Калумид и Этанерцепт ПСК

• распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин рилизинг-гормон) или в сочетании с хирургической кастрацией;
• лечение местно-распространенного рака предстательной железы (T3-T4, любая N, M0; T1-T2, N+, M0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
• лечение местно-распространенного неметастатического рака предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медикаментозные вмешательства неприменимы.

Лечение умеренного или тяжелого активного ревматоидного артрита (в комбинации с метотрексатом или в качестве монотерапии).

Лечение умеренного и тяжелого активного ювенильного идиопатического полиартрита у детей и подростков в возрасте 2-17 лет (при недостаточной эффективности или непереносимости метотрексата).

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых (при неэффективности БПВП).

Для уменьшения симптомов у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (при неэффективности стандартной терапии).

Лечение умеренно выраженного или тяжелого псориаза у взрослых (при наличии противопоказаний или непереносимости другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию).

Лечение детей в возрасте 6 лет и старше с хроническим тяжелым псориазом (при непереносимости или недостаточной эффективности другой системной терапии или фототерапии).

Взрослым мужчинам (в т.ч. пожилого возраста) при распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией препарат назначают внутрь в дозе 50 мг 1 раз/сут. Лечение препаратом Калумид необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местно-распространенном раке предстательной железы назначают внутрь по 150 мг 1 раз/сут. Калумид следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

При нарушении функции печени легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.

Вводят п/к. Разовая доза для взрослых составляет 50 мг, для детей в возрасте от 2 до 17 лет - 800 мкг/кг (но не более 50 мг/нед.). Кратность введения и длительность применения зависят от показаний и переносимости лечения.

• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом;
• повышенная чувствительность к бикалутамиду и/или другим компонентам препарата.

Калумид не назначают женщинам и детям.

С осторожностью: при нарушении функции печени средней и тяжелой степени тяжести; у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или принимающими препараты, удлиняющие интервал QT; при одновременном применении с циклоспорином или блокаторами медленных кальциевых каналов; с препаратами, угнетающими микросомальное окисление лекарственных средств (циметидин и кетоконазол); с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4; при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Сепсис или состояния с повышенным риском его развития; тяжелые активные инфекции, включая хронические или локализованные инфекции; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к этанерцепту.

Бикалутамид, в целом, обладает хорошей переносимостью, лишь в редких случаях препарат отменяют из-за вызванных побочных эффектов. Фармакологическое действие бикалутамида может обусловливать приведенные ниже побочные эффекты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), редко (≥0.1% и <1%), очень редко (≥0.01% и <0.1%).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны эндокринной системы: часто - гирсутизм.

Со стороны психики: часто - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - инфаркт миокарда (сообщалось о случаях с летальным исходом)**, сердечная недостаточность* *, "приливы" жара*; частота неизвестна - удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с фатальным исходом)***.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе*, тошнота*, запор*, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих протоков: часто - гепатотоксичность, транзиторное повышение активности трансаминаз печени, желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались как серьезные, часто носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата); редко - печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с летальным исходом)***.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - алопеция, восстановление роста волос, сухость кожи, кожный зуд; редко - реакция фоточувствительности.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность молочной железы; часто - снижение либидо, эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения; часто - отечность*, сонливость, боль в груди, увеличение массы тела.

* При приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ побочный эффект наблюдался очень часто.

** Побочный эффект наблюдался при приеме бикалутамида в дозе 50 мг в комбинации с аналогами ГнРГ.

*** По данным пострегистрационного применения препарата.

Инфекции: инфекции верхних дыхательных путей, цистит, инфекции кожи, пневмония, флегмона, септический артрит, сепсис, туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные и атипичные микобактериальные инфекции, инфекции мягких тканей и послеоперационных ран; у детей - ветряная оспа с симптомами асептического менингита, аппендицит, гастроэнтерит, асептический шок, вызванный стрептококками группы А.

Иммунологические реакции: образование аутоиммунных антител, аутоиммунный гепатит, кожные проявления подострой красной волчанки, дискоидная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, синдром активации макрофагов, антинейтрофильный цитоплазматический серопозитивный васкулит.

Аллергические реакции: крапивница, анафилактические реакции, включая ангионевротический отек и бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, ишемия мозга, депрессия, судороги, явления демиелинизации в ЦНС, сходные с наблюдающимися при рассеянном склерозе или состоянием локальной демиелинизации, такие как неврит зрительного нерва и поперечный миелит; у детей - депрессия/расстройства личности.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, рвота, холецистит, панкреатит, кровотечение из ЖКТ, аппендицит, аутоиммунный гепатит; у детей эзофагит, гастрит.

Со стороны костно-мышечной системы: бурсит, миозит.

Дерматологические реакции: зуд, сыпь, ухудшение течения псориаза, кожные формы васкулита (включая лейкоцитокластический васкулит), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз многоформная эритема; у детей - язвенные поражения кожи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, ухудшение течения застойной сердечной недостаточности.

Со стороны мочевыделительной системы: мембранозная гломерулонефропатия, камни в почках.

Общие реакции: лихорадка, астения, периферические отеки, лимфаденопатия; у детей - сахарный диабет 1 типа.

Местные реакции: боль, отек, покраснение.

Малигнизация: описаны случаи развития лимфомы, рака толстой кишки, молочной железы, легких, предстательной железы, внекожный солидный рак, рак кожи (не относящийся к меланоме), меланома, карцинома из клеток Меркеля.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь, антиандрогенная активность которой обусловлена преимущественно (R)-энантиомером. Препарат не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы.

У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического "синдрома отмены антиандрогенов".

Иммунодепрессант, ингибитор ФНОα. Представляет собой гибридную димерную белковую молекулу состоящую из ФНО рецептора с молекулярной массой 75 kD, соединенную с Fc фрагментом (CH2 и CH3 области) человеческого IgG1. Продуцируется с применением технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка.

Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми ФНО-рецепторами на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба ФНО-рецептора присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Растворимые ФНО-рецепторы регулируют биологическую активность ФНО.

Димерная структура ФНО-рецептора в молекуле этанерцепта обеспечивает его более высокую аффинность к ФНОα, что в свою очередь определяет более выраженное конкурентное ингибирование активности ФНОα, по сравнению с мономерным растворимым ФНО-рецептором, присутствующим в биологических жидкостях. Этанерцепт способен также модулировать биологические ответы, контролируемые другими биологическими активными веществами (цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы), которые индуцируются или регулируются под влиянием ФНО.

Не вызывает комплемент-опосредованного цитолиза мышиных Т-клеток, экспрессированных ФНО на поверхности клеток. ФНО является эндогенным цитокином, который участвует в нормальном воспалительном и иммунном ответах. ФНО является доминантным цитокином в процессе воспаления при ревматоидном артрите. Повышение уровня ФНО также обнаруживается в синовиальной жидкости и псориатических бляшках у пациентов с псориатическим артритом, в сыворотке и синовиальной ткани у пациентов с анкилозирующим спондилитом. При псориазе инфильтрация воспалительными клетками, включая Т-клетки, приводит к повышению уровня ФНО в псориатических очагах, по сравнению с интактной кожей.

Всасывание

После приема препарата внутрь бикалутамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99.6%).

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сут.

При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг C_ss (R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме бикалутамида в дозе 150 мг ежедневно C_ss (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Метаболиты выводятся почками и через кишечник примерно в равных соотношениях.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T_1/2 последнего около 7 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени.

Имеются данные о том, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.

После п/к введения этанерцепт абсорбируется медленно. C_max достигается через 48 ч после введения в однократной дозе. Абсолютная биодоступность - 76%. Фармакокинетическая кривая имеет биэкспоненциальный характер. Среднее значение V_d составляет 7.6 л, в равновесном состоянии V_d составляет 10.4 л. Медленно выводится из организма. T_1/2 - около 70 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс составляет 0.066 л/ч. Фармакокинетика этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и анкилозирующим спондилитом имеет сходный характер.

Бикалутамид противопоказан женщинам и не должен назначаться беременным или в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Калумид не назначают детям.

Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида у пациентов с нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых 6 месяцев лечения препаратом бикалутамидом.

Калумид следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Изменения функции печени тяжелой степени при применении бикалутамида возникают редко (см. раздел "Побочное действие"), сообщалось о случаях с летальным исходом. В случае развития выраженных изменений функции печени прием препарата Калумид необходимо прекратить.

У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровня простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Калумид .

При назначении препарата Калумид пациентам, получающим антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время.

Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что 1 таблетка 150 мг содержит 191.625 мг лактозы моногидрата.

Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности цитохрома Р450 (CYP3A4), следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Калумид с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием CYP3A4.

Снижение толерантности к глюкозе наблюдалась у мужчин, получавших агонисты ГнРГ. Это может приводить к развитию сахарного диабета или к утрате гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом. Следует контролировать содержание глюкозы в плазме крови у пациентов, получающих одновременно бикалутамид и агонисты ГнРГ.

В редких случаях на фоне приема бикалутамида наблюдались реакции фоточувствительности. Таким пациентам во время лечения рекомендуется избегать прямого воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения и применять солнцезащитные средства. При стойких или тяжелых реакциях фоточувствительности следует назначить соответствующее симптоматическое лечение.

На фоне андрогенной депривационной терапии возможно удлинение интервала QT, хотя причинно-следственная связь с применением бикалутамида не установлена. До начала приема препарата Калумид у пациентов с анамнезом или факторами риска удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут удлинять интервал QT, следует тщательно оценивать соотношение польза/риск, включая вероятность развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Антиандрогенная терапия может вызывать морфологические изменения сперматозоидов. Хотя оценка влияния бикалутамида на морфологию сперматозоидов не проводилась, и такие изменения не были отмечены у пациентов, получавших бикалутамид, пациенты и/или их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 130 дней после терапии препаратом Калумид .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Калумид может наблюдаться сонливость и головокружение. В связи с чем следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или иными движущимися механизмами.

Следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии и имеющийся риск при необходимости применения этанерцепта у следующих категорий пациентов: с хроническими или рецидивирующими инфекциями; подвергавшихся воздействию туберкулезной инфекции; проживающих или временно находившихся в зонах эндемичных по туберкулезу, микозу; при гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе или бластомикозе; при заболеваниях и состояниях, предрасполагающих к развитию инфекций, например, прогрессирующий или устойчивый к терапии сахарный диабет, обширное хирургическое вмешательство; при алкогольном гепатите среднетяжелого и тяжелого течения, гепатите С; при застойной сердечной недостаточности; состояниях иммунодефицита; нарушениях гематологических показателей, при рассеянном склерозе, неврите зрительного нерва, поперечном миелите.

Перед началом, во время и после окончания лечения этанерцептом следует провести обследование пациента для оценки риска возникновения и наличия инфекций, в т.ч. оппортунистических. Этанерцепт следует отменить при развитии тяжелых инфекций (в т.ч. туберкулеза, микобактериальной инфекции) или сепсиса.

При развитии гематологических нарушений во время лечения этанерцепт следует отменить.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, т.к. во время лечения возможно ухудшение течения данного заболевания.

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B, возможна реактивация инфекции во время лечения этанерцептом; в таких случаях его следует немедленно отменить.

При применении этанерцепта у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов.

Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших этанерцепт, чем в контрольной группе. Поэтому этанерцепт не рекомендуется применять у пациентов с гранулематозом Вегенера.

Не следует применять этанерцепт у пациентов с псориазом одновременно с иммунодепрессантами или фототерапией, т.к. возможно усиление иммунодепрессивного действия.

На фоне лечения этанерцептом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует CYP3A4, в меньшей степени влияя на активность CYP2C9, 2C19 и 2D6.

Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при использовании бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, площадь под кривой AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Калумид одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно, в случае потенцирования или развития побочных явлений. После начала применения или отмены препарата Калумид рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.

Одновременное применение препарата Калумид и препаратов, ингибирующих микросомальное окисление лекарственных средств, например, с циметидином или кетоконазолом, может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, варфарина (конкуренция за связь с белками).

Поскольку при антиандрогенной терапии возможен риск удлинения интервала QT, следует соблюдать осторожность при одновременном применении бикалутамида с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, или препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид), класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и другими.

Этанерцепт можно применять в комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита. В клинических исследованиях при изучении безопасности и эффективности показано, что метотрексат не влияет на фармакокинетику этанерцепта. Влияние этанерцепта на фармакокинетику метотрексата у человека не изучено. Безопасность и эффективность комбинации с метотрексатом для лечения псориаза не изучена. Этанерцепт следует с осторожностью применять в комбинации с метотрексатом для лечения псориаза.

При одновременном применении этанерцепта и анакинры повышается частота развития тяжелых инфекций, при этом терапевтический эффект не усиливается (данная комбинация нецелесообразна).

Одновременное применение с абатацептом сопровождалось повышением частоты серьезных побочных реакций. Клинических преимуществ данной комбинации не отмечено, поэтому совместное применение не рекомендуется.

При одновременном применении с сульфасалазином наблюдается более выраженное уменьшение количества лейкоцитов, по сравнению с применением каждого из данных активных веществ в отдельности.

Этанерцепт не оказывает существенного влияния на биодоступность дигоксина. Однако в присутствии дигоксина наблюдалось уменьшение биодоступности этанерцепта, которое характеризовалось значительной индивидуальной вариабельностью.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое. Проведение диализа не эффективно, т.к. бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится почками в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма.