Кальцемара и Мексидант

Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе; гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями: карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.

В составе комплексной терапии при:

• остром нарушении мозгового кровообращения;
• черепно-мозговой травме;
• дисциркуляторной энцефалопатии;
• вегето-сосудистой дистонии;
• невротических расстройствах с синдромом тревоги;
• интеллектуально-мнестических нарушениях различного генеза (в т.ч. нарушениях памяти у лиц пожилого возраста);
• купировании абстинентного синдрома при алкоголизме с наличием в клинической картине невротических и вегето-сосудистых расстройств.

Для приема внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Затем доза повышается титрованием под контролем содержания ПТГ и кальция в крови. Максимальная доза, в зависимости от показаний и эффективности лечения и может составлять 180-360 мг/сут.

Мексидант назначают в составе комплексной терапии в/м или в/в (струйно или капельно). Дозы подбирают индивидуально. Начинают лечение с назначения препарата в дозе 50-100 мг 1-3 раза/сут, постепенно повышая дозу до получения терапевтического эффекта. Продолжительность лечения и выбор индивидуальной дозы зависит от тяжести состояния больного и эффективности лечения. Максимальная суточная доза - 800 мг.

Струйно Мексидант вводят в течение 5-7 минут. Для инфузионного введения препарат разводят в 200 мл физиологического 0.9% раствора натрия хлорида и вводят капельно со скоростью 60 кап./мин.

При лечении острого нарушения мозгового кровообращения Мексидант назначают в первые 7-8 дней в дозе 200-300 мг 1 раз/сут в/в (капельно), а затем в/м - по 100 мг 3 раза/сут.

При травматических поражениях ЦНС Мексидант вводят в/в (капельно) в дозе 400-600 мг/сут в течение 7-8 дней с последующим в/м введением по 300 мг/сут в течение 10-14 дней.

При дисциркуляторной энцефалопатии в фазе декомпенсации Мексидант назначают в/в струйно или капельно в дозе 100 мг 1 раз/сут на протяжении 14 дней. Затем препарат вводят в/м по 100 мг 2-3 раза/сут на протяжении последующих 14 дней.

Для профилактики дисциркуляторной энцефалопатии Мексидант вводят в/м в дозе 100 мг 2 раза/сут на протяжении 10-14 дней.

При интеллектуально-мнестических и когнитивных расстройствах препарат назначают в/м в дозе 100-300 мг/сут в течение 14 дней.

При абстинентном синдроме Мексидант вводят в дозе 100-200 мг в/м 2-3 раза или в/в (капельно) 1-2 раза/сут.

При невротических расстройствах и вегето-сосудистой дистонии препарат назначают в/м в дозе 50-400 мг/сут в течение 14 дней.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цинакальцету.

• острые нарушения функции печени и почек;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к препарату или непереносимость препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при аллергических заболеваниях в анамнезе.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - анорексия; иногда - диспепсия, диарея.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии; иногда - судороги.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.

Со стороны эндокринной системы: часто - снижение уровня тестостерона.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Аллергические реакции: иногда - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: у пациентов с сердечной недостаточностью регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения АД и/или ухудшения течения сердечной недостаточности.

Прочие: часто - астения, гипокальциемия.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, сухость во рту, диарея.

Со стороны ЦНС: редко - сонливость.

Прочие: возможно - аллергические реакции.

При парентеральном введении (особенно в/в струйном): сухость, "металлический" привкус во рту, ощущения "разливающегося тепла" во всем теле, неприятный запах, першение в горле и дискомфорт в грудной клетке, ощущение нехватки воздуха (как правило связаны с чрезмерно высокой скоростью введения и носят кратковременный характер): при длительном применении - тошнота, метеоризм; нарушения сна (сонливость или нарушение засыпания).

Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. Вскоре после приема цинакальцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема разовой дозы, что соответствует C_max цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами цинакальцета.

У больных с вторичным гиперпаратиреозом, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение уровня интактного ПТГ (иПТГ), Ca × P (кальций-фосфорное произведение), содержания кальция и фосфора в сыворотке. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал уровни иПТГ, Ca × P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).

В клинических исследованиях у пациентов с карциномой паращитовидных желез и первичным гиперпаратиреозим цинакальцет в дозах от 30 мг 2 раза/сут до 90 мг 4 раза/сут вызывал снижение концентрации кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).

