Калумид и Цитостадин

• распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин рилизинг-гормон) или в сочетании с хирургической кастрацией;
• лечение местно-распространенного рака предстательной железы (T3-T4, любая N, M0; T1-T2, N+, M0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
• лечение местно-распространенного неметастатического рака предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медикаментозные вмешательства неприменимы.

Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (индукция ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии); профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение в виде монотерапии; в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами); неходжкинские лимфомы; бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная терапия цитарабином: рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы; рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом; рецидивы острых лейкозов; вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии; манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов; острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии); бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Взрослым мужчинам (в т.ч. пожилого возраста) при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией препарат назначают внутрь в дозе 50 мг 1 раз/сут. Лечение препаратом Калумид необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы назначают внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Калумид следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

При нарушении функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.

Применяют в/в (болюсно или капельно), п/к, в/м и интратекально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и/или другим компонентам препарата.

Калумид не назначают женщинам и детям.

С осторожностью: при нарушении функции печени средней и тяжелой степени тяжести; у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или принимающими препараты, удлиняющие интервал QT; при одновременном применении с циклоспорином или блокаторами медленных кальциевых каналов; с препаратами, угнетающими микросомальное окисление лекарственных средств (циметидин и кетоконазол); с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4; при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Повышенная чувствительность к цитарабину; анемия, лейкопения, тромбоцитопения не онкологической этиологии (в т.ч. аплазия костного мозга), за исключением случаев, когда применение необходимо по жизненным показаниям; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью (в связи с увеличением риска развития побочных эффектов, особенно при проведении высокодозной терапии), с лекарственно-индуцированным угнетением кроветворения, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз). При лечении цитарабином, как и применении других средств, подавляющих иммунитет, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Бикалутамид, в целом, обладает хорошей переносимостью, лишь в редких случаях препарат отменяют из-за вызванных побочных эффектов. Фармакологическое действие бикалутамида может обусловливать приведенные ниже побочные эффекты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), редко (≥0.1% и <1%), очень редко (≥0.01% и <0.1%).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны эндокринной системы: часто - гирсутизм.

Со стороны психики: часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - инфаркт миокарда (сообщалось о случаях с летальным исходом)**, сердечная недостаточность* *, "приливы" жара*; частота неизвестна - удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с фатальным исходом)***.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе*, тошнота*, запор*, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих протоков: часто - гепатотоксичность, транзиторное повышение активности трансаминаз печени, желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались как серьезные, часто носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата); редко - печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с летальным исходом)***.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - алопеция, восстановление роста волос, сухость кожи, кожный зуд; редко - реакция фоточувствительности.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность молочной железы; часто - снижение либидо, эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения; часто - отечность*, сонливость, боль в груди, увеличение массы тела.

* При приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ побочный эффект наблюдался очень часто.

** Побочный эффект наблюдался при приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ.

*** По данным пострегистрационного применения препарата.

Инфекционные заболевания: очень часто - сепсис, пневмония, вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации; частота неизвестна - воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс печени.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, ретикулоцитопения; часто - тромбоцитопения, анемия, мегалобластная анемия, лейкопения; возможно - изменения морфологии клеток в мазках из пунктата костного мозга и периферической крови. При высокодозной терапии возможна выраженная панцитопения, которая может продолжаться 15-25 дней с более выраженной аплазией костного мозга, чем при применении обычных доз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, гиперурикемия вследствие лизиса опухолевых клеток.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль. При проведении высокодозной терапии отмечались изменение личности, снижение концентрации внимания, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутанность сознания, сонливость, головокружение, кома, судороги.

Со стороны органа зрения: часто - обратимый геморрагический конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, усиление слезотечения, нарушения зрения), кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - перикардит; очень редко - нарушения ритма сердца; частота неизвестна - синусовая брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - боль в горле, одышка. При проведении высокодозной терапии наблюдались отек легких/острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта и/или стенок анального канала; нечасто - эзофагит, язвы пищевода, некротический колит, кистозный пневматоз кишечника, перитонит; очень редко - панкреатит. При проведении высокодозной терапии отмечались случаи перфорации кишечника, некроза участка кишки с развитием кишечной непроходимости и перитонита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - нарушения функции печени; частота неизвестна - желтуха. После проведения высокодозной химиотерапии цитарабином наблюдались абсцессы печени, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - обратимые эритема, буллезный дерматит, крапивница, васкулит, алопеция; нечасто - лентиго, изъязвление кожи, зуд кожных покровов, жгучая боль в ладонях и подошвах ступней; очень редко - нейтрофильный экзокринный гидраденит; частота неизвестна - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, задержка мочи.

Прочие: часто - тромбофлебит в месте введения, лихорадка; цитарабиновый синдром, включающий боли в костях или мышцах, боли в грудной клетке, повышенную температуру, общую слабость, лихорадку, кожную сыпь (возникает через 6-12 ч после введения). При интратекальном введении возможны угнетение костного мозга, тошнота, рвота. Иногда возможно развитие тяжелой токсичности спинного мозга, которое может привести к квадриплегии и параличу мышц, некротизирующей энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь, антиандрогенная активность которой обусловлена преимущественно (R)-энантиомером. Препарат не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического "синдрома отмены антиандрогенов".

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-аналогов пиримидина. Цитарабин ингибирует синтез ДНК в клетке, преимущественно в S-фазу клеточного цикла. Антилейкемическую активность цитарабин приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу.
Также синтез ДНК ингибируется за счет встраивания цитарабина в ДНК. Цитостатический эффект дозозависим.

Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы.
Поддержание высокой внутриклеточной концентрации Ара-ЦТФ является решающим для развития цитотоксического эффекта.

Всасывание

После приема препарата внутрь бикалутамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сут.

При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг C_ss (R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме бикалутамида в дозе 150 мг ежедневно C_ss (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Метаболиты выводятся почками и через кишечник примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени.

Имеются данные о том, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

После в/в введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. T_1/2 начальной фазы составляет 1.4-7.5 мин, конечной - примерно 10-200 мин, в среднем 120 мин. Вследствие низкой активности дезаминазы в ЦНС выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, T_1/2 составляет 2-11 ч.

При непрерывной в/в инфузии цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м² поверхности тела) достигаются концентрации 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к или в/м введении C_max цитарабина в плазме достигаются через 20-60 мин, при этом они существенно ниже, чем при в/в введении. C_max цитарабина в плазме крови при одинаковой дозе сильно варьирует у разных пациентов. Затем происходит двухфазное снижение концентрации.

V_d составляет 0.7 л/кг. Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация равная 10-40% от концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы - 2-20 % .

При попадании в организм цитарабин в результате фосфорилирования под действием нуклеотидаз быстро превращается в активный метаболит Ара-ЦТФ в лейкозных и нормальных клетках костного мозга. Образование неактивного метаболита Ара-У под действием цитидиндезаминазы происходит главным образом в печени и, в меньшей степени, в других тканях и крови.

Выведение цитарабина из плазмы носит двухфазный характер. В течение 24 ч в моче обнаруживается около 80% дозы цитарабина, из которых 71-96% представлено в виде неактивного метаболита и 4-10% - неизмененный цитарабин.

Бикалутамид противопоказан женщинам и не должен назначаться беременным или в период грудного вскармливания.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цитарабина.

Калумид не назначают детям.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида у пациентов с нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых 6 месяцев лечения препаратом бикалутамидом.

Калумид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Изменения функции печени тяжелой степени при применении бикалутамида возникают редко (см. раздел "Побочное действие"), сообщалось о случаях с летальным исходом. В случае развития выраженных изменений функции печени прием препарата Калумид необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровня простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Калумид .

При назначении препарата Калумид пациентам, получающим антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время.

Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что 1 таблетка 150 мг содержит 191.625 мг лактозы моногидрата.

Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности цитохрома Р450 (CYP3A4), следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Калумид с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием CYP3A4.

Снижение толерантности к глюкозе наблюдалась у мужчин, получавших агонисты ГнРГ. Это может приводить к развитию сахарного диабета или к утрате гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом. Следует контролировать содержание глюкозы в плазме крови у пациентов, получающих одновременно бикалутамид и агонисты ГнРГ.

