Амбене и Тербинафин

Кратковременное лечение острых состояний при:

• суставном синдроме при ревматоидном артрите, остеоартрите, анкилозирующем спондилите, подагре;
• неврите, невралгии, радикулите (в т.ч. при дегенеративных заболеваниях позвоночника).

Профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, вызванных чувствительными возбудителями, в т.ч микозов стоп ("грибок" стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea cruris), грибковые поражения гладкой кожи тела (tinea corporus), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в т.ч. Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum; дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются родом Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость; разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Препарат назначают по 1 инъекции в сутки ежедневно или через день. Производят не более 3 инъекций в неделю. При необходимости проведения повторных курсов лечения интервал между ними должен составлять не менее нескольких недель. Инъекции препарата производят глубоко в/м, медленно; пациент должен находиться в горизонтальном положении.

Правила приготовления инъекционного раствора

При применении Амбене в форме комплекта из 2 ампул сначала в шприц набирают раствор A, затем раствор B.

При применении препарата в форме готового шприца снимают с конической части шприца резиновый колпачок; прилагаемую стерильную иглу, сняв защитный элемент, устанавливают на конус; медленно перемещают поршневой шток с пробкой вперед до появления первой капли раствора. При правильной технике подготовки к инъекции раствор B поступает через соединительный мостик в переднюю камеру шприца и смешивается с раствором A. Введение препарата производят сразу после смешивания растворов. Температура готового раствора должна быть близка к температуре тела пациента.

Внутрь, после еды.

Длительность курса лечения и режим дозирования устанавливается в индивидуальном порядке и зависит от локализации процесса и тяжести заболевания.

Взрослым: 250 мг (1 таб.) 1 раз/сут.

Онихомикозы: продолжительность терапии около 6-12 недель. При поражении ногтей пальцев кистей и стоп (за исключением большого пальца стопы) или при молодом возрасте больного длительность лечения может быть менее 12 недель. При инфекции большого пальца стопы обычно достаточно трех месячного курса терапии. В редких случаях при замедленной скорости роста ногтей может потребоваться более длительное лечение до 6 месяцев и более.

Грибковые инфекции кожи: продолжительность лечения при межпальцевой, подошвенной или по типу носков локализации инфекции составляет 2-6 недель; при микозах голеней - 2-4 недели, туловища - 2-4 недели; при микозах, вызванных грибами рода Candida- 2-4 недели; при микозах волосистой части головы, вызванных грибами рода Microsporum- более 4 недель.

Пожилым пациентам коррекция доз не требуется.

Пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин либо концентрация креатинина в крови более 300 мкмоль/л): 125 мг 1 раз/сут.

Детям:

Обычно назначают 125 мг/сут (1/2 таб.). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы составляет около 4 недель, при заражении Microsporumcanis - может быть более длительной.

• острый гастрит;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. в анамнезе);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. острый инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность в фазе декомпенсации, заболевания миокарда с нарушением проводимости, желудочковые аритмии);
• выраженные нарушения функции почек;
• выраженные нарушения функции печени;
• выраженные нарушения функции щитовидной железы;
• вирусная инфекция (в т.ч. герпетическая инфекция, ветряная оспа, паротит; полиомиелит, за исключением бульбарной формы болезни);
• системный микоз;
• глаукома;
• миелосупрессия;
• выраженная миопатия, миастения;
• синдром Шегрена;
• системная красная волчанка;
• геморрагические диатезы;
• гигантоклеточный (височный) артериит, ревматическая полимиалгия;
• панкреатит;
• стоматит;
• период 8 недель до и 2 недели после плановой вакцинации;
• лимфаденит после введения вакцины БЦЖ;
• хирургические операции;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст до 14 лет;
• старческий возраст;
• сведения в анамнезе о возникновении крапивницы, острого ринита, бронхоспазма на прием ацетилсалициловой кислоты или других НПВС;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, производным пиразолона, салицилатам.

• хронические или активные заболевания печени;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• детский возраст (до 3 лет) и с массой тела до 20 кг (для данной лекарственной формы);
• период лактации;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к тербинафину или другим компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при:

• почечной недостаточности (с КК более 50 мл/мин);
• алкоголизме;
• угнетении костномозгового кроветворения;
• опухолях;
• болезнях обмена веществ;
• окклюзионных заболеваниях сосудов конечностей;
• кожной красной волчанке или системной красной волчанке.

Со стороны пищеварительной системы: ульцерогенное действие, анорексия, гастралгии, тошнота, рвота, диарея; редко - нарушения функции печени; в отдельных случаях - кровотечения и перфорации ЖКТ, геморрагический панкреатит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия.

Аллергические реакции: экзантема, кожный зуд, лихорадка; редко - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, волчаночноподобный синдром, бронхоспазм.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, возбуждение; редко - расстройства зрения и слуха, нарушения психики.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипотензия, ортостатический коллапс.

Местные реакции: редко - боль в области инъекции; в отдельных случаях - развитие абсцессов и некроза тканей.

Прочие: редко - синдром Иценко-Кушинга, микоз, нарушения функции почек, проявление иммунодепрессивного действия (понижение сопротивляемости инфекциям, замедление заживления ран), лимфаденопатия, сиаладенит.

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10 000, включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - чувство переполнения желудка, снижение аппетита, диспепсия, тошнота, абдоминальная боль, диарея; редко - нарушение функции печени; очень редко - печеночная недостаточность, вплоть до летального исхода.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отек).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушение вкуса, включая агевзию.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожные реакции (в т.ч. сыпь, крапивница); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, псориазоподобная сыпь, обострение имеющегося псориаза, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.

Прочие: очень редко - усталость; кожная красная волчанка, системная красная волчанка или их обострение.

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, вызывает урикозурический эффект.

Дексаметазон - глюкокортикоид, оказывает выраженное противовоспалительное действие; индекс его относительной противовоспалительной активности составляет 30 при практически полном отсутствии минералокортикоидной активности.

Фенилбутазон - НПВС, производное пиразолона, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, вызывает урикозурический эффект.

Натрия салициламид-о-ацетат, оказывает анальгезирующее действие, а также способствует лучшей растворимости препарата.

Цианокобаламин, участвующий в синтезе нуклеиновых кислот, активирующий обмен липидов и вследствие этого имеющий значение в регенерации клеток и образовании миелинового слоя нервных волокон, входит в состав препарата в достаточно высокой дозе для усиления анальгезирующего действия.

Благодаря наличию лидокаина гидрохлорида, инъекции препарата практически безболезненны.

Активные вещества, входящие в состав Амбене, потенцируют действие друг друга, что позволяет снизить дозу дексаметазона.

Активность препарата сохраняется в течение длительного времени (36 мес) за счет отделения растворов A и B друг от друга.

Тербинафин представляет собой аллиламин, который обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в т.ч. дерматофитов. В низких концентрациях оказывает фунгицидное действие на дерматофиты Trichophyton spp. (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum), Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, плесневые грибы (например, Aspergillus, Cladosporium, Scopulariopsis brevicaulis), дрожжевые грибы, главным образом Candida albicans. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это ведет к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450. Тербинафин не оказывает влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

При приеме тербинафина внутрь в коже, волосах и ногтях создаются концентрации препарата, обеспечивающие фунгицидное действие.

При пероральном применении не эффективен при лечении разноцветного лишая, вызванного Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur).

Всасывание

После в/м введения дексаметазон быстро абсорбируется в системный кровоток.

Распределение

Фенилбутазон имеет высокую степень связывания с белками плазмы.

Дексаметазон и фенилбутазон проникают через плаценту, выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

За счет высокого связывания с белками плазмы метаболизм фенилбутазона происходит медленно, обеспечивая длительный T_1/2.

Выведение

T_1/2 дексаметазона составляет около 3 ч.

После однократного приема тербинафина внутрь в дозе 250 мг C_max в плазме достигается через 2 ч и составляет - 0.97 мкг/мл. Период полуабсорбции составляет 0.8 ч, период полураспределения - 4.6 ч. Связывание с белками плазмы крови - 99%. При одновременном приеме с пищей коррекция дозы не требуется.

Тербинафин быстро проникает через кожу и накапливается в сальных железах. Высокие концентрации создаются в волосяных фолликулах и волосах, через несколько недель применения проникает в ногтевые пластины. Накапливается в роговом слое кожи (концентрация возрастает в 10 раз на 2 день после приема 250 мг, в 70 раз - на 12 день) и ногтях (скорость диффузии превышает скорость роста ногтя) в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Тербинафин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 составляет 16-18 ч. T_1/2 терминальной фазы - 200-400 ч. Выводится в основном почками (70%) в виде метаболитов, а также через кожу. Каких-либо доказательств кумуляции препарата в организме не имеется. Выделяется с грудным молоком. Не выявлено изменений C_ss тербинафина в плазме в зависимости от возраста, но у пациентов с нарушением функции почек или печени может быть замедленная скорость выведения препарата, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в крови.

Амбене противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения Амбене в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях тератогенных свойств тербинафина выявлено не было. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо пороках развития при применении тербинафина. Однако, поскольку клинический опыт применения тербинафина у беременных женщин очень ограничен, его следует применять только по строгим показаниям.

Тербинафин выделяется с грудным молоком. Однако в случае применения кормящей матерью тербинафина в форме крема через кожу всасывается небольшое количество активного вещества, поэтому неблагоприятное воздействие на младенца маловероятно.

Противопоказан детям до 3-х лет и детям с массой тела менее 20 кг (для данной лекарственной формы).

Детям старше 3-х лет и с массой тела более 20 кг назначают 125 мг/сут (1/2 таб.). Продолжительность лечения микозов волосистой части головы составляет около 4 недель, при заражении Microsporum canis - может быть более длительной.

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек, больным сахарным диабетом, пациентам с туберкулезом, эпилепсией, психическими заболеваниями, бронхиальной астмой, сенной лихорадкой, хроническими неспецифическими заболеваниями легких, острыми и хроническими бактериальными инфекциями, амебиазом, с артериальной гипертензией или гипотензией, тромбоэмболией, выраженным остеопорозом. В вышеуказанных случаях Амбене применяют только при соответствующем лечении основного заболевания или синдрома.

Из-за большого периода полувыведения фенилбутазона при длительном применении Амбене в высоких дозах следует учитывать возможность кумуляции препарата; это особенно относится к пациентам с нарушениями функции печени.

Перед началом курса лечения Амбене следует провести тщательный осмотр пациента, в частности с целью исключения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Для снижения риска развития побочных эффектов необходимо по возможности назначать препарат в минимальной дозе; это особенно относится к ослабленным и пожилым пациентам.

Для профилактики раздражения в месте в/м инъекции, которое возможно при введении высококонцентрированных растворов препарата, необходимо производить инъекции глубоко, в разные области. Манипуляцию проводят в абсолютно стерильных условиях.

В период терапии препаратом пища больных должна содержать достаточное количество калия, белка, витаминов и мало жиров, углеводов и поваренной соли.

При возникновении лихорадки, головной боли, изменений со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, при развитии лейкопении, агранулоцитоза, при окрашивании кала в темный цвет препарат отменяют.

Фенилбутазон оказывает влияние на результаты исследований функции щитовидной железы, поэтому соответствующие анализы следует проводить не ранее чем через 2 недели после прекращения лечения Амбене.

Лекарственные препараты, содержащие цианокобаламин, могут способствовать искажению клинико-лабораторных показателей у больных с фуникулярным миелозом и/или пернициозной анемией.

Контроль лабораторных показателей

При длительной терапии Амбене необходим систематический контроль картины периферической крови и функции почек, печени.

У больных, получающих одновременно с Амбене диуретические лекарственные средства, необходим регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови.

У пациентов, получающих одновременно с Амбене антикоагулянты, следует систематически проводить анализ показателей свертывающей системы крови (протромбиновое время).

Нерегулярное применение тербинафина или преждевременное прекращение лечения могут приводить к рецидиву заболевания.

На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей в начале курса лечения.

Если через 2 недели лечения кожной инфекции не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии. При лечении онихомикоза клинический ответ обычно наблюдается через несколько месяцев после микологического излечения и прекращения курса лечения, что обусловлено скоростью отрастания здорового ногтя. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 недель и онихомикоза стоп в течение 6 недель не требуется.

При наличии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или креатинин в крови более 300 мкмоль/л), при нарушении функции печени дозу тербинафина следует уменьшить вдвое. При наличии заболеваний печени клиренс тербинафина может быть сниженным. При сниженной функции печени назначают половину взрослой дозы. Во время лечения необходимо контролировать уровень трансаминаз печени в сыворотке крови.

В редких случаях через 3 месяца лечения возникает холестаз и гепатит. При появлении признаков нарушения функции печени (слабость, персистирующая тошнота, потеря аппетита, боли в животе, желтуха, потемнение мочи или бесцветный стул) препарат следует отменить.

Назначение тербинафина больным псориазом требует повышенной осмотрительности, т.к. в очень редких случаях тербинафин может спровоцировать вспышку псориаза. При лечении тербинафином следует соблюдать общие правила гигиены для предотвращения возможности повторного инфицирования через белье и обувь. В процессе лечения (через 2 недели) и в конце курса лечения необходимо производить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тербинафин не влияет на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания.

При одновременном применении Амбене и других противовоспалительных препаратов и препаратов, содержащих этанол, возрастает риск кровотечений из ЖКТ.

При одновременном применении Амбене с пероральными гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины) или инсулином возможна гипер- или гипогликемия.

Одновременное применение Амбене и антикоагулянтов непрямого действия, гепарина, дипиридамола или сульфинпиразона может потребовать коррекции доз препаратов в связи с риском развития кровотечений.

При одновременном применении с Амбене возможно увеличение концентраций в плазме сульфаниламидов и препаратов лития.

При одновременном применении Амбене и метотрексата возможно увеличение токсичности последнего.

При одновременном применении Амбене с фенитоином возможно развитие симптомов интоксикации последним.

При одновременном применении Амбене с барбитуратами возможно усиление их снотворного действия.

При одновременном применении Амбене с сердечными гликозидами возможно замедление или ускорение дигитализации больных.

При одновременном применении Амбене и гипотензивных лекарственных средств снижается действие последних.

При одновременном применении Амбене и диуретиков возможно уменьшение диуреза и натрийуреза, а также развитие гипо- или гиперкалиемии.

При одновременном применении Амбене и гормональных контрацептивов возможно снижение эффективности последних.

При одновременном применении Амбене с сульфинпиразоном или пробенецидом возможно снижение их урикозурического эффекта.

Применение до начала терапии Амбене лекарственных средств - индукторов микросомальных ферментов печени (например, барбитуратов, прометазина, рифампицина, гидантоина) уменьшает действие Амбене.

При одновременном применении анаболические стероиды и метилфенидат усиливают действие Амбене.

Индукторы или ингибиторы микросомальных ферментов печени могут снижать или повышать концентрацию тербинафина в плазме, что может потребовать коррекции режима дозирования последнего.

Циметидин снижает плазменный клиренс тербинафина на 33% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности последнего).

Рифампицин повышает клиренс тербинафина на 100% и снижает его концентрацию в плазме (снижение эффективности тербинафина).

При одновременном приеме с пероральными контрацептивами возможно нарушение менструального цикла.

Снижает клиренс кофеина на 19% и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности кофеина).

Ингибирует изофермент CYP2D6, что может повысить токсичность субстратов этого изофермента (трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические средства I класса, ингибиторы МАО В) с узким терапевтическим диапазоном.

Повышал C_max и AUC дезипрамина в 2 и 5 раз соответственно у здоровых добровольцев с нормальной активностью изофермента CYP2D6.

Может ослаблять действие циклоспорина и уменьшать его концентрацию в плазме; повышает клиренс циклоспорина на 15%.

Снижает протромбиновое время при одновременном приеме с варфарином (причинно-следственная связь не установлена).

Симптомы: тошнота, рвота, боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение, головокружение, головная боль, метаболический алкалоз или ацидоз, гипервентиляция, угнетение дыхания, лихорадка, артериальная гипотензия, печеночная и почечная недостаточность, брадикардия, отек головного мозга и легких, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, повышение активности трансаминаз, сердечная недостаточность, анурия, судороги, кома.

Лечение: ИВЛ и другие реанимационные мероприятия; по показаниям - противосудорожные средства (например, в/в введение диазепама), гемодиализ.

Симптомы: головокружение, тошнота, рвота, головная боль, боль в нижней части живота, в эпигастральной области, учащенное мочеиспускание.

Лечение: промывание желудка с последующим применением активированного угля и/или симптоматическое лечение.