Антиоксидантный препарат. Относится к классу 3-оксипиридинов. Оказывает антиоксидантное, антигипоксическое, мембраностабилизирующее, ноотропное, анксиолитическое действие. Тормозит процессы перекисного окисления липидов, повышает активность антиоксидантной системы ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, пероксидазы), восстанавливает нарушенные структуру и функции мембран, оказывает модулирующее действие на кальциевые и калиевые ионные каналы, транспорт нейромедиаторов, улучшает синаптическую передачу.

Препарат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов (шок, гипоксия, ишемия, травма, нарушения мозгового кровообращения), активируя энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшая энергетический обмен в клетке.

Механизм действия обусловлен способностью усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата со стабилизацией клеточных мембран.

Мексидант улучшает и стабилизирует метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов. Обладает модулирующим эффектом в отношении атромбогенных свойств эндотелия сосудистой стенки и способствует улучшению перфузионных характеристик мозга.

На фоне приема Мексиданта улучшается память, работоспособность. Мексидант обладает анксиолитическим действием, устраняет тревогу, страх, напряжение, беспокойство. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает уровень общего холестерина и ЛПНП.

После приема внутрь C_max цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%.

Увеличение AUC и C_max цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах более 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

C_ss цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой V_d приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 97%, распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

Цинакальцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других изоферментов (в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.

Снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа: начальный T_1/2 составляет примерно 6 ч, конечный T_1/2 - 30-40 ч.

Метаболиты в основном выводятся почками: примерно 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.

По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний T_1/2 цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается соответственно на 33% и 70%.

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин.

Клиренс цинакальцета выше у курящих, чем у некурящих. По-видимому, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозы.

При однократном и курсовом применении Мексиданта C_max в плазме крови достигается через 0.58 ч. При введении в дозе 400-500 мг C_max в плазме крови - 3.5-4 мкг/мл. Быстро распределяется в органах и тканях. Среднее время удержания препарата - 0.7-1.3 ч. В то же время быстро выводится из плазмы крови и через 4 ч практически не определяется в ней.

Фармакокинетические профили достоверно не отличаются как при однократном, так и при постоянном введении. Выводится с мочой, как в неизмененном виде,так и в виде глюкуронконъюгатов. Идентифицировано 5 метаболитов: в печени образуется 1-й метаболитг - фосфат 3-оксипиридин, который в крови под влиянием ЩФ распадается на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин, 2-й метаболит образуется в больших количествах и обнаруживается в моче на 1-2 сутки введения препарата, является фармакологически активным; 3-й метаболит также выводится в больших количествах с мочой; 4-й и 5-й метаболиты представляют собой глюкуронконьюгаты.

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

До настоящего времени не изучена возможность выделения цинакальцета с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях при доклиническом изучении цинакальцета у кроликов показано, что цинакальцет проникает через плацентарный барьер. Не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании доз, вызывавших токсичность у беременных самок. Цинакальцет выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.

Цинакальцет не следует применять при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии.

В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить применение цинакальцета. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги, тетания.

Цинакальцет не показан пациентам с хронической болезнью почек, не находящимся на диализе, в связи с возрастанием риска развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8.4 мг/дл или <2.1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или наличием остаточной функции почек.

С осторожностью и под тщательным контролем функции печени следует применять цинакальцет у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по шкале Чайлд-Пью), т.к. в таких случаях концентрация цинакальцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше.

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1.5% от ВГН по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снижается ниже рекомендуемого диапазона, следует уменьшить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции цинакальцета могут влиять на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами.

В настоящее время выпускается ряд лекарственных препаратов с аналогичным действующим веществом - этилметилгидроксипиридина сукцинат, что следует учитывать при проведении терапии других заболеваний, при лечении которых могут использоваться лекарственные препараты с данным веществом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения препаратом необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакальцета в плазме примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин), может потребоваться коррекция дозы цинакальцета.

В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакальцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакальцета на 36-38% выше у курящих, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакальцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребовать коррекции дозы этих препаратов.

При одновременном приеме цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

При сочетанном применении Мексидант усиливает действие противосудорожных средств (карбамазепин), транквилизаторов (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, диазепам), противопаркинсонических средств (леводопа); уменьшает токсические эффекты этилового спирта.

Симптомы: нарушения сна (бессонница, в некоторых случаях - сонливость); при в/в введении - незначительное и кратковременное (до 1.5-2 ч) повышение АД.

Лечение: как правило, не требуется, симптомы исчезают самостоятельно в течение суток. В тяжелых случаях при бессоннице показано назначение нитразепама в дозе 10 мг, или оксазепама (10 мг) или диазепама (5 мг). При чрезмерном повышенииАД - антигипертензивная терапия под контролем АД.