Калумид и Физиотенз

• распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин рилизинг-гормон) или в сочетании с хирургической кастрацией;
• лечение местно-распространенного рака предстательной железы (T3-T4, любая N, M0; T1-T2, N+, M0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
• лечение местно-распространенного неметастатического рака предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медикаментозные вмешательства неприменимы.

• артериальная гипертензия.

Взрослым мужчинам (в т.ч. пожилого возраста) при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией препарат назначают внутрь в дозе 50 мг 1 раз/сут. Лечение препаратом Калумид необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы назначают внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Калумид следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

При нарушении функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В большинстве случаев начальная доза препарата Физиотенз составляет 0.2 мг/сут. Максимальная разовая доза составляет 0.4 мг. Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема, составляет 0.6 мг.

Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости пациентом проводимой терапии.

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Начальная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе - 0.2 мг/сут. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной 0.4 мг.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется осторожный подбор дозы, особенно в начале лечения. Начальная доза должна составлять 0.2 мг/сут. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза препарата может быть увеличена до максимальной - 0.4 мг для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК более 30-60 мл/мин).

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и/или другим компонентам препарата.

Калумид не назначают женщинам и детям.

С осторожностью: при нарушении функции печени средней и тяжелой степени тяжести; у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или принимающими препараты, удлиняющие интервал QT; при одновременном применении с циклоспорином или блокаторами медленных кальциевых каналов; с препаратами, угнетающими микросомальное окисление лекарственных средств (циметидин и кетоконазол); с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4; при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

• повышенная чувствительность к активному веществу и другим компонентам препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• СССУ или синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС в покое менее 50 уд./мин);
• AV-блокада II или III степени;
• острая и хроническая сердечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы/галактозы;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности);

С осторожностью

Атриовентрикулярная блокада I степени (риск развития брадикардии); заболевания коронарных артерий (в т.ч. ИБС, нестабильная стенокардия, ранний постинфарктный период); заболевания периферического кровообращения (в т.ч. перемежающаяся хромота, синдром Рейно); эпилепсия; болезнь Паркинсона; депрессия; глаукома; умеренная почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин, креатинин сыворотки 105-160 мкмоль/л);печеночная недостаточность; беременность.

Бикалутамид, в целом, обладает хорошей переносимостью, лишь в редких случаях препарат отменяют из-за вызванных побочных эффектов. Фармакологическое действие бикалутамида может обусловливать приведенные ниже побочные эффекты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), редко (≥0.1% и <1%), очень редко (≥0.01% и <0.1%).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны эндокринной системы: часто - гирсутизм.

Со стороны психики: часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - инфаркт миокарда (сообщалось о случаях с летальным исходом)**, сердечная недостаточность* *, "приливы" жара*; частота неизвестна - удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с фатальным исходом)***.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе*, тошнота*, запор*, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих протоков: часто - гепатотоксичность, транзиторное повышение активности трансаминаз печени, желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались как серьезные, часто носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата); редко - печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с летальным исходом)***.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - алопеция, восстановление роста волос, сухость кожи, кожный зуд; редко - реакция фоточувствительности.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность молочной железы; часто - снижение либидо, эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения; часто - отечность*, сонливость, боль в груди, увеличение массы тела.

* При приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ побочный эффект наблюдался очень часто.

** Побочный эффект наблюдался при приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ.

*** По данным пострегистрационного применения препарата.

Наиболее частые побочные эффекты у пациентов, принимающих моксонидин: сухость во рту, головокружение, астения и сонливость. Эти симптомы часто уменьшаются по прошествии первых недель терапии.

У пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Физиотенз , отмечены следующие побочные эффекты.

Частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль*, головокружение (вертиго), сонливость, бессонница; нечасто - обморок*, повышенная возбудимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия*, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость во рту; часто - диарея, тошнота, рвота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - боль в области шеи.

Со стороны организма в целом: часто - астения; нечасто - периферические отеки.

* - частота сопоставима с плацебо.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь, антиандрогенная активность которой обусловлена преимущественно (R)-энантиомером. Препарат не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического "синдрома отмены антиандрогенов".