В редких случаях на фоне приема бикалутамида наблюдались реакции фоточувствительности. Таким пациентам во время лечения рекомендуется избегать прямого воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения и применять солнцезащитные средства. При стойких или тяжелых реакциях фоточувствительности следует назначить соответствующее симптоматическое лечение.

На фоне андрогенной депривационной терапии возможно удлинение интервала QT, хотя причинно-следственная связь с применением бикалутамида не установлена. До начала приема препарата Калумид у пациентов с анамнезом или факторами риска удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, следует тщательно оценивать соотношение польза/риск, включая вероятность развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Антиандрогенная терапия может вызывать морфологические изменения сперматозоидов. Хотя оценка влияния бикалутамида на морфологию сперматозоидов не проводилась, и такие изменения не были отмечены у пациентов, получавших бикалутамид, пациенты и/или их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 130 дней после терапии препаратом Калумид .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Калумид может наблюдаться сонливость и головокружение. В связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или иными движущимися механизмами.

Применение цитарабина должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, и только в условиях стационара. Цитарабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему

С осторожностью применяют цитарабин у пациентов с угнетением системы кроветворения, нарушениями функции почек и/или печени, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, а также у больных, получавших ранее цитотоксические лекарственные средства или лучевую терапию.

Во время терапии цитарабином следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, уровень мочевой кислоты в плазме крови, функцию костного мозга, ЦНС, легких.

Предрасполагающими факторами развития нейротоксичности при лечении цитарабином являются нарушения функции почек и/или печени абсцессы печени, поражение ЦНС при предыдущем лечении (например, после лучевой терапии), при злоупотреблении этанолом, а также при сочетании с другими токсичными для ЦНС видами лечения. Нарушения ЦНС в большинстве случаев обратимы. Описаны отдельные случаи тяжелого токсического влияния на спинной мозг, которое приводило к развитию квадриплегии и параличу, некротической энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Через 24 ч после введения число лейкоцитов снижается, на 7-9-й день достигает минимальных значений, затем кратковременно повышается до 12-го дня, после чего вновь снижается более значительно с минимумом на 15-24-й день. В последующие 10 дней число лейкоцитов быстро возрастает до исходного уровня. Число тромбоцитов значительно снижается на 5-й день после введения цитарабина, самый низкий уровень достигается на 12-15-й день, в течение последующих 10 дней достигая исходного уровня.

Введение ГКС позволяет предотвратить или уменьшить проявления цитарабинового синдрома.

В период лечения, особенно при наличии большого количества бластных клеток или при большой массе опухоли (лимфомы), необходимо проводить обязательную медикаментозную профилактику гиперурикемии и обеспечить прием аллопуринола и достаточного количества жидкости.

В экспериментальных исследованиях установлено мутагенное действие цитарабина.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии цитарабином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует CYP3A4, в меньшей степени влияя на активность CYP2C9, 2C19 и 2D6.

Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при использовании бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, площадь под кривой AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Калумид одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно, в случае потенцирования или развития побочных явлений. После начала применения или отмены препарата Калумид рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение препарата Калумид и препаратов, ингибирующих микросомальное окисление лекарственных средств, например, с циметидином или кетоконазолом, может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, варфарина (конкуренция за связь с белками).

Поскольку при антиандрогенной терапии возможен риск удлинения интервала QT, следует соблюдать осторожность при одновременном применении бикалутамида с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, или препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид), класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и другими.

Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. У пациентов, получающих химиотерапию, включающую винкристин, преднизолон и циклофосфамид с цитарабином или прокарбазин, обратимо снижается равновесная концентрация дигоксина в плазме крови (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую кишечника), а также уменьшается почечная экскреция гликозида.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

Возможно снижение эффективности фторцитозина при одновременном применении с цитарабином.

При одновременном применении иммунодепрессантов (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышается риск развития инфекционных осложнений.

При одновременном применении убитых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител.

При одновременном применении живых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое. Проведение диализа не эффективно, т.к. бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится почками в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма.