Даже при применении в рекомендуемых дозах тиаприд может оказывать седативное действие, что приводит к нарушению способности управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности. Поэтому необходимо воздержаться от занятий этими видами деятельности во время приема препарата Тиапридал .

Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует CYP3A4, в меньшей степени влияя на активность CYP2C9, 2C19 и 2D6.

Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при использовании бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, площадь под кривой AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Калумид одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно, в случае потенцирования или развития побочных явлений. После начала применения или отмены препарата Калумид рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение препарата Калумид и препаратов, ингибирующих микросомальное окисление лекарственных средств, например, с циметидином или кетоконазолом, может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, варфарина (конкуренция за связь с белками).

Поскольку при антиандрогенной терапии возможен риск удлинения интервала QT, следует соблюдать осторожность при одновременном применении бикалутамида с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, или препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид), класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и другими.

Противопоказанные комбинации

С леводопой: взаимный антагонизм леводопы и нейролептиков.

C каберголином, хинаголидом: взаимный антагонизм между этими дофаминергическими препаратами и нейролептиками.

Нерекомендуемые комбинации

С препаратами, которые способны вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт" или удлинять интервал QT:

• препараты, вызывающие брадикардию, такие как бета-адреноблокаторы; урежающие ЧСС блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем); клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды;
• препараты, вызывающие гипокалиемию, такие как калийвыводящие диуретики; слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника; амфотерицин В при в/в применении, ГКС, тетракозактид (перед приемом тиаприда гипокалиемия должна быть скорректирована);
• антиаритмические средства IА класса, такие как хинидин, дизопирамид;
• антиаритмические средства III класса, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид;
• другие препараты, такие как пимозид, сультоприд, сульпирид, галоперидол, тиоридазин, метадон, амисульприд, дроперидол, хлорпромазин, левомепромазин, циамемазин, пипотиазин, сертиндол, вералиприд; антидепрессанты, производные имипрамина; препараты лития; бепридил; цизаприд, дифеманила метилсульфат, вводимый в/в эритромицин, вводимый в/в спирамицин, мизоластин, вводимый в/в винкамин, галофантрин, лумефантрин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам).

Если у пациентов нельзя избежать одновременного назначения этих препаратов с тиапридом, следует проводить тщательное клиническое, лабораторное (контроль электролитного состава крови) и электрокардиографическое наблюдение.

С дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами (амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лисурид, перголид, пирибедил, прамипексол, ропинирол, селегилин): взаимный антагонизм дофаминергических противопаркинсонических препаратов и нейролептиков. Агонисты дофаминовых рецепторов могут вызвать или усилить психотическую симптоматику (см. раздел "Особые указания").

С этанолом: этанол усиливает седативное действие нейролептиков. Поэтому во время лечения тиапридом нельзя употреблять спиртные напитки и лекарственные препараты, содержащие этанол.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

С ингибиторами холинэстеразы (донепезилом, ривастигмином, галантамином, пиридостигмина бромидом, неостигмина бромидом): из-за способности этих препаратов вызывать брадикардию повышается риск развития желудочковых нарушений ритма.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С гипотензивными препаратами: аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии.

С нитратами: повышается риск снижения АД и, в частности, развития ортостатической гипотензии.

С препаратами, угнетающими функцию ЦНС: производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов с седативным действием; гипотензивные средства центрального действия (для клонидина и гуанфацина см. также "Нерекомендуемые комбинации"); баклофен; талидомид и пизотифен - возможно кумулятивное угнетение ЦНС и снижение реакции.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое. Проведение диализа не эффективно, т.к. бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится почками в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма.

Данные о передозировке тиаприда ограничены.

Симптомы: избыточный седативный эффект, сонливость, угнетение сознания вплоть до комы, артериальная гипотензия, экстрапирамидная симптоматика.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая и дезинтоксикационная терапия, мониторинг жизненно важных функций организма, особенно сердечной деятельности (риск удлинения интервала QT и развития желудочковых нарушений ритма), до полного исчезновения симптомов интоксикации. При появлении тяжелых экстрапирамидных симптомов - применение антихолинергических средств. Поскольку тиаприд слабо подвергается диализу, для его удаления из организма не рекомендуется применять гемодиализ (см. раздел "Фармакокинетика"). Специфического антидота нет.

Имелись сообщения о летальных исходах при передозировке, главным образом, при комбинации тиаприда с другими психотропными средствами.