Кальциумфолинат-Эбеве и Форсига

• профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах;
• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином);
• колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом);
• мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии, когда применение метформина невозможно ввиду непереносимости;
• комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в т.ч. в комбинации с метформином), агонистом рецепторов глюкагоноподобного полипептида-1 (ГПП-1) эксенатидом пролонгированного действия в комбинации с метформином, препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;
• стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска* для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Хроническая сердечная недостаточность

• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса у взрослых пациентов для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек

• хроническая болезнь почек у взрослых пациентов с риском ее прогрессирования для уменьшения риска устойчивого снижения рСКФ, наступления терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

* Возраст у мужчин ≥55 лет или ≥60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска: дислипидемия, артериальная гипертензия, курение.

Раствор вводится в/м или в/в.

При в/в введении в 1 минуту следует вводить не более 160 мг кальция фолината из-за содержащегося в растворе кальция.

Перед применением при в/в пути введения кальция фолинат можно разводить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы.

При приготовлении раствора для инъекций кальция фолинат можно разводить раствором Рингера, раствором Рингера с лактатом, 10% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы, 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации 0.06-1 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч. Оставшийся раствор не использовать.

Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах

Схемы лечения кальция фолинатом зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за необходимой информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.

Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы защитного применения кальция фолината у взрослых, пожилых и детей.

Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах осуществляется путем парентерального введения у пациентов с синдромом мальабсорбции или другой патологией пищеварительного тракта, когда всасывание в кишечнике может быть затруднено. Дозы 25-50 мг следует вводить парентерально из-за насыщаемой абсорбции кальция фолината в кишечнике.

Доза и длительность применения кальция фолината, прежде всего, зависят от доз и типа терапии метотрексатом, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата. Как правило, первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6-12 мг/м²), вводимые через 12-24 ч (не позднее 24 ч) после начала инфузии метотрексата. Эту же дозу назначают каждые 6 ч на протяжении 72 ч. После парентерального введения нескольких доз препарата можно заменить применением пероральных форм.

Также неотъемлемым дополнением к введению кальция фолината при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах являются мероприятия, способствующие ускорению экскреции метотрексата (обеспечение адекватности мочевыделительной функции и защелачивание мочи). Функцию почек необходимо ежедневно контролировать путем измерения концентрации креатинина в сыворотке крови.

Рекомендуется измерить концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 ч после начала инфузии. Если остаточная концентрация метотрексата более 0.5 мкмоль/л, то режим дозирования кальция фолината должен быть адаптирован согласно следующей таблице.

Таблица. Рекомендуемая коррекция терапии кальция фолинатом при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах в зависимости его от остаточной концентрации

Цитотоксическая терапия в комбинации с фторурацилом

Применяют различные дозы и схемы применения препарата. Дозы свыше 50 мг следует вводить парентерально. Применение более высоких доз не приводит к более высоким концентрациям в крови из-за насыщаемой абсорбции кальция фолината.

Двухмесячный режим: в/в инфузия кальция фолината в дозе 200 мг/м² в течение 2 ч, с последующим болюсным введением 400 мг/м² фторурацила и 22-часовой инфузией фторурацила (600 мг/м²) в течение 2 последовательных дней каждые 2 недели.

Месячный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят в/в болюсно или 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2 ч сразу же после в/в болюсного введения 425 мг/м² или 370 мг/м² фторурацила, на протяжении 5 последовательных дней.

Недельный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят в/в болюсно или 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2 ч и болюсное введение в середине или в конце инфузии кальция фолината 500 мг/м² фторурацила.

При применении комбинации с фтороурацилом может потребоваться модификация схемы лечения путем чередования периодов терапии с интервалами без лечения. Это зависит от состояния пациента, клинического ответа и дозы, ограничивающей проявление токсичности, как заявлено в информации по препарату фтороурацил. Уменьшение дозы кальция фолината не требуется.

Число повторных проведений циклов определяется лечащим врачом.

Данных по применению этих комбинаций у детей не имеется.

Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексата, триметоприма, пириметамина)

Передозировка метотрексатом: кальция фолинат вводится в дозе равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее 1 ч после введенной дозы метотрексата, далее препарат вводится по 10 мг/м² каждые 3 ч до исчезновения признаков токсичности.

Токсичность триметоприма: после прекращения введения триметоприма, кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сут до восстановления показателей клинического анализа крови.

Токсичность пириметамина: в случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном периоде лечения низкими дозами, одновременно следует вводить кальция фолинат в дозе 5-50 мг/сут, в зависимости от показателей клинического анализа крови.

Терапия должна быть прекращена при количестве лейкоцитов и тромбоцитов крови менее 3.5 тыс. и 100 тыс., соответственно. Также терапию необходимо прекратить при возникновении кровотечения из ЖКТ, тяжелой диареи (>7 раз в день), эксфолиативного дерматита.

При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг/сут (максимум 15 мг/сут).

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая.

Перед началом терапии препаратом Форсига следует оценить состояние водно-солевого обмена и, при необходимости, восполнить ОЦК.

СД2

Монотерапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в т.ч. в комбинации с метформином), агонистом рецепторов ГПП-1 - эксенатидом пролонгированного действия (в комбинации с метформином), препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения).

С целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.

Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут, доза метформина - 500 мг 1 раз/сут. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить.

СД2 у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Хроническая сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Хроническая болезнь почек

Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы в зависимости от функции почек не требуется.

Следует оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсига и далее при наличии клинических показаний.

Не рекомендуется применение препарата Форсига для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с СД2 с рСКФ менее 45 мл/мин/1.73 м² ввиду возможной неэффективности препарата в данной популяции вследствие механизма фармакологического действия дапаглифлозина.

Применение препарата Форсига не рекомендуется для лечения хронической болезни почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности. Ожидается, что дапаглифлозин не будет эффективен у этих групп пациентов.

Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от показателей рСКФ

Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались (см.раздел " Противопоказания")

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы дапаглифлозина не требуется.

• мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина B₁₂);
• повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия, ХПН, детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

• гиперчувствительность или наличие в анамнезе ангионевротического отека к дапаглифлозину и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• нарушение функции почек при рСКФ <25 мл/мин/1.73 м² (для начала терапии);
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности, требующая проведения диализа;

С осторожностью: печеночная недостаточность тяжелой степени, инфекции мочевыделительной системы, повышенное значение гематокрита.

наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности дапаглифлозина в данной возрастной популяции).

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень частые (≥10%), частые (≥1% , <10%), нечастые (≥0.1%, <1%), редкие (≥0.01%, <0.1%, очень редкие (<0.01%, включая единичные случаи).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилактический шок и крапивницу.

Со стороны ЦНС: редко - бессонница, тревожность, депрессия при применении высоких доз, повышение частоты возникновения эпилептических приступов.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диспепсия (при применении высоких доз).

Общие нарушения: нечасто - лихорадка.

При применении в комбинации с фторурацилом

Месячный режим

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота.

Общие нарушения: очень часто - выраженное токсическое поражение слизистых оболочек.

Недельный режим

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, выраженная дегидратация, требующая госпитализации для медикаментозной коррекции (может привести к летальному исходу).

Профиль безопасности дапаглифлозина оценивали в клинических исследованиях¹ безопасности и эффективности дапаглифлозина при применении для терапии СД2, хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек, в период пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности дапаглифлозина по изучаемым в исследованиях показаниям был сопоставим. Тяжелая гипогликемия и диабетический кетоацидоз наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом. Нежелательные реакции не были дозозависимыми.

Возможные на фоне терапии дапаглифлозином нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто^* – вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов^2,3, инфекция мочевыводящих путей^2,4_; нечасто^** – вульвовагинальный зуд, грибковые инфекционные заболевания; очень редко – некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье).

Со стороны обмена веществ: очень часто – гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)^2_; нечасто^** – снижение ОЦК^2,5, жажда; редко – диабетический кетоацидоз (при применении при СД)^2,9_.

Со стороны нервной системы: часто^* – головокружение.

Со стороны ЖКТ: нечасто^** – запор, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто^* – сыпь¹⁰; очень редко – ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто^* – боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто^* – дизурия, полиурия⁶; нечасто^** – никтурия.

Лабораторные и инструментальные данные: часто^* – дислипидемия⁸, повышение значения гематокрита⁷, снижение почечного клиренса креатинина на начальном этапе терапии²; нечасто^** – повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии².

¹ Представлены данные применения препарата до 24 недель (краткосрочная терапия) независимо от приема дополнительного гипогликемического препарата.

² См. соответствующий подраздел ниже для получения дополнительной информации.

³ Вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов включают, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую инфекцию половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекцию половых органов, инфекцию половых органов у мужчин, инфекцию полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

⁴ Инфекция мочевыводящих путей включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке убывания частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

⁵ Снижение ОЦК включает, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия.

⁶ Полиурия включает предпочтительные термины: поллакиурия, полиурия и усиление диуреза.

⁷ Средние изменения значения гематокрита от исходных значений составили 2.30% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -0.33% в группе плацебо. Значения гематокрита >55% отмечены у 1.3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с 0.4% пациентов, получавших плацебо.

⁸ Среднее изменение следующих показателей в процентах от исходных значений в группе дапаглифлозина 10 мг и группе плацебо, соответственно, составило: общий холестерин 2.5% по сравнению с 0.0%; холестерин-ЛПВП 6.0% по сравнению с 2.7%; холестерин-ЛПНП 2.9% по сравнению с -1.0%; триглицериды -2.7% по сравнению с -0.7%.

⁹ Отмечено в исследовании DECLARE. Частота основана на годовом показателе.

¹⁰ НР отмечена при пострегистрационном наблюдении. Сыпь включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке частоты развития в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь, эритематозная сыпь. В плацебо-контролируемых и с активным контролем клинических исследованиях (группа, получавшая дапаглифлозин: n=5936, контрольная группа: n=3403) частота развития сыпи была схожей у пациентов, получавших дапаглифлозин (1.4%), и пациентов в контрольной группе (1.4%), что соответствует категории частоты "часто".

^*Отмечены у ≥2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и на ≥1% чаще, чем в группе плацебо.

^**Отмечены у ≥0.2% пациентов и на ≥0.1% чаще и у большего количества пациентов (как минимум на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо, вне зависимости от приема дополнительного гипогликемического препарата.

Описание отдельных НР

Вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов

В объединенных данных по безопасности 13 исследований вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов отмечены у 5.5% и 0.6% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали прием дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин (8.4% и 1.2% при применении дапаглифлозина и плацебо, соответственно), а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.

В исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций было небольшим и сбалансированным: по 2 (<0.1%) пациента в группе дапаглифлозина и группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF не было пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина, в группе плацебо серьезное нежелательное явление зарегистрировано у 1 пациента. В группе дапаглифлозина у 7 (0.3%) пациентов были отмечены нежелательные явления, приводящие к прекращению лечения ввиду генитальных инфекций, и ни у одного пациента в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKDбыло 3 (0.1%) пациента с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина и ни одного пациента с такими явлениями в группе плацебо. В группе дапаглифлозина у 3 (0.1%) пациентов отмечены нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, а в группе плацебо пациентов с такими явлениями не было. О развитии серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, приводивших к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, у пациентов без сахарного диабета не сообщалось.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о пострегистрационных случаях развития гангрены Фурнье у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин (см. раздел "Особые указания").

В исследовании DECLARE у 17160 пациентов с СД2 и медианой воздействия 48 месяцев всего было зарегистрировано 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей дапаглифлозин, и 5 в группе плацебо.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии зависела от типа базовой терапии, используемой используемой в клинических исследованиях СД2.

В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином продолжительностью до 102 недель частота развития эпизодов легкой гипогликемии была схожей (<5%) в группах лечения, включая плацебо. Во всех исследованиях эпизоды тяжелой гипогликемии отмечены нечасто, и их частота была сопоставима между группой дапаглифлозина и плацебо. В исследованиях дапаглифлозина в качестве добавления к препарату сульфонилмочевины или препарату инсулина отмечена более высокая частота гипогликемии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). В исследовании дапаглифлозина 10 мг, назначаемого одновременно с эксенатидом пролонгированного действия (на фоне применения метформина), не отмечено эпизодов тяжелой или легкой гипогликемии.

В исследовании DECLARE не отмечено повышенного риска развития тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 58 (0.7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1.0%) пациентов, получавших плацебо.

В исследовании DAPA-HF тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 4 (0.2%) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо и наблюдалась только у пациентов с СД2.

В исследовании DAPA-CKD тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 14 (0.7%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 28 (1.3%) пациентов в группе плацебо и наблюдалась только у пациентов с СД2.

Снижение ОЦК

В объединенных данных по безопасности 13 исследований НР, указывающие на снижение ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии или артериальной гипотензии), отмечены у 1.1% и 0.7% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно; серьезные НР отмечены у <0.2% пациентов, и они были сопоставимы в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо (см. раздел "Особые указания").

В исследовании DECLARE количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 213 (2.5%) и 207 (2.4%) в группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81 (0.9%) и 70 (0.8%) пациентов в группе дапаглифлозина и плацебо, соответственно. Явления в целом были сбалансированы между группами лечения по возрастным категориям, применению диуретиков, АД и применению ингибитора АПФ/блокатора рецепторов ангиотензина. Среди пациентов с исходной рСКФ <60 мл/мин/1.73 м² в группе дапаглифлозина отмечено 19 случаев серьезных нежелательных явлений, указывающих на снижение ОЦК, и 13 - в группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 170 (7.2%) и 153 (6.5%) в группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с проявлениями серьезных симптомов, указывающих на снижение ОЦК, по сравнению с группой плацебо: 23 (1.0%) и 38 (1.6%) пациентов, соответственно. Схожие результаты наблюдались при анализе в подгруппах по возрасту, наличию сахарного диабета исходно, исходному значению рСКФ и САД.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, составило 120 (5.6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3.9%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина у 16 (0.7%) пациентов отмечены серьезные явления в виде симптомов, указывающих на снижение ОЦК, и у 15 (0.7%) пациентов в группе плацебо.

Диабетический кетоацидоз при СД2

В исследовании DECLARE с медианой воздействия 48 месяцев явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 27 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Данные явления возникали равномерно в течение периода исследования. В группе дапаглифлозина из 27 пациентов с диабетическим кетоацидозом 22 получали сопутствующую инсулинотерапию на момент развития явления.

Предрасполагающие к развитию диабетического кетоацидоза факторы были ожидаемыми для популяции с СД2 (см. раздел "Особые указания").

В исследовании DAPA-HF явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 3 пациентов с СД2 в группе дапаглифлозина и ни у одного пациента в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD явления диабетического кетоацидоза не зарегистрированы ни у одного пациента в группе дапаглифлозина, но отмечались у 2 пациентов с СД2 в группе плацебо.

Инфекции мочевыводящих путей

В объединенных данных по безопасности 13 исследований инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина 10 мг, чем при применении плацебо (4.7% по сравнению с 3.5%, соответственно; см. раздел "Особые указания"). Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали применение дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.

В исследовании DECLARE серьезные случаи инфекций мочевыводящих путей регистрировались менее часто для дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо: 79 (0.9%) явлений по сравнению с 109 (1.3%) явлениями, соответственно.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями инфекций мочевыводящих путей было небольшим и сбалансированным: 14 (0.6%) пациентов в группе дапаглифлозина и 17 (0.7%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина и плацебо было по 5 (0.2%) пациентов с нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения ввиду инфекций мочевыводящих путей.

В исследовании DAPA-CKD серьезные нежелательные явления в виде инфекций мочевыводящих путей отмечены у 29 (1.3%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 18 (0.8%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 8 (0.4%) пациентов с нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, и 3 (0.1%) пациента в группе плацебо. Количество пациентов, у которых возникли серьезные нежелательные явления или нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, среди пациентов без диабета было небольшим и схожим между группами лечения (6 [0.9%] по сравнению с 4 [0.6%] для серьезных нежелательных явлений; 1 [0.1 %] по сравнению с 0 для нежелательных явлений, приводивших к прекращению лечения).

Повышение концентрации креатинина

НР, связанные с повышением концентрации креатинина, были сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови и снижение СКФ). В объединенных данных по безопасности 13 исследований данная группа реакций была отмечена у 3.2% и 1.8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходно рСКФ ≥60 мл/мин/1.73 м²) эта группа реакций была зарегистрирована у 1.3% и 0.8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Эти реакции чаще отмечались у пациентов с исходной рСКФ ≥30 и <60 мл/мин/1.73 м² (18.5% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с 9.3% в группе плацебо).

Дополнительная оценка пациентов с нежелательными явлениями, связанными с функцией почек, показала, что у большинства этих пациентов отмечено изменение концентрации креатинина в сыворотке на ≤0.5 мг/дл относительно исходного значения. Повышение концентрации креатинина в целом было временным на фоне продолжения терапии или обратимым после прекращения терапии.

В исследовании DECLARE, включавшем пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м²), рСКФ снижалась с течением времени в обеих группах лечения. Через 1 год терапии среднее значение рСКФ в группе дапаглифлозина было немного ниже, а через 4 года терапии - немного выше по сравнению с группой плацебо.

В исследовании DAPA-HF отмечено снижение среднего значения рСКФ, которое начально было более выраженным в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Через 20 месяцев изменение рСКФ относительно исходного значения было схожим между группами лечения.

В исследовании DAPA-CKD рСКФ снижалась с течением времени как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Первоначальное (на 14 день) снижение средней рСКФ составило -4.0 мл/мин/1.73 м² в группе дапаглифлозина и -0.8 мл/мин/1.73 м² в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение рСКФ относительно исходного значения составило -7.4 мл/мин/1.73 м² в группе дапаглифлозина и -8.6 мл/мин/1.73 м² в группе плацебо.

Антидот антагонистов фолиевой кислоты. Является активным метаболитом фолиевой кислоты и необходимым коферментом для синтеза нуклеиновых кислот в цитотоксической терапии.

Кальция фолинат часто применяют для снижения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Кальция фолинат и антагонисты фолатов переносятся одними и теми же транспортными агентами и конкурируют за них друг с другом для переноса в клетку, что вызывает отток антагонистов фолатов. Это также защищает клетки от действия последних за счет снижения пула фолатов. Кальция фолинат служит источником Н4 фолата, поэтому в отличие от фолиевой кислоты не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и ЖКТ, но не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.

Кальция фолинат часто применяют для биохимической модуляции фторурацила с целью усиления его цитотоксического действия. Фторурацил подавляет тимидилатсинтетазу, ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. Кальция фолинат усиливает ингибирование тимидинсинтетазы, увеличивая внутриклеточный пул фолатов, таким образом, стабилизируя комплекс фторурацил-тимидинсинтетаза и повышая его активность. В/в кальция фолинат назначают для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда данное состояние не может быть скорректировано пероральным применением препарата, например, при полном парентеральном питании и выраженном синдроме мальабсорбции. Также кальция фолинат показан для лечения мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, при невозможности перорального применения препарата.

Механизм действия

Дапаглифлозин - мощный (константа ингибирования (К_i) 0.55 нМ), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).

Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению артериального давления и уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца и сохранять функцию почек.

Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.

Благоприятное влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки обусловлено не только снижением концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом. Помимо осмотического диуреза и связанного с ним гемодинамического действия, возникающего при ингибировании SGLT2, потенциальными механизмами, обеспечивающими благоприятное воздействие дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки, могут быть вторичные эффекты в отношении метаболизма миокарда, ионных каналов, фиброза, адипокинов и мочевой кислоты.

Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи, а также концентрацию гликированного гемоглобина за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 ч и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ. Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови и/или низкой СКФ на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии, поскольку количество фильтруемой глюкозы небольшое и может быть реабсорбировано переносчиком SGLT1 и неблокированным переносчиком SGLT2.

Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции β-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Фармакодинамика

После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа (СД2) наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с СД2 примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с СД2, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Клиническая эффективность

СД2

Анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение систолического АД (САД) на 3.7 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 1.8 мм рт.ст. на 24 неделе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут по сравнению со снижением САД и ДАД на 0.5 мм рт.ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение АД наблюдалось на протяжении 104 недель лечения.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного действия приводила к значительно большему снижению САД на 28 неделе терапии (на 4.3 мм рт.ст.) по сравнению со снижением САД при терапии дапаглифлозином (на 1.8 мм рт.ст.) и при терапии эксенатидом пролонгированного действия (на 1.2 мм рт.ст.).

При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, в т.ч. в комбинации с другим гипотензивным препаратом, было отмечено уменьшение показателя гликированного гемоглобина на 3.1% и снижение САД на 4.3 мм рт.ст. через 12 недель терапии по сравнению с плацебо.

Эффект дапаглифлозина по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов при добавлении к текущей базовой терапии был установлен в клиническом исследовании DECLARE, проведенном у 17160 пациентов с СД2 и двумя и более дополнительными факторами сердечно-сосудистого риска (возраст ≥55 лет у мужчин или ≥60 лет у женщин и один или более из следующих факторов: дислипидемия, гипертензия или табакокурение) или с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием.

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, включающей госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистую смерть (отношение рисков (ОР) 0.83 [95% доверительный интервал (ДИ) 0.73, 0.95]; р=0.005). Различие эффекта терапии было достигнуто за счет госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.73 [95% ДИ 0.61, 0.88]), без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти (ОР 0.98 [95% ДИ от 0.82 до 1.17]).

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалось у пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием и без такового, с исходной сердечной недостаточностью или без таковой, и было сопоставимым в ключевых подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (рСКФ) и регион.

Дапаглифлозин снижал частоту явлений комбинированной точки, включающей подтвержденное устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию почечной недостаточности, смерть вследствие осложнений со стороны почек или сердечно-сосудистую смерть. Разница между группами была обусловлена снижением числа явлений компонентов комбинированной точки почечных исходов, включающей устойчивое снижение рСКФ, терминальную стадию почечной недостаточности и смерть вследствие осложнений со стороны почек.

Отношение рисков по времени до возникновения нефропатии (устойчивое снижение рСКФ, терминальная стадия почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек) составило 0.53 (95% ДИ 0.43, 0.66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Также дапаглифлозин снижал риск новых случаев возникновения устойчивой альбуминурии (ОР 0.79 [95% ДИ 0.72, 0.87]) и приводил к более выраженной регрессии макроальбуминурии (ОР 1.82 [95% ДИ 1.51, 2.20]) по сравнению с плацебо.

Хроническая сердечная недостаточность

Исследование DAPA-HF с участием 4744 пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤40%) проводили с целью установить, снижает ли дапаглифлозин риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Дапаглифлозин снижал частоту первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности (ОР 0.74 [95% ДИ 0.65, 0.85]; р<0.0001). Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили вклад в эффект лечения (сердечно-сосудистая смерть: ОР 0.82 [95% ДИ 0.69, 0.98], госпитализация по поводу сердечной недостаточности: ОР 0.70 [95% ДИ 0.59, 0.83], экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности: ОР 0.43 [95% ДИ 0.20, 0.90]). Зарегистрировано несколько экстренных обращений за помощью в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности. Дапаглифлозин также снижал частоту сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.75 [95% ДИ 0.65, 0.85]; р<0.0001).

Дапаглифлозин также снижал общее число случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первой и повторной) и сердечно-сосудистой смерти; было зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина в сравнении с 742 случаями в группе плацебо (отношение частот 0.75 [95% ДИ 0.65, 0.88]; р=0.0002).

Частота смерти по любой причине была ниже в группе терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо (ОР 0.83 [95% ДИ 0.71, 0.97]).

Результаты в отношении первичной комбинированной конечной точки были сопоставимы у пациентов с сердечной недостаточностью с СД2 и без него, а также в других ключевых подгруппах, включая степень тяжести сердечной недостаточности, функцию почек (рСКФ), возраст, пол и регион.

Терапия дапаглифлозином приводила к статистически значимому и клинически значимому преимуществу по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, оцениваемых по изменению через 8 месяцев от исходного уровня общего показателя симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-TSS) (вероятность преимущества 1.18 [95% ДИ 1.11, 1.26]; р<0.0001). Частота симптомов и тяжесть симптомов внесли вклад в результат, полученный по эффективности терапии. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек

Влияние дапаглифлозина на почечные исходы и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с хронической болезнью почек было установлено в исследовании DAPA-CKD, в котором дапаглифлозин сравнивали с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии у пациентов с хронической болезнью почек с рСКФ ≥25 до ≤75 мл/мин/1.73 м² и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче (А/Кр мочи) ≥200 и ≤5000 мг/г).

Дапаглифлозин превосходил плацебо в снижении частоты развития первичной комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, достижение терминальной стадии почечной недостаточности, сердечно-сосудистую смерть или смерть вследствие осложнений со стороны почек (ОР 0.61 [95% ДИ 0.51, 0.72]; р<0.0001).

Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили вклад в эффект лечения. Дапаглифлозин также снижал частоту развития комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, терминальную стадию почечной недостаточности или смерть вследствие осложнений со стороны почек (ОР 0.56 [95% ДИ 0.45, 0.68]; р<0.0001), комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.71 [95% ДИ 0.55, 0.92]; р=0.0089) и смерти по любой причине (ОР 0.69 [95% ДИ 0.53, 0.88]; р=0.0035).

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной комбинированной конечной точки было сопоставимо у пациентов с хронической болезнью почек с СД2 или без него, а также в других ключевых подгруппах, включая значения рСКФ и А/Кр мочи, возраст, пол и регион.

Всасывание

После в/м введения водного раствора системная биодоступность сравнима с таковой после в/в введения. Однако C_max в плазме крови ниже при в/м введении.

Распределение

V_d фолиновой кислоты неизвестен. C_max в плазме крови исходного соединения (формилтетрагидрофолиевая кислота, фолиновая кислота) достигаются через 10 минут после в/в введения.

Средняя концентрация для L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты и D-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты составили 28.4±3.5 мг/мин/л и 129±11 мг/мин/л после введения дозы 25 мг. Концентрация неактивного правовращающего изомера больше, чем L-5-формилтетрагидрофолата.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом, где активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат).

Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, которая преимущественно образуется в печени и интерстициальной ткани.

Выведение

Т_1/2 составляет 32-35 минут для активной L-формы и 352-485 минут - для неактивной D-формы. Весь Т_1/2 активных метаболитов составляет около 6 ч (после в/в и в/м введения).

80-90% выводится почками (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 5-8% - через кишечник.

Всасывание

После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается из ЖКТ и может приниматься как во время приема пищи, так и вне его. C_max дапаглифлозина в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал C_max дапаглифлозина на 50%, удлинял Т_max в плазме примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Распределение

Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с различными заболеваниями, например, с нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся.

Метаболизм

Дапаглифлозин - С-связанный глюкозид, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, что обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз. Средний Т_1/2 из плазмы крови у здоровых добровольцев составлял 12.9 часов после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.

После приема внутрь 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC_{0-12 ч}). На долю неизмененного препарата приходится 39% общей плазменной радиоактивности. Доли остальных метаболитов по отдельности не превышают 5% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают фармакологического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Выведение

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности - 75% в моче и 21% - в кале. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с нарушением функции почек. В равновесном состоянии (среднее значение AUC) системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД2 и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32%, 60% и 87% выше, чем у пациентов с СД2 и нормальной функцией почек, соответственно. Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с СД2 и нормальной функцией почек, и с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы, соответственно. Не выявлено различий в связывании дапаглифлозина с белками у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина. Влияние снижения функции почек на системную экспозицию препарата оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Спрогнозированная моделью AUC была выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и существенно не различалась у пациентов с хронической болезнью почек с СД2 или без него, что согласуется с ранее полученными данными.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому коррекции дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел "Режим дозирования"). У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Не отмечалось клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее, можно ожидать увеличения экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.

Пол. У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22% превышает аналогичный показатель у мужчин.

Расовая принадлежность. Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено.

Масса тела. Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела - снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.

Поскольку контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, то применение препарата при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому при необходимости применения кальция фолината в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В связи с тем, что применение дапаглифлозина при беременности не изучено, препарат противопоказан у данной категории пациентов. В случае диагностирования беременности терапию дапаглифлозином следует прекратить.

Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин и/или его неактивные метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Дапаглифлозин противопоказан в период грудного вскармливания.

Детям в возрасте до 2 лет препарат назначают с осторожностью (безопасность и эффективность не установлена).

Противопоказано применение препарата пациентам в возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата.

Перед введением препарата следует визуально проверить флакон или ампулу с кальция фолинатом. Раствор для в/м и в/в введения должен быть прозрачным и иметь желтоватую окраску. Если наблюдается помутнение или наличие включений, то такой раствор использовать нельзя. Раствор кальция фолината для инъекций или инфузий предназначен для однократного применения. Любые неиспользованные порции раствора следует уничтожать в соответствии с требованиями инструкции.

Кальция фолинат следует вводить в/м или в/в (инъекции или инфузии), но нельзя вводить интратекально. При интратекальном введении фолиновой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом возможен летальный исход.

Лечение метотрексатом и кальция фолинатом, а также фторурацилом и кальция фолинатом должен проводить квалифицированный врач-онколог при наличии необходимых средств контроля.

Применение кальция фолината может маскировать клиническую картину пернициозной или другой разновидности анемии, вызванной дефицитом витамина B₁₂.

Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности, прямые и непрямые ингибиторы синтеза ДНК - гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиновой кислотой.

У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином или сукцинимидами, имеется риск увеличения частоты эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентраций противоэпилептических средств. В данном случае рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентрации препаратов в плазме крови и, если необходимо, коррекция дозы противоэпилептических средств во время применения кальция фолината и после окончания курса терапии.

Кальция фолинат/фторурацил

При комбинированном применении фторурацила и кальция фолината токсическое действие фторурацила усиливается и риск развития токсических эффектов возрастает. Особенно это касается пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Чаще всего наблюдаются такие побочные явления, как лейкопения, воспаление слизистых оболочек и диарея. Они могут быть дозолимитирующими. При применении фторурацила в сочетании с кальция фолинатом дозы фторурацила в случае возникновения токсических эффектов следует снижать значительнее, чем при монотерапии фторурацилом. Не следует начинать или продолжать комбинированную терапию фторурацилом и кальция фолинатом, если у пациента имеются признаки токсического поражения пищеварительного тракта, независимо от тяжести поражения. Комбинированную терапию можно применять только после полного исчезновения всех патологических симптомов со стороны ЖКТ (например, воспаление слизистых оболочек, диарея).

Так как диарея может являться проявлением токсического влияния на пищеварительную систему, пациенты с данным побочным эффектом должны находиться под тщательным контролем до полного исчезновения признаков диареи. Это необходимо из-за возможного быстрого ухудшения клинической картины, приводящего к летальному исходу. Если при лечении у пациента возникает диарея и/или стоматит, рекомендуется снижать дозу фторурацила до их полного исчезновения. Особенно это касается пожилых и ослабленных пациентов, которые наиболее уязвимы для токсического действия данного препарата.

У пациентов, которым проводилась предшествующая лучевая терапия, а также у пожилых пациентов рекомендовано начинать терапию уменьшенными дозами фторурацила.

Кальция фолинат нельзя смешивать с фторурацилом при одновременном внутривенном введении (инъекция или инфузия).

У пациентов, получающих комбинированную терапию фторурацила с кальция фолинатом, следует контролировать концентрацию ионов кальция в плазме. При определении низких концентраций необходимо проводить сопутствующую терапию соответствующими препаратами кальция.

Кальция фолинат/метотрексат

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах). Наличие предшествующей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности, которая связана с замедленной экскрецией метотрексата, может требовать применения более высоких доз или большей продолжительности курса терапии кальция фолинатом.

Следует избегать применения высоких доз кальция фолината, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях ЦНС, когда наблюдается накопление кальция фолината после нескольких курсов лечения.

В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к фолинату кальция, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, нужно оказывать неотложную медицинскую помощь, так как увеличение временного интервала между введением метотрексата и кальция фолината приводит к снижению эффективности последнего.

При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).

При работе с кальция фолинатом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу следует немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инъекции и инфузии препарата Кальциумфолинат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении кальция фолината не наблюдалось влияния на способность управлять транспортными средствами и на занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек

Следует оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсига и далее при наличии клинических показаний.

В исследования эффективности и безопасности препарата Форсига не включались пациенты с рСКФ менее 25 мл/мин/1.73 м². Применение препарата Форсига противопоказано у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Не рекомендуется применение препарата Форсига для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с СД 2 с рСКФ менее 45 мл/мин/1.73 м² ввиду возможной неэффективности препарата в данной популяции вследствие механизма фармакологического действия дапаглифлозина.

Применение препарата Форсига не рекомендуется для лечения хронической болезни почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности. Ожидается, что дапаглифлозин не будет эффективен у этих групп пациентов.

В одном исследовании у пациентов с СД2 с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) нежелательные реакции в виде повышения концентрации паратиреоидного гормона и артериальной гипотензии в группе дапаглифлозина отмечались у большей доли пациентов, чем в группе плацебо.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

В клинических исследованиях получены ограниченные данные применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (см. разделы "Режим дозирования", "С осторожностью" и "Фармакокинетика").

Снижение О ЦК

Препарат Форсига может вызывать снижение ОЦК, которое иногда может проявляться в виде симптоматической артериальной гипотензии или острых транзиторных изменений концентрации креатинина. При пострегистрационном применении ингибиторов SGLT2, включая препарат Форсига, у пациентов с СД2 были отмечены случаи острого поражения почек, некоторые из которых потребовавали госпитализации и проведения диализа. У пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²), пациентов пожилого возраста или пациентов, принимающих «петлевые» диуретики, может отмечаться повышенный риск снижения ОЦК или артериальной гипотензии. Перед началом терапии препаратом Форсига у пациентов с одной или более из данных характеристик необходимо провести оценку ОЦК и функции почек. После начала терапии следует проводить наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов артериальной гипотензии, а также контролировать функцию почек.

Применение у пациентов с риском развития артериальной гипотензии

В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может приводить к небольшому снижению АД, отмеченному в клинических исследованиях (см. раздел "Фармакологическое действие"). Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение АД может представлять риск, например, у пациентов получающих гипотензивную терапию, с эпизодами гипотензии в анамнезе или у пожилых пациентов.

Кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом

Имеются сообщения о случаях кетоацидоза, в т.ч. диабетического кетоацидоза, у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, принимающих препарат Форсига и другие ингибиторы SGLT2. Препарат Форсига не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Принимающих препарат Форсига пациентов с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, следует проверить на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения препарата Форсига и немедленно провести обследование пациента.

Факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, включают низкую функциональную активность β-клеток, обусловленную нарушением функции поджелудочной железы (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит или операция на поджелудочной железе в анамнезе), снижение дозы инсулина, снижение калорийности потребляемой пищи или повышенную потребность в инсулине вследствие инфекций, заболеваний или хирургического вмешательства, а также злоупотребления алкоголем. Препарат Форсига следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о пострегистрационных случаях некротизирующего фасциита промежности (гангрены Фурнье) у женщин и мужчин, принимающих ингибиторы SGLT2 (см. раздел "Побочное действие"). Это редкое, потенциально серьезное и угрожающее жизни заболевание, которое требует неотложного хирургического вмешательства и применения антибиотиков. Пациенту рекомендуется обратиться к врачу в том случае, если у него появились боли, чувствительность при прикосновении, эритема или отек в генитальной области или области промежности, которые сопровождаются лихорадкой и недомоганием. Известно, что либо урогенитальная инфекция, либо абсцесс промежности могут предшествовать некротизирующему фасцииту.

В том случае, если имеется подозрение на гангрену Фурнье, применение препарата Форсига следует прекратить и начать незамедлительное лечение (включая антибиотики и хирургическую обработку).

Инфекции мочевыводящих путей

У пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, включая препарат Форсига, были отмечены случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, которые потребовали госпитализации. Терапия ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и, при наличии показаний, незамедлительно начинать лечение (см. раздел "Побочное действие"). При лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином.

Ампутация нижних конечностей

Увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальцев стопы) наблюдалось в продолжающихся в настоящее время длительных клинических исследованиях при СД2 с применением другого ингибитора SGLT2. Неизвестно, является ли это эффектом препаратов класса SGLT2. Пациентам с сахарным диабетом, принимающим ингибиторы SGLT2, важно рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами.

Хроническая сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA ограничен.

Оценки результатов анализа мочи

Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Форсига, будут положительными.

Влияние на определение 1,5-ангидроглюцитола

Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Гипогликемия на фоне сопутствующего применения инсулина и стимуляторов секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина могут вызывать развитие гипогликемии. Препарат Форсига может повышать риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином или стимуляторами секреции инсулина (см. раздел "Побочное действие"). Может потребоваться снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина для уменьшения риска гипогликемии при их сопутствующем применении с препаратом Форсига.

Грибковые генитальные инфекции

Препарат Форсига повышает риск развития грибковых генитальных инфекций. Пациенты с грибковыми генитальными инфекциями в анамнезе более склонны к развитию данных инфекций (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать состояние пациентов и проводить соответствующее лечение в случае таких инфекций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния дапаглифлозина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

При одновременном применении кальция фолината с антагонистами фолиевой кислоты (например, с ко-тримоксазолом, пириметамином) эффективность антагонистов фолиевой кислоты может снижаться или полностью устраняться.

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, примидона и фенитоина, сукцинимидов) и повышать частоту эпилептических приступов (вследствие снижения концентрации ферментных индукторов противоэпилептических препаратов в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени, так как фолаты являются одним из ко-факторов).

При комбинированном применении кальция фолината и фторурацила эффективность действия и токсичность последнего повышаются.

Имеются сообщения о несовместимости инъекционных форм кальция фолината с инъекционными формами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата при их одновременном применении, вследствие образования преципитата или помутнения вводимых растворов.

Фармакодинамическое взаимодействие

Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии (см.раздел "Особые указания).

На фоне применения инсулина и препаратов, повышающих секрецию инсулина, может возникать гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига с препаратом инсулина или препаратом, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы препарата инсулина или препарата, повышающего секрецию инсулина (см. разделы "Режим дозирования" и "Побочное действие").

Фармакокинетическое взаимодействие

Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1А9.

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.

Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин

Исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном, принимавших однократную дозу препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев, в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9), или на антикоагулянтный эффект, оцениваемый по MHO. Применение дапаглифлозина в однократной дозе 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Другие виды взаимодействия

Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.

О последствиях применения значительно большей, чем рекомендуемая, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.

Если произошла передозировка при использовании комбинации фторурацила с кальция фолинатом, необходимо следовать инструкции для фторурацила по проведению необходимых мероприятий.

Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приема препарата (как минимум, в течение 5 дней после приема дозы 500 мг), при этом не выявлены случаи обезвоживания, артериальной гипотензии, электролитного дисбаланса, клинически значимого влияния на интервал QT_c. Частота развития гипогликемии была схожей с частотой при приеме плацебо. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с СД2, принимавших препарат однократно в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 2 недель, частота развития гипогликемии была немного выше, чем при приеме плацебо, и не зависела от дозы. Частота развития нежелательных явлений, включая обезвоживание или артериальную гипотензию, была схожей с частотой в группе плацебо, при этом не выявлено клинически значимых дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая сывороточную концентрацию электролитов и биомаркеров функции почек.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.