Моксонидин является гипотензивным средством с центральным механизмом действия. В стволовых структурах мозга (ростральный слой боковых желудочков) моксонидин селективно стимулирует имидазолин-чувствительные рецепторы, принимающие участие в тонической и рефлекторной регуляции симпатической нервной системы. Стимуляция имидазолиновых рецепторов снижает периферическую симпатическую активность и АД.

Моксонидин отличается от других симпатолитических гипотензивных средств более низким сродством к α₂-адренорецепторам, что объясняет меньшую вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту.

Применение моксонидина приводит к снижению системного сосудистого сопротивления и АД. Гипотензивный эффект моксонидина подтвержден в двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях.

Результаты клинического исследования с участием 42 пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) продемонстрировали, что при сходном снижении АД применение комбинации антагонистов рецепторов ангиотензина II с моксонидином позволяет в большей степени уменьшить ГЛЖ по сравнению со свободной комбинацией тиазидного диуретика и блокатора медленных кальциевых каналов (15% против 11%; р<0.05).

Моксонидин улучшает на 21% индекс чувствительности к инсулину (в сравнении с плацебо) у пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и умеренной степенью артериальной гипертензии.

Всасывание

После приема препарата внутрь бикалутамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сут.

При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг C_ss (R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме бикалутамида в дозе 150 мг ежедневно C_ss (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Метаболиты выводятся почками и через кишечник примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени.

Имеются данные о том, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

Всасывание

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется в верхних отделах ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%, что указывает на отсутствие значительного эффекта "первого прохождения" через печень.

Время достижения C_max - около 1 ч. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 7.2%.

Метаболизм

Основной метаболит моксонидина - дегидрированный моксонидин. Фармакодинамическая активность дегидрированного моксонидина - около 10% по сравнению с моксонидином.

Выведение

Т_1/2 моксонидина и метаболита составляет 2.5 и 5 ч соответственно. В течение 24 ч более 90% моксонидина выводится почками (около 78% - в неизмененном виде и 13% - в виде дегидриромоксонидина, другие метаболиты в моче не превышают 8% от принятой дозы). Менее 1% дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с артериальной гипертензией

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с артериальной гипертензией не отмечается изменений фармакокинетики моксонидина.

Пациенты пожилого возраста

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пациентов пожилого возраста, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с КК. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный T_1/2 приблизительно в 2 и 1.5 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (КК >90 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный T_1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Назначение многократных доз моксонидина приводит к предсказуемой кумуляции в организме пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК< 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, равновесные концентрации в плазме крови и конечный T_1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью C_max моксонидина в плазме крови выше в 1.5-2 раза. У пациентов с нарушениями функции почек доза должна подбираться индивидуально.

Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Дети

Моксонидин не рекомендуется для применения у пациентов в возрасте до 18 лет, в связи с чем в этой группе фармакокинетические исследования не проводились.

Бикалутамид противопоказан женщинам и не должен назначаться беременным или в период грудного вскармливания.

Беременность

Клинические данные о применении препарата Физиотенз у беременных отсутствуют.

В ходе экспериментальных исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата.

Физиотенз следует назначать беременным только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Моксонидин проникает в грудное молоко, поэтому не должен назначаться в период кормления грудью. При необходимости применения лекарственного препарата Физиотенз в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Калумид не назначают детям.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасностии эффективности).

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пациентов пожилого возраста, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида у пациентов с нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых 6 месяцев лечения препаратом бикалутамидом.

Калумид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Изменения функции печени тяжелой степени при применении бикалутамида возникают редко (см. раздел "Побочное действие"), сообщалось о случаях с летальным исходом. В случае развития выраженных изменений функции печени прием препарата Калумид необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровня простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Калумид .

При назначении препарата Калумид пациентам, получающим антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время.

Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что 1 таблетка 150 мг содержит 191.625 мг лактозы моногидрата.

Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности цитохрома Р450 (CYP3A4), следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Калумид с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием CYP3A4.

Снижение толерантности к глюкозе наблюдалась у мужчин, получавших агонисты ГнРГ. Это может приводить к развитию сахарного диабета или к утрате гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом. Следует контролировать содержание глюкозы в плазме крови у пациентов, получающих одновременно бикалутамид и агонисты ГнРГ.

В редких случаях на фоне приема бикалутамида наблюдались реакции фоточувствительности. Таким пациентам во время лечения рекомендуется избегать прямого воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения и применять солнцезащитные средства. При стойких или тяжелых реакциях фоточувствительности следует назначить соответствующее симптоматическое лечение.

На фоне андрогенной депривационной терапии возможно удлинение интервала QT, хотя причинно-следственная связь с применением бикалутамида не установлена. До начала приема препарата Калумид у пациентов с анамнезом или факторами риска удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, следует тщательно оценивать соотношение польза/риск, включая вероятность развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Антиандрогенная терапия может вызывать морфологические изменения сперматозоидов. Хотя оценка влияния бикалутамида на морфологию сперматозоидов не проводилась, и такие изменения не были отмечены у пациентов, получавших бикалутамид, пациенты и/или их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 130 дней после терапии препаратом Калумид .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Калумид может наблюдаться сонливость и головокружение. В связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или иными движущимися механизмами.

Во время лечения необходим регулярный контроль АД.

В постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи AV-блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приемом препарата Физиотенз и замедлением AV-проводимости не может быть полностью исключена. Таким образом, при лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию AV-блокады рекомендуется соблюдать осторожность.

При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и препарата Физиотенз , сначала следует отменить бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней - Физиотенз .

В настоящее время нет подтверждений того, что прекращение приема препарата Физиотенз приводит к повышению АД. Однако не рекомендуется прекращать прием препарата Физиотенз резко, вместо этого следует постепенно уменьшать дозу препарата в течение 2 недель.

У пациентов пожилого возраста может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие применения гипотензивных препаратов, поэтому терапию препаратом Физиотенз следует начинать с минимальной дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились. Имеются сообщения о сонливости и головокружении в период лечения моксонидином, что следует учитывать пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует CYP3A4, в меньшей степени влияя на активность CYP2C9, 2C19 и 2D6.

Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при использовании бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, площадь под кривой AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Калумид одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно, в случае потенцирования или развития побочных явлений. После начала применения или отмены препарата Калумид рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение препарата Калумид и препаратов, ингибирующих микросомальное окисление лекарственных средств, например, с циметидином или кетоконазолом, может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, варфарина (конкуренция за связь с белками).

Поскольку при антиандрогенной терапии возможен риск удлинения интервала QT, следует соблюдать осторожность при одновременном применении бикалутамида с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, или препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид), класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и другими.

Совместное применение моксонидина с другими антигипертензивными препаратами приводит к аддитивному эффекту.

Трициклические антидепрессанты могут снижать эффективность гипотензивных средств центрального действия, в связи с чем не рекомендуется их одновременное применение с моксонидином.

Моксонидин может усиливать седативное действие трициклических антидепрессантов (необходимо избегать их одновременного применения), транквилизаторов, этанола, седативных и снотворных средств.

Моксонидин способен умеренно улучшать ослабленные когнитивные функции у пациентов, получающих лоразепам.

Моксонидин может усиливать седативный эффект производных бензодиазепина при их одновременном применении.

Моксонидин выделяется путем канальцевой секреции. Поэтому не исключено его взаимодействие с другими препаратами, выделяющимися путем канальцевой секреции.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое. Проведение диализа не эффективно, т.к. бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится почками в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма.

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда одномоментно применялись дозы до 19.6 мг.

Симптомы: головная боль, седативный эффект, сонливость, выраженное снижение АД, головокружение, астения, брадикардия, сухость во рту, рвота, усталость, боль в эпигастральной области, угнетение дыхания и нарушение сознания. Кроме того возможны также кратковременное повышение АД, тахикардия и гипергликемия, как было показано в нескольких исследованиях по изучению высоких доз на животных.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае выраженного снижения АД может потребоваться восстановление ОЦК за счет введения жидкости и допамина (инъекционно). Брадикардия может быть купирована атропином (инъекционное введение). В тяжелых случаях передозировки рекомендуется тщательно контролировать нарушения сознания и не допускать угнетения дыхания. Антагонисты α-адренорецепторов могут уменьшать или устранять парадоксальные гипертензивные эффекты при передозировке моксонидина.