Кальциумфолинат-Эбеве и Менактра

• профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах;
• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином);
• колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом);
• мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

• профилактика инвазивной менингококковой инфекции, вызываемой Neisseria meningitidis серогрупп А, С, Y и W-135 у лиц в возрасте от 9 мес до 55 лет.

Раствор вводится в/м или в/в.

При в/в введении в 1 минуту следует вводить не более 160 мг кальция фолината из-за содержащегося в растворе кальция.

Перед применением при в/в пути введения кальция фолинат можно разводить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы.

При приготовлении раствора для инъекций кальция фолинат можно разводить раствором Рингера, раствором Рингера с лактатом, 10% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы, 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации 0.06-1 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч. Оставшийся раствор не использовать.

Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах

Схемы лечения кальция фолинатом зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за необходимой информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.

Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы защитного применения кальция фолината у взрослых, пожилых и детей.

Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах осуществляется путем парентерального введения у пациентов с синдромом мальабсорбции или другой патологией пищеварительного тракта, когда всасывание в кишечнике может быть затруднено. Дозы 25-50 мг следует вводить парентерально из-за насыщаемой абсорбции кальция фолината в кишечнике.

Доза и длительность применения кальция фолината, прежде всего, зависят от доз и типа терапии метотрексатом, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата. Как правило, первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6-12 мг/м²), вводимые через 12-24 ч (не позднее 24 ч) после начала инфузии метотрексата. Эту же дозу назначают каждые 6 ч на протяжении 72 ч. После парентерального введения нескольких доз препарата можно заменить применением пероральных форм.

Также неотъемлемым дополнением к введению кальция фолината при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах являются мероприятия, способствующие ускорению экскреции метотрексата (обеспечение адекватности мочевыделительной функции и защелачивание мочи). Функцию почек необходимо ежедневно контролировать путем измерения концентрации креатинина в сыворотке крови.

Рекомендуется измерить концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 ч после начала инфузии. Если остаточная концентрация метотрексата более 0.5 мкмоль/л, то режим дозирования кальция фолината должен быть адаптирован согласно следующей таблице.

Таблица. Рекомендуемая коррекция терапии кальция фолинатом при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах в зависимости его от остаточной концентрации

Цитотоксическая терапия в комбинации с фторурацилом

Применяют различные дозы и схемы применения препарата. Дозы свыше 50 мг следует вводить парентерально. Применение более высоких доз не приводит к более высоким концентрациям в крови из-за насыщаемой абсорбции кальция фолината.

Двухмесячный режим: в/в инфузия кальция фолината в дозе 200 мг/м² в течение 2 ч, с последующим болюсным введением 400 мг/м² фторурацила и 22-часовой инфузией фторурацила (600 мг/м²) в течение 2 последовательных дней каждые 2 недели.

Месячный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят в/в болюсно или 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2 ч сразу же после в/в болюсного введения 425 мг/м² или 370 мг/м² фторурацила, на протяжении 5 последовательных дней.

Недельный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят в/в болюсно или 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2 ч и болюсное введение в середине или в конце инфузии кальция фолината 500 мг/м² фторурацила.

При применении комбинации с фтороурацилом может потребоваться модификация схемы лечения путем чередования периодов терапии с интервалами без лечения. Это зависит от состояния пациента, клинического ответа и дозы, ограничивающей проявление токсичности, как заявлено в информации по препарату фтороурацил. Уменьшение дозы кальция фолината не требуется.

Число повторных проведений циклов определяется лечащим врачом.

Данных по применению этих комбинаций у детей не имеется.

Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексата, триметоприма, пириметамина)

Передозировка метотрексатом: кальция фолинат вводится в дозе равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее 1 ч после введенной дозы метотрексата, далее препарат вводится по 10 мг/м² каждые 3 ч до исчезновения признаков токсичности.

Токсичность триметоприма: после прекращения введения триметоприма, кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сут до восстановления показателей клинического анализа крови.

Токсичность пириметамина: в случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном периоде лечения низкими дозами, одновременно следует вводить кальция фолинат в дозе 5-50 мг/сут, в зависимости от показателей клинического анализа крови.

Терапия должна быть прекращена при количестве лейкоцитов и тромбоцитов крови менее 3.5 тыс. и 100 тыс., соответственно. Также терапию необходимо прекратить при возникновении кровотечения из ЖКТ, тяжелой диареи (>7 раз в день), эксфолиативного дерматита.

При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг/сут (максимум 15 мг/сут).

Вакцинация проводится одной дозой 0.5 мл.

Вакцину следует вводить в/м, принимая во внимание возраст прививаемого: детям в возрасте от 9 до 12 мес - в передне-боковую область бедра; детям в возрасте от 12 мес и старше и взрослым - в дельтовидную мышцу плеча.

Не следует вводить вакцину внутрисосудисто. Перед введением необходимо убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд.

У детей в возрасте от 9 до 23 мес курс вакцинации вакциной Менактра состоит из 2 инъекций по 1 дозе вакцины (0.5 мл) с интервалом не менее 3 мес.

У лиц в возрасте от 2 до 55 лет вакцинация проводится однократно в дозе 0.5 мл.

При сохраняющемся риске менингококковой инфекции однократная ревакцинация может быть проведена в соответствии с национальными рекомендациями, если с момента введения предыдущей дозы прошло не менее 4 лет.

• мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина B₁₂);
• повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия, ХПН, детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

• известная гиперчувствительность с системными проявлениями к любому компоненту вакцины, включая дифтерийный анатоксин, или на предыдущее введение других вакцин, включающих те же компоненты;
• острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний (в этих случаях вакцинацию проводят после выздоровления или в стадии ремиссии).

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень частые (≥10%), частые (≥1% , <10%), нечастые (≥0.1%, <1%), редкие (≥0.01%, <0.1%, очень редкие (<0.01%, включая единичные случаи).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилактический шок и крапивницу.

Со стороны ЦНС: редко - бессонница, тревожность, депрессия при применении высоких доз, повышение частоты возникновения эпилептических приступов.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диспепсия (при применении высоких доз).

Общие нарушения: нечасто - лихорадка.

При применении в комбинации с фторурацилом

Месячный режим

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота.

Общие нарушения: очень часто - выраженное токсическое поражение слизистых оболочек.

Недельный режим

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, выраженная дегидратация, требующая госпитализации для медикаментозной коррекции (может привести к летальному исходу).

Характер и частота выявленных в исследованиях побочных эффектов различались в зависимости от возраста прививаемых.

В ходе клинических исследований у детей в возрасте от 9 до 18 мес в течение 7 дней после вакцинации наиболее часто отмечались чувствительность в месте инъекции и болезненность. В ходе клинических исследований у детей в возрасте от 2 до 10 лет наиболее часто отмечались болезненность и покраснение в месте инъекции, раздражительность, диарея, сонливость, анорексия; у подростков в возрасте от 11 до 18 лет и у взрослых лиц от 18 до 55 лет наиболее часто отмечались болезненность в месте инъекции, головная боль и повышенная утомляемость.

Частота развития приведенных ниже побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ и включает следующие категории: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (не может быть определена согласно имеющимся данным).

Дети в возрасте от 9 до 18 мес

Большая часть зарегистрированных местных и общих реакций, наблюдавшихся в течение 7 дней после вакцинации, были легкими и продолжались менее 3 сут. Кроме этого, отмечены следующие побочные эффекты:

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - потеря аппетита; очень часто или часто - рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - болезненность, эритема в месте инъекции, отек в месте инъекции, раздражительность, аномальный плач, лихорадка.

Дети в возрасте от 2 до 10 лет

Большая часть зарегистрированных местных и общих реакций, наблюдавшихся в течение 7 дней после вакцинации, были легкими. Кроме этого, отмечены следующие нарушения:

Со стороны нервной системы: очень часто или часто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; очень часто или часто - снижение аппетита; часто - рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - болезненность и уплотнение в месте инъекции; очень часто или часто - раздражительность, покраснение в месте инъекции, отек в месте инъекции, лихорадка.

Лица в возрасте 11-55 лет

Большая часть зарегистрированных местных и общих реакций, наблюдавшихся в течение 7 дней после вакцинации, были легкими. Кроме этого, отмечены следующие нарушения:

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто или часто - снижение аппетита, диарея; часто - рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - боль, уплотнение, покраснение и отек в месте инъекции, повышенная утомляемость, общее недомогание; часто - озноб, лихорадка.

Ревакцинация

У подростков и взрослых серьезные нежелательные явления встречались в 1.3% случаев после ревакцинации вакциной Менактра .

Наиболее распространенными местными и системными реакциями, зарегистрированными в течение 7 дней после вакцинации, были болезненность в месте инъекции (60.2%) и миалгия (42.8%). Средняя частота местных и общих реакций у подростков и взрослых после однократной первичной иммунизации и после ревакцинации вакциной Менактра не различалась. Большинство зарегистрированных реакций были слабой или средней степени выраженности, которые проходили в течение 3 дней.

В пострегистрационный период дополнительно получена информация о следующих нежелательных явлениях после введения препарата (в настоящее время частота развития данных явлений и их причинно-следственная связь с применением вакцины Менактра не может быть определена):

Со стороны крови и лимфатической системы: лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, такие как анафилактический шок, анафилактоидные реакции, стридорозное дыхание, затруднение при дыхании, отек верхних дыхательных путей, крапивница, покраснение кожи, кожный зуд, снижение АД.

Со стороны нервной системы: синдром Гийена-Барре (СГБ), парестезии, потеря сознания (обусловленная нарушениями регуляции со стороны вегетативной нервной системы), головокружение, судороги, паралич лицевого нерва, острый рассеянный энцефаломиелит, поперечный миелит.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: обширная реакция в месте введения, проявляющаяся выраженным отеком конечности, может сопровождаться покраснением, чувством жара в месте инъекции, повышенной чувствительностью, или болезненностью в месте инъекции.

Пострегистрационное исследование безопасности

Риск СГБ после введения вакцины Менактра оценивался в рамках ретроспективного когортного исследования (США). По результатам медицинского обследования 1 431 906 пациентов, получивших вакцину Менактра , сообщалось о 72 случаях СГБ. Во всех случаях вакцина Менактра была введена пациентам не ранее 42 дней до начала развития симптомов. Еще 129 случаев СГБ не подтверждены или были исключены из анализа из-за отсутствия или недостаточности медицинской информации. На основании результатов анализа был оценен дополнительный риск СГБ, который варьировал от 0 до 5 дополнительных случаев СГБ на 1 000 000 привитых в течение 6 недель после вакцинации.

Антидот антагонистов фолиевой кислоты. Является активным метаболитом фолиевой кислоты и необходимым коферментом для синтеза нуклеиновых кислот в цитотоксической терапии.

Кальция фолинат часто применяют для снижения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Кальция фолинат и антагонисты фолатов переносятся одними и теми же транспортными агентами и конкурируют за них друг с другом для переноса в клетку, что вызывает отток антагонистов фолатов. Это также защищает клетки от действия последних за счет снижения пула фолатов. Кальция фолинат служит источником Н4 фолата, поэтому в отличие от фолиевой кислоты не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и ЖКТ, но не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.

Кальция фолинат часто применяют для биохимической модуляции фторурацила с целью усиления его цитотоксического действия. Фторурацил подавляет тимидилатсинтетазу, ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. Кальция фолинат усиливает ингибирование тимидинсинтетазы, увеличивая внутриклеточный пул фолатов, таким образом, стабилизируя комплекс фторурацил-тимидинсинтетаза и повышая его активность. В/в кальция фолинат назначают для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда данное состояние не может быть скорректировано пероральным применением препарата, например, при полном парентеральном питании и выраженном синдроме мальабсорбции. Также кальция фолинат показан для лечения мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, при невозможности перорального применения препарата.

Возбудителем менингококковой инфекции, включая менингит и септицемию, является бактерия Neisseria meningitidis; выделяют ряд серогрупп возбудителя. Введение вакцины Менактра индуцирует выработку специфических антител, обладающих бактерицидной активностью в отношении капсулярных полисахаридов серогрупп возбудителя менингококковой инфекции, входящих в состав вакцины (А, С, Y и W-135).

Иммунологическая эффективность

Клинические исследования по изучению эффективности не проводились, поскольку выработка сывороточных бактерицидных антител (СБА) считается показателем эффективности менингококковых вакцин.

Иммунологические свойства вакцины Менактра изучали в 3 клинических исследованиях у детей в возрасте 9-18 мес, в 4 клинических исследованиях у детей в возрасте 2-10 лет и в 6 клинических исследованиях в группе лиц в возрасте 11-55 лет. Иммуногенность оценивали по уровню функциональных антител, определяемого с помощью анализа СБА.

Первичный иммунологический профиль изучали в рамках клинических исследований у участников в возрасте 2-10 лет. Иммунный ответ оценивали спустя 28 дней после введения вакцины Менактра (в сравнении с исходным уровнем антител до вакцинации). У участников исследования наблюдали значительное повышение среднего геометрического титров СБА. У 86-100% участников при исходно неопределяемых значениях титра СБА (<1:8) была отмечена сероконверсия по антигенам всех серогрупп возбудителя, определяемая как 4-кратное (или более) увеличение титров антител спустя 28 дней после вакцинации в сравнении с титром антител до вакцинации.

Способность вакцины Менактра вызывать развитие иммунологической памяти после первичной вакцинации подтверждена данными клинических исследований как у детей, так и у взрослых.

Результаты 3 клинических исследований, проведенных у детей 9-18 мес с однократным или двукратным введением вакцины Менактра отдельно или одновременно с другими педиатрическими вакцинами (пневмококковой конъюгированной вакциной (ПКВ) или вакциной для профилактики кори, паротита, краснухи и ветряной оспы (КПКВ)), подтвердили, что у большинства участников в группах с двукратным введением вакцины Менактра , отдельно или одновременно с другими педиатрическими вакцинами, наблюдалось увеличение титра СБА ≥1:8 ко всем серогруппам вакцины. У ≥91% и ≥86% участников в группе с отдельным двукратным введением вакцины Менактра наблюдалось увеличение титра СБА ≥1:8 к серогруппам А, С, Y, и к серогруппе W-135 соответственно. После введения второй дозы вакцины Менактра одновременно с ПКВ или с КПКВ (или КПКВ + вакцина для профилактики инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae тип b), у большинства участников исследования наблюдалось нарастание титра СБА ≥1:8 (у >90% участников исследования к серогруппам А, С и Y, у >81% участников к серогруппе W-135). Значения среднего геометрического титров СБА после вакцинации ко всем четырем серогруппам менингококков, входящим в состав вакцины, были высокими.

Результаты исследований, проведенных у участников от 11 до 18 лет, подтвердили выраженный иммунный ответ на однократное введение вакцины Менактра . Значение среднего геометрического титров СБА на 28-й день после вакцинации оказались значительно выше исходных. Кроме того, у 98-100% подростков, у которых первоначально титр антител не определялся (<1:8), к 28 дню наблюдалось 4-кратное (или более) увеличение титра СБА ко всем серогруппам возбудителя, входящим в состав вакцины. Полученные результаты свидетельствуют о высокой иммуногенности вакцины у подростков.

При анализе по серогруппам выявлено, что у 93-100% взрослых участников клинических исследований с исходно неопределяемыми титрами антител (<1:8), к 28 дню наблюдалось 4-кратное (или более) увеличение титра СБА ко всем серогруппам возбудителя, входящим в состав вакцины. В каждом из 3 исследований иммунологический ответ, индуцированный введением вакцины Менактра , оказался сходным при оценке групп по полу, возрасту и расовой принадлежности.

Кинетика иммунного ответа: отсутствуют данные о кинетике первоначального ответа на введение вакцины Менактра , однако, как и в случае других полисахаридных и конъюгированных вакцин, иммунная защита может наблюдаться через 7-10 дней после вакцинации.

Продолжительность защиты: способность вакцины Менактра индуцировать формирование иммунной памяти после первичной вакцинации была доказана в ходе клинических исследований. В одном из исследований было продемонстрировано, что персистенция бактерицидных антител в крови через 3 года после однократного введения вакцины Менактра была выше по сравнению с группой привитых, получивших однократную иммунизацию 4-валентной полисахаридной менингококковой вакциной против серогрупп А, С, Y и W-135. В группе привитых вакциной Менактра наблюдались более высокая концентрация СБА, а также более высокая доля лиц, имевших специфические высокоавидные антитела, что говорит о формировании иммунной памяти.

Иммуногенность у подростков и взрослых после ревакцинации

В клиническом исследовании, проведенном в США, 834 человека были однократно ревакцинированы вакциной Менактра через 4-6 лет после вакцинации.

До ревакцинации доля участников с титром СБА <1:8 составляла 64.5%, 44.2%, 38.7% и 68.5% для серогрупп А, С, Y и W-135 соответственно. В подгруппе участников исследования, у которых оценивался ответ на 6-й день после ревакцинации (n=112), 86.6%, 91.1%, 94.6% 92.0% пациентов достигли ≥4-кратного увеличения титра СБА для серогрупп А, С, Y и W-135 соответственно. Доли участников исследования (n=781), достигших ≥4-кратного увеличения титра СБА на 28-й день после ревакцинации, составили 95.0%, 95.3%, 97.1% и 96% для серогрупп А, С, Y и W-135 соответственно. Доля участников исследования, достигших титра СБА ≥1:8 на 28-й день, составила >99% для каждой из 4 серогрупп.

Всасывание

После в/м введения водного раствора системная биодоступность сравнима с таковой после в/в введения. Однако C_max в плазме крови ниже при в/м введении.

Распределение

V_d фолиновой кислоты неизвестен. C_max в плазме крови исходного соединения (формилтетрагидрофолиевая кислота, фолиновая кислота) достигаются через 10 минут после в/в введения.

Средняя концентрация для L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты и D-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты составили 28.4±3.5 мг/мин/л и 129±11 мг/мин/л после введения дозы 25 мг. Концентрация неактивного правовращающего изомера больше, чем L-5-формилтетрагидрофолата.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом, где активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат).

Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, которая преимущественно образуется в печени и интерстициальной ткани.

Выведение

Т_1/2 составляет 32-35 минут для активной L-формы и 352-485 минут - для неактивной D-формы. Весь Т_1/2 активных метаболитов составляет около 6 ч (после в/в и в/м введения).

80-90% выводится почками (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 5-8% - через кишечник.

Поскольку контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, то применение препарата при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому при необходимости применения кальция фолината в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Исследования на животных не выявили отрицательного действия вакцины Менактра на течение беременности и эмбриофетальное развитие, процесс родов и постнатальное развитие. В связи с тем, что исследований вакцинации у беременных женщин не проводилось, а пострегистрационный опыт ее применения у беременных женщин ограничен, введение вакцины беременным женщинам рекомендуется только в случае крайней необходимости, как например, во время вспышки менингококковой инфекции, перед поездкой в эндемичный район, и только после оценки соотношения пользы и риска вакцинации.

В настоящее время неизвестно, способны ли активные вещества, входящие в состав вакцины, проникать в грудное молоко. Однако ранее было показано, что антитела к полисахаридам обнаруживаются у молодых мышей, находившихся на грудном вскармливании.

В исследованиях у мышей не было продемонстрировано неблагоприятное влияние на постнатальное развитие потомства, получавшего с материнским молоком антитела, выработка которых была индуцирована введением вакцины Менактра . В то же время, эффекты у детей первого года жизни, матери которых были иммунизированы вакциной Менактра в период грудного вскармливания, не исследовались. Перед принятием решения об иммунизации кормящей женщины необходимо оценить риск и пользу данной иммунизации.

Детям в возрасте до 2 лет препарат назначают с осторожностью (безопасность и эффективность не установлена).

Перед введением препарата следует визуально проверить флакон или ампулу с кальция фолинатом. Раствор для в/м и в/в введения должен быть прозрачным и иметь желтоватую окраску. Если наблюдается помутнение или наличие включений, то такой раствор использовать нельзя. Раствор кальция фолината для инъекций или инфузий предназначен для однократного применения. Любые неиспользованные порции раствора следует уничтожать в соответствии с требованиями инструкции.

Кальция фолинат следует вводить в/м или в/в (инъекции или инфузии), но нельзя вводить интратекально. При интратекальном введении фолиновой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом возможен летальный исход.

Лечение метотрексатом и кальция фолинатом, а также фторурацилом и кальция фолинатом должен проводить квалифицированный врач-онколог при наличии необходимых средств контроля.

Применение кальция фолината может маскировать клиническую картину пернициозной или другой разновидности анемии, вызванной дефицитом витамина B₁₂.

Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности, прямые и непрямые ингибиторы синтеза ДНК - гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиновой кислотой.

У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином или сукцинимидами, имеется риск увеличения частоты эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентраций противоэпилептических средств. В данном случае рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентрации препаратов в плазме крови и, если необходимо, коррекция дозы противоэпилептических средств во время применения кальция фолината и после окончания курса терапии.

Кальция фолинат/фторурацил

При комбинированном применении фторурацила и кальция фолината токсическое действие фторурацила усиливается и риск развития токсических эффектов возрастает. Особенно это касается пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Чаще всего наблюдаются такие побочные явления, как лейкопения, воспаление слизистых оболочек и диарея. Они могут быть дозолимитирующими. При применении фторурацила в сочетании с кальция фолинатом дозы фторурацила в случае возникновения токсических эффектов следует снижать значительнее, чем при монотерапии фторурацилом. Не следует начинать или продолжать комбинированную терапию фторурацилом и кальция фолинатом, если у пациента имеются признаки токсического поражения пищеварительного тракта, независимо от тяжести поражения. Комбинированную терапию можно применять только после полного исчезновения всех патологических симптомов со стороны ЖКТ (например, воспаление слизистых оболочек, диарея).

Так как диарея может являться проявлением токсического влияния на пищеварительную систему, пациенты с данным побочным эффектом должны находиться под тщательным контролем до полного исчезновения признаков диареи. Это необходимо из-за возможного быстрого ухудшения клинической картины, приводящего к летальному исходу. Если при лечении у пациента возникает диарея и/или стоматит, рекомендуется снижать дозу фторурацила до их полного исчезновения. Особенно это касается пожилых и ослабленных пациентов, которые наиболее уязвимы для токсического действия данного препарата.

У пациентов, которым проводилась предшествующая лучевая терапия, а также у пожилых пациентов рекомендовано начинать терапию уменьшенными дозами фторурацила.

Кальция фолинат нельзя смешивать с фторурацилом при одновременном внутривенном введении (инъекция или инфузия).

У пациентов, получающих комбинированную терапию фторурацила с кальция фолинатом, следует контролировать концентрацию ионов кальция в плазме. При определении низких концентраций необходимо проводить сопутствующую терапию соответствующими препаратами кальция.

Кальция фолинат/метотрексат

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах). Наличие предшествующей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности, которая связана с замедленной экскрецией метотрексата, может требовать применения более высоких доз или большей продолжительности курса терапии кальция фолинатом.

Следует избегать применения высоких доз кальция фолината, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях ЦНС, когда наблюдается накопление кальция фолината после нескольких курсов лечения.

В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к фолинату кальция, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, нужно оказывать неотложную медицинскую помощь, так как увеличение временного интервала между введением метотрексата и кальция фолината приводит к снижению эффективности последнего.

При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).

При работе с кальция фолинатом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу следует немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инъекции и инфузии препарата Кальциумфолинат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении кальция фолината не наблюдалось влияния на способность управлять транспортными средствами и на занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Вакцинация особенно показана следующим группам с высоким риском заболевания менингококковой инфекцией:

• лицам, которые имели непосредственный контакт с пациентами, инфицированными менингококками серогрупп А, С, Y или W-135 (в семье или в учреждениях закрытого типа);
• лицам с дефицитом пропердина и компонентов комплемента;
• лицам с функциональной или анатомической аспленией;
• туристам и лицам, выезжающим в гиперэндемичные по менингококковой инфекции зоны, такие как страны Африки, расположенные к югу от Сахары;
• сотрудникам исследовательских, промышленных и клинических лабораторий, регулярно подвергающиеся воздействию Neisseria meningitidis, находящейся в растворах, способных образовывать аэрозоль;
• студентам различных вузов, и, особенно, проживающих в общежитиях или гостиницах квартирного типа;
• призывникам и новобранцам.

Запрещено вводить вакцину Менактра п/к или в/к, поскольку данные о безопасности и эффективности вакцины при п/к и в/к введении отсутствуют.

Запрещается смешивать вакцину Менактра в одном шприце с другими вакцинами или препаратами.

Применение вакцины у лиц с тромбоцитопенией или нарушениями свертываемости крови не изучалось. Как и в случае других вакцин, вводимых в/м, следует оценить соотношение пользы и риска применения вакцины у лиц с повышенным риском развития кровотечения при в/м инъекции.

Риск развития синдрома Гийена-Барре (СГБ) после введения вакцины Менактра оценивался в рамках постмаркетингового ретроспективного когортного исследования. Описаны случаи развития СГБ, характеризовавшиеся наличием связи по времени с введением вакцины Менактра . Лица, которым ранее был установлен диагноз СГБ, могут составлять группу повышенного риска развития данного состояния после введения вакцины Менактра . Решение об использовании вакцины Менактра в данной ситуации должно приниматься после оценки предполагаемой пользы и потенциального риска.

Вакцина не предназначена для профилактики менингитов, вызванных другими микроорганизмами, или для профилактики инвазивной менингококковой инфекции, вызванной менингококками серогруппы В.

Хотя после введения вакцины Менактра может наблюдаться гуморальный иммунный ответ к дифтерийному анатоксину, данная вакцина не может считаться иммунизирующим агентом против дифтерии. Не рекомендуется изменять график вакцинации стандартными вакцинами против дифтерии в связи с введением вакцины Менактра .

У лиц с нарушенным иммунным статусом, а также на фоне иммуносупрессивной терапии может наблюдаться сниженный иммунный ответ на введение вакцины Менактра .

Как при любой вакцинации, защитный иммунитет может вырабатываться не у всех 100% привитых.

Перед применением вакцины медицинский работник или лечащий врач должен информировать пациента, его родителей, опекунов или других ответственных взрослых лиц о возможной пользе и риске для пациента, связанных с введением вакцины.

Перед введением вакцины следует принять необходимые меры предосторожности, направленные на профилактику тяжелых побочных реакций, а именно: изучить прививочный анамнез пациента, выяснить наличие противопоказаний к иммунизации и провести оценку текущего состояния здоровья пациента.

Введение вакцины проводится под контролем медицинского работника, а в кабинете, где проводят вакцинацию, должны быть доступны необходимые средства противошоковой терапии (например, растворы эпинефрина гидрохлорида (1:1000) и ГКС для инъекций).

После введения вакцины Менактра отмечались случаи обморока. Необходимо предусмотреть меры для предотвращения травм, связанных с падением в обморок, а также возможность оказания медицинской помощи в случае обморока.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния вакцины на способность к управлению автомобилем и другими механизмами не проводилось.

При одновременном применении кальция фолината с антагонистами фолиевой кислоты (например, с ко-тримоксазолом, пириметамином) эффективность антагонистов фолиевой кислоты может снижаться или полностью устраняться.

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, примидона и фенитоина, сукцинимидов) и повышать частоту эпилептических приступов (вследствие снижения концентрации ферментных индукторов противоэпилептических препаратов в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени, так как фолаты являются одним из ко-факторов).

При комбинированном применении кальция фолината и фторурацила эффективность действия и токсичность последнего повышаются.

Имеются сообщения о несовместимости инъекционных форм кальция фолината с инъекционными формами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата при их одновременном применении, вследствие образования преципитата или помутнения вводимых растворов.

Вакцину Менактра применяли у лиц в возрасте 18-55 лет одновременно с полисахаридной вакциной для профилактики брюшного тифа и у лиц в возрасте 11-17 лет одновременно с адсорбированной вакциной против дифтерии (с уменьшенным содержанием антигена) и столбняка, предназначенной для применения у детей старшего возраста, подростков и взрослых.

В клинических исследованиях у детей в возрасте от 4 до 6 лет включительно вакцину Менактра применяли совместно с вакциной для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (бесклеточной). В клинических исследованиях у детей младше 2 лет вакцину Менактра применяли совместно с одной или несколькими из следующих вакцин во время введения второй дозы в возрасте 12 месяцев: пневмококковой 7-валентной конъюгированной вакциной (ПКВ7), вакциной для профилактики кори, паротита, краснухи (с компонентом против ветряной оспы или без него), вакциной для профилактики ветряной оспы, вакциной для профилактики вирусного гепатита А или вакциной для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b.

При совместном применении вакцины Менактра и вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (бесклеточной) у детей в возрасте от 4 до 6 лет включительно предпочтительно вводить одновременно обе указанные вакцины, или следует вводить вакцину Менактра перед применением вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (бесклеточной). Снижение иммунного ответа на вакцину Менактра было продемонстрированно при ее введении через месяц после введения вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (бесклеточной). Отсутствуют данные по оценке иммунного ответа на введение вакцины Менактра после введения вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша (бесклеточной) у детей до 4 лет или на введение вакцины Менактра лицам младше 11 лет после введения других вакцин, содержащих дифтерийный анатоксин.

Титры пневмококковых антител против некоторых серотипов, содержащихся в ПКВ7, были снижены после одновременного введения вакцины Менактра и вакцины ПКВ7.

БЦЖ вакцину не следует применять одновременно с вакциной Менактра .

Вводить вакцины необходимо всегда в разные участки тела, используя отдельные шприцы для каждой из них.

О последствиях применения значительно большей, чем рекомендуемая, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.

Если произошла передозировка при использовании комбинации фторурацила с кальция фолинатом, необходимо следовать инструкции для фторурацила по проведению необходимых мероприятий.

О случаях передозировки не сообщалось.