Кальциумфолинат-Эбеве и Мультихэнс

• профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах;
• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом, пириметамином);
• колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом);
• мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Мультихэнс применяется только с диагностической целью. Препарат является контрастным средством для МРТ и магнитно-резонансной ангиографии, показан для:

• MPT печени, с целью обнаружения очаговых поражении у пациентов с подозрением на или подтвержденным первичным раком печени (гепатоцеллюлярная карцинома) или метастатическим поражением печени;
• MPT головного и спинного мозга, для обнаружения очаговых поражении и получения дополнительной диагностической информации по сравнению с МРТ без контрастирования;
• магнитно-резонансной ангиографии для обнаружения стено-окклюзивных поражений периферических артерий и ветвей брюшной аорты.

Раствор вводится в/м или в/в.

При в/в введении в 1 минуту следует вводить не более 160 мг кальция фолината из-за содержащегося в растворе кальция.

Перед применением при в/в пути введения кальция фолинат можно разводить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы.

При приготовлении раствора для инъекций кальция фолинат можно разводить раствором Рингера, раствором Рингера с лактатом, 10% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы, 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации 0.06-1 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч. Оставшийся раствор не использовать.

Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах

Схемы лечения кальция фолинатом зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за необходимой информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.

Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы защитного применения кальция фолината у взрослых, пожилых и детей.

Профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах осуществляется путем парентерального введения у пациентов с синдромом мальабсорбции или другой патологией пищеварительного тракта, когда всасывание в кишечнике может быть затруднено. Дозы 25-50 мг следует вводить парентерально из-за насыщаемой абсорбции кальция фолината в кишечнике.

Доза и длительность применения кальция фолината, прежде всего, зависят от доз и типа терапии метотрексатом, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата. Как правило, первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6-12 мг/м²), вводимые через 12-24 ч (не позднее 24 ч) после начала инфузии метотрексата. Эту же дозу назначают каждые 6 ч на протяжении 72 ч. После парентерального введения нескольких доз препарата можно заменить применением пероральных форм.

Также неотъемлемым дополнением к введению кальция фолината при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах являются мероприятия, способствующие ускорению экскреции метотрексата (обеспечение адекватности мочевыделительной функции и защелачивание мочи). Функцию почек необходимо ежедневно контролировать путем измерения концентрации креатинина в сыворотке крови.

Рекомендуется измерить концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 ч после начала инфузии. Если остаточная концентрация метотрексата более 0.5 мкмоль/л, то режим дозирования кальция фолината должен быть адаптирован согласно следующей таблице.

Таблица. Рекомендуемая коррекция терапии кальция фолинатом при профилактике токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах в зависимости его от остаточной концентрации

Цитотоксическая терапия в комбинации с фторурацилом

Применяют различные дозы и схемы применения препарата. Дозы свыше 50 мг следует вводить парентерально. Применение более высоких доз не приводит к более высоким концентрациям в крови из-за насыщаемой абсорбции кальция фолината.

Двухмесячный режим: в/в инфузия кальция фолината в дозе 200 мг/м² в течение 2 ч, с последующим болюсным введением 400 мг/м² фторурацила и 22-часовой инфузией фторурацила (600 мг/м²) в течение 2 последовательных дней каждые 2 недели.

Месячный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят в/в болюсно или 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2 ч сразу же после в/в болюсного введения 425 мг/м² или 370 мг/м² фторурацила, на протяжении 5 последовательных дней.

Недельный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м² вводят в/в болюсно или 200-500 мг/м² инфузионно в течение 2 ч и болюсное введение в середине или в конце инфузии кальция фолината 500 мг/м² фторурацила.

При применении комбинации с фтороурацилом может потребоваться модификация схемы лечения путем чередования периодов терапии с интервалами без лечения. Это зависит от состояния пациента, клинического ответа и дозы, ограничивающей проявление токсичности, как заявлено в информации по препарату фтороурацил. Уменьшение дозы кальция фолината не требуется.

Число повторных проведений циклов определяется лечащим врачом.

Данных по применению этих комбинаций у детей не имеется.

Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексата, триметоприма, пириметамина)

Передозировка метотрексатом: кальция фолинат вводится в дозе равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее 1 ч после введенной дозы метотрексата, далее препарат вводится по 10 мг/м² каждые 3 ч до исчезновения признаков токсичности.

Токсичность триметоприма: после прекращения введения триметоприма, кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сут до восстановления показателей клинического анализа крови.

Токсичность пириметамина: в случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном периоде лечения низкими дозами, одновременно следует вводить кальция фолинат в дозе 5-50 мг/сут, в зависимости от показателей клинического анализа крови.

Терапия должна быть прекращена при количестве лейкоцитов и тромбоцитов крови менее 3.5 тыс. и 100 тыс., соответственно. Также терапию необходимо прекратить при возникновении кровотечения из ЖКТ, тяжелой диареи (>7 раз в день), эксфолиативного дерматита.

При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг/сут (максимум 15 мг/сут).

Взрослые

При МРТ печени: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,05 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,1 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

При МРТ головного и спинного мозга: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых и детей в возрасте от 2 лет 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

При магнитно-резонансной ангиографии: рекомендованная доза Мультихэнса у взрослых 0,1 ммоль/кг массы тела, что соответствует 0,2 мл/кг массы тела 0,5 М раствора.

Препарат следует набирать в шприц непосредственно перед применением. Разведение не требуется. Неиспользованный препарат подлежит утилизации. Не следует использовать остатки препарата при последующих магнитно-резонансных исследованиях.

Чтобы свести к минимуму риск возможного попадания препарата в мягкие ткани при внутривенном введении, важно убедиться в том, что игла или канюля введена правильно.

При исследованиях печени, головного и спинного мозга: препарат следует вводить внутривенно болюсно или путем медленного вливания (10 мл/мин).

При MP-ангиографии: препарат следует вводить внутривенно болюсно вручную или с использованием автоматического инжектора.

После введения препарата канюлю промывают 0,9% раствором натрия хлорида.

Получение изображений после введения контрастного вещества:

Пожилые пациенты

У пациентов старше 65 лет нет необходимости снижения дозы.

Дети в возрасте от 2 лет

У детей в возрасте от 2 лет нет необходимости снижения дозы. Применение для МРТ головного и спинного мозга не рекомендовано у детей в возрасте до 2 лет. Применение для МРТ печени и магнитно-резонансной ангиографии не рекомендовано у детей в возрасте до 18 лет.

• мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина B₁₂);
• повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия, ХПН, детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата, хелатным комплексам гадолиния, бензиловому спирту;
• возраст до 2 лет для исследований ЦНС (МРТ головного и спинного мозга);
• детский возраст до 18 лет (МРТ печени, магнитно-резонансной ангиографии).

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²).С осторожностью следует вводить препарат пациентам, принимающим лекарственные препараты или страдающим метаболическими, сердечными или иными нарушениями, которые могут провоцировать сердечные аритмии. Следует избегать введения препарата пациентам с острой почечной недостаточностью любой степени тяжести в рамках печеночно-почечного синдрома, а также в пред- и послеоперационном периоде трансплантации печени, за исключением случаев, когда диагностическая информация имеет решающее значение и не может быть получена с помощью других методов.

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень частые (≥10%), частые (≥1% , <10%), нечастые (≥0.1%, <1%), редкие (≥0.01%, <0.1%, очень редкие (<0.01%, включая единичные случаи).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилактический шок и крапивницу.

Со стороны ЦНС: редко - бессонница, тревожность, депрессия при применении высоких доз, повышение частоты возникновения эпилептических приступов.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диспепсия (при применении высоких доз).

Общие нарушения: нечасто - лихорадка.

При применении в комбинации с фторурацилом

Месячный режим

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота.

Общие нарушения: очень часто - выраженное токсическое поражение слизистых оболочек.

Недельный режим

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, выраженная дегидратация, требующая госпитализации для медикаментозной коррекции (может привести к летальному исходу).

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморочные состояния, паросмия, гиперестезия, тремор, повышение внутричерепного давления, гемиплегия.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада I степени, желудочковые экстрасистолы, синусовая брадикардия, гипотензия, гипертензия, аритмия, ишемия миокарда, удлинение интервала PR.

Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка, ларингоспазм, застои крови в легких, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту, извращение вкуса, диарея, рвота, диспепсия, слюнотечение, боли в животе, запор, недержание кала, некротизирующий панкреатит.

Со стороны кожных покровов: зуд, сыпь, отек лица, крапивница, повышенная потливость.

Со стороны соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата: боли в спине и мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, императивные позывы к мочеиспусканию.

Системные осложнения и осложнения в месте введения: реакция в области инъекции, чувство жара, астения, анемия, лихорадка, озноб, боль (в т.ч. в груди, в месте инъекции), кровоизлияние в области инъекции, экстравазация, воспаление в области инъекции.

Изменения лабораторных и инструментальных показателей: отклонение лабораторных показателей, изменения ЭКГ, удлинение интервала.

Аллергические реакции: анафилактические реакции, в т.ч. развитие анафилактического шока.

Изменения ЭКГ: блокада ножки пучка Гисса, полная атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада первой степени, перевернутый зубец Т, длительный интервал PR, длительный интервал QT, короткий интервал QT.

Отклонение лабораторных показателей: гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, базофилия, гипопротеинемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, альбуминурия, глюкозурия, гематурия, гнперлпидемия, гипербилирубинемия, повышение концентрации железа в сыворотке, повышение активности сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, ЛДГ, а также концентрации креатинина.

Дети в возрасте от 2 лет.

В клинических исследованиях наблюдали следующие побочные реакции: рвота (1,4%), пирексия (0,9%) и усиленная потливость (0,9%). Частота и природа побочных реакций у детей была схожа с взрослыми пациентами.

Антидот антагонистов фолиевой кислоты. Является активным метаболитом фолиевой кислоты и необходимым коферментом для синтеза нуклеиновых кислот в цитотоксической терапии.

Кальция фолинат часто применяют для снижения токсичности и нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. Кальция фолинат и антагонисты фолатов переносятся одними и теми же транспортными агентами и конкурируют за них друг с другом для переноса в клетку, что вызывает отток антагонистов фолатов. Это также защищает клетки от действия последних за счет снижения пула фолатов. Кальция фолинат служит источником Н4 фолата, поэтому в отличие от фолиевой кислоты не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и ЖКТ, но не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.

Кальция фолинат часто применяют для биохимической модуляции фторурацила с целью усиления его цитотоксического действия. Фторурацил подавляет тимидилатсинтетазу, ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. Кальция фолинат усиливает ингибирование тимидинсинтетазы, увеличивая внутриклеточный пул фолатов, таким образом, стабилизируя комплекс фторурацил-тимидинсинтетаза и повышая его активность. В/в кальция фолинат назначают для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда данное состояние не может быть скорректировано пероральным применением препарата, например, при полном парентеральном питании и выраженном синдроме мальабсорбции. Также кальция фолинат показан для лечения мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, при невозможности перорального применения препарата.

При исследованиях печени

Мультихэнс позволяет выявлять поражения, которые не визуализируются методом МРТ до введения контрастного вещества у пациентов с установленным или предполагаемым печеночно-клеточным раком или метастатическими поражениями печени.

Хелатный комплекс гадолиния, гадобеновая кислота, сокращает время продольной (Т1) и, в меньшей степени, поперечной (Т2) релаксации протонов воды в тканях. Релаксирующая способность (r) гадобеновой кислоты в водных растворах составляет: r₁ = 4,39 и r₂ = 5,56 ммоль^-1с^-1 при 20 МГц.

При переходе из водного раствора в растворы, содержащие сывороточные белки, происходит значительное повышение релаксирующей способности гадобеновой кислоты, при этом показатели r₁ и r₂ в плазме крови человека составляли 9,7 и 12,5 соответственно. В печени препарат обеспечивает стойкое и длительное увеличение интенсивности сигнала нормальной паренхимы при получении Т1-взвешенных изображений. Увеличение интенсивности сигнала сохраняется на высоком уровне в течение как минимум 2 ч после введения препарата в дозе как 0,05, так и 0,10 ммоль/кг. Разность контрастирования очаговых поражений печени и нормальной паренхимы на Т1-взвешенных динамических изображениях становится заметной почти сразу после болюсного введения препарата (в течение 2-3 мин). Контрастность имеет тенденцию к последующему снижению, что обусловлено неспецифическим усилением контрастирования поражений печени. Однако считается, что продолжающееся вымывание препарата из очагов поражения и сохраняющаяся интенсивность сигнала нормальной паренхимы может способствовать лучшему выявлению поражений и снижению порога обнаружения очагов поражения в период между 40 и 120 мин после введения.

Результаты II и III фазы клинических исследований с участием пациентов с раком печени показали что, средние чувствительность и специфичность МРТ составляют, соответственно, 95% и 80%.

При проведении МРТ головного и спинного мозга препарат усиливает контрастирования здоровых тканей, в которых отсутствует гематоэнцефалический барьер, опухолей, расположенных вне мозга, и областей с повреждениями гематоэнцефалического барьера.

При проведении магнитно-резонансной ангиографии препарат повышает качество изображений за счет повышения соотношения сигнал-шум крови в результате сокращения Т1 крови, уменьшает количество артефактов, связанных с движением, за счет сокращения времени проведения исследовании, а также устраняет артефакты потока.

Всасывание

После в/м введения водного раствора системная биодоступность сравнима с таковой после в/в введения. Однако C_max в плазме крови ниже при в/м введении.

Распределение

V_d фолиновой кислоты неизвестен. C_max в плазме крови исходного соединения (формилтетрагидрофолиевая кислота, фолиновая кислота) достигаются через 10 минут после в/в введения.

Средняя концентрация для L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты и D-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты составили 28.4±3.5 мг/мин/л и 129±11 мг/мин/л после введения дозы 25 мг. Концентрация неактивного правовращающего изомера больше, чем L-5-формилтетрагидрофолата.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом, где активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат).

Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, которая преимущественно образуется в печени и интерстициальной ткани.

Выведение

Т_1/2 составляет 32-35 минут для активной L-формы и 352-485 минут - для неактивной D-формы. Весь Т_1/2 активных метаболитов составляет около 6 ч (после в/в и в/м введения).

80-90% выводится почками (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 5-8% - через кишечник.

Взрослые

Воспроизведение фармакокинетики у человека было должным образом описано с помощью модели биэкспоненциального распада. Кажущиеся периоды полураспределения и полувыведения находятся в пределах от 0,085 до 0,117 и от 1,17 до 1,68 соответственно. Поскольку в состав препарата включаются и вспомогательные вещества, а фармакокинетнка изучается только для активных, кажущийся объем распределения в пределах от 0,170 до 0,248 л/кг массы тела указывает на то, что препарат распределяется в плазме и во внеклеточном пространстве.

Ион гадобеновой кислоты быстро выводится из организма главным образом почками и в меньшем количестве с желчью. Общий клиренс из плазмы, находящийся в пределах от 0,098 до 0,133 л/ч на кг массы тела, и почечный клиренс, находящийся в пределах от 0,082 до 0,104 л/ч на кг массы тела, указывают на то, что смесь в основном выводится за счет клубочковой фильтрации. Показатели концентрации в плазме и площади под кривой "концентрация-время" указывают на наличие статистически значимой линейной зависимости от введенной дозы. Ион гадобеновой кислоты выводится почками в неизмененном виде в количестве 78-94% от введенной дозы в течение 24 ч. От 2 до 4% дозы выделяется через кишечник.

Ион гадобеновой кислоты не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не накапливается в неизмененной ткани мозга и в зонах поражения с сохранным гематоэнцефалическим барьером. Однако нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера или повреждение сосудов создают условия для проникновения иона гадобеновой кислоты в зону поражения.

Фармакокинетика у некоторых категорий пациентов

Дети в возрасте от 2 лет с опухолями ЦНС

Исследования фармакокинетики проводили в группе из 80 человек (40 взрослых и 40 детей) в возрасте от 2 до 47 лет (внутривенное введение). Фармакокинетнка, начиная с 2-х летнего возраста, описывается двухкомпартментной моделью со стандартными аллометрическими коэффициентами и влиянием клиренса креатинина на скорость выведения гадоллиния. Фармакокинетические параметры у взрослых соответствовали значениям описанным ранее. Объем распределения и клиренс были ниже у подростков и детей из-за меньшей массы тела, что учитывалось путем нормализации значений по массе тела. Таким образом, введение препарата Мультихэнс детям в дозах, рассчитанных на кг массы тела, демонстрирует аналогичный для взрослых профиль кривой (AUC) и значение (Cmax). Эти данные подтверждают отсутствие необходимости снижения дозы у детей в возрасте от 2 лет.

Почечная недостаточность. При введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) у пациентов с хронической почечной недостаточностью при показателях клиренса креатинина от >30 до <60 мл/мин средний период полувыведения составляет примерно от 3 до 9 ч. Для пациентов с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) T_1/2 составляет от 6,5 до 12,5 ч. Для сравнения, у здоровых людей T_1/2 составляет от 1,0 до 2,0 ч. Тем не менее, полное время выведения гадобеновой кислоты не связано с почечной недостаточностью. Также, не было замечено никаких различии ни в степени тяжести, ни в составе неблагоприятных реакций у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, а также не было нарушений почечной функции у пациентов, которым назначат препарат Мультихэнс.

Гемодиализ. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,2 ммоль/кг массы тела) T_1/2 составляет примерно 1 ч в процессе гемодиализа, в то время как без проведения гемодиализа он увеличивается до 18-66 ч.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушенной функцией печени при введении разовой внутривенной дозы гадобеновой кислоты (0,1 ммоль/кг массы тела) фармакокинетика препарата меняется незначительно по сравнению со здоровыми людьми.

Пол. Не обнаружено каких-либо значимых различий в воздействие гадобеновой кислоты на людей различного пола.

Возраст. Скорость выведения гадобеновой кислоты из организма незначительно уменьшается с возрастом. Поскольку эти изменения находятся на границе нормы, не рекомендуется менять дозы для старшей возрастной группы пациентов.

Раса. Фармакокинетические различия, связанные с расой, систематически не изучались.

Поскольку контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, то применение препарата при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому при необходимости применения кальция фолината в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Данные клинических исследований применения гадобеновой кислоты у беременных отсутствуют. Поэтому не следует применять препарат Мультихэнс беременным женщинам, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью. Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания в течение 24 часов после введения.

Детям в возрасте до 2 лет препарат назначают с осторожностью (безопасность и эффективность не установлена).

Перед введением препарата следует визуально проверить флакон или ампулу с кальция фолинатом. Раствор для в/м и в/в введения должен быть прозрачным и иметь желтоватую окраску. Если наблюдается помутнение или наличие включений, то такой раствор использовать нельзя. Раствор кальция фолината для инъекций или инфузий предназначен для однократного применения. Любые неиспользованные порции раствора следует уничтожать в соответствии с требованиями инструкции.

Кальция фолинат следует вводить в/м или в/в (инъекции или инфузии), но нельзя вводить интратекально. При интратекальном введении фолиновой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом возможен летальный исход.

Лечение метотрексатом и кальция фолинатом, а также фторурацилом и кальция фолинатом должен проводить квалифицированный врач-онколог при наличии необходимых средств контроля.

Применение кальция фолината может маскировать клиническую картину пернициозной или другой разновидности анемии, вызванной дефицитом витамина B₁₂.

Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности, прямые и непрямые ингибиторы синтеза ДНК - гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиновой кислотой.

У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином или сукцинимидами, имеется риск увеличения частоты эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентраций противоэпилептических средств. В данном случае рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентрации препаратов в плазме крови и, если необходимо, коррекция дозы противоэпилептических средств во время применения кальция фолината и после окончания курса терапии.

Кальция фолинат/фторурацил

При комбинированном применении фторурацила и кальция фолината токсическое действие фторурацила усиливается и риск развития токсических эффектов возрастает. Особенно это касается пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Чаще всего наблюдаются такие побочные явления, как лейкопения, воспаление слизистых оболочек и диарея. Они могут быть дозолимитирующими. При применении фторурацила в сочетании с кальция фолинатом дозы фторурацила в случае возникновения токсических эффектов следует снижать значительнее, чем при монотерапии фторурацилом. Не следует начинать или продолжать комбинированную терапию фторурацилом и кальция фолинатом, если у пациента имеются признаки токсического поражения пищеварительного тракта, независимо от тяжести поражения. Комбинированную терапию можно применять только после полного исчезновения всех патологических симптомов со стороны ЖКТ (например, воспаление слизистых оболочек, диарея).

Так как диарея может являться проявлением токсического влияния на пищеварительную систему, пациенты с данным побочным эффектом должны находиться под тщательным контролем до полного исчезновения признаков диареи. Это необходимо из-за возможного быстрого ухудшения клинической картины, приводящего к летальному исходу. Если при лечении у пациента возникает диарея и/или стоматит, рекомендуется снижать дозу фторурацила до их полного исчезновения. Особенно это касается пожилых и ослабленных пациентов, которые наиболее уязвимы для токсического действия данного препарата.

У пациентов, которым проводилась предшествующая лучевая терапия, а также у пожилых пациентов рекомендовано начинать терапию уменьшенными дозами фторурацила.

Кальция фолинат нельзя смешивать с фторурацилом при одновременном внутривенном введении (инъекция или инфузия).

У пациентов, получающих комбинированную терапию фторурацила с кальция фолинатом, следует контролировать концентрацию ионов кальция в плазме. При определении низких концентраций необходимо проводить сопутствующую терапию соответствующими препаратами кальция.

Кальция фолинат/метотрексат

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах). Наличие предшествующей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности, которая связана с замедленной экскрецией метотрексата, может требовать применения более высоких доз или большей продолжительности курса терапии кальция фолинатом.

Следует избегать применения высоких доз кальция фолината, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях ЦНС, когда наблюдается накопление кальция фолината после нескольких курсов лечения.

В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к фолинату кальция, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, нужно оказывать неотложную медицинскую помощь, так как увеличение временного интервала между введением метотрексата и кальция фолината приводит к снижению эффективности последнего.

При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).

При работе с кальция фолинатом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу следует немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инъекции и инфузии препарата Кальциумфолинат-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении кальция фолината не наблюдалось влияния на способность управлять транспортными средствами и на занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В течение 15 мин после введения препарата пациенты должны находиться под наблюдением. Пациент должен оставаться в условиях стационара в течение 1 часа после введения препарата.

Применение препарата также должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований, к которым относятся исключение использования ферромагнитных изделий, например, кардиостимуляторов или аневризматических клипс.

Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение препарата должно ограничиваться клиниками, оборудованными для оказания экстренной помощи, где есть все необходимое для проведения сердечно-легочной реанимации в кратчайшие сроки.

Не следует проводить магнитно-резонансную томографию с контрастными веществами, содержащими другие хелатные комплексы гадолиния, в течение 7 ч после использования препарата.

У пациентов с острой или хронической тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73м²) возможно развитие нефрогенного системного фиброза. Риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73м²) не известен, поэтому препарат у таких пациентов должен использоваться с осторожностью.

Для выведения препарата из организма непосредственно после его введения возможно использование гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.

Следует вводить препарат внутривенно с предосторожностями, чтобы избежать экстравазации. В случае, если экстравазация произошла, наблюдения и лечения пациента требуют все случаи развития местных реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов

На основании данных фармакокинетики и фармакодинамики препарат Мультихэнс не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения препарата.

При одновременном применении кальция фолината с антагонистами фолиевой кислоты (например, с ко-тримоксазолом, пириметамином) эффективность антагонистов фолиевой кислоты может снижаться или полностью устраняться.

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, примидона и фенитоина, сукцинимидов) и повышать частоту эпилептических приступов (вследствие снижения концентрации ферментных индукторов противоэпилептических препаратов в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени, так как фолаты являются одним из ко-факторов).

При комбинированном применении кальция фолината и фторурацила эффективность действия и токсичность последнего повышаются.

Имеются сообщения о несовместимости инъекционных форм кальция фолината с инъекционными формами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата при их одновременном применении, вследствие образования преципитата или помутнения вводимых растворов.

Мультихэнс нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце. Особые предосторожности следует соблюдать у пациентов, которые получают такие лекарства, как цисплатин, антрациклины (доксорубицин, даунорубицин), винкристин, метотрексат, этопозид, тамоксифен, паклитаксел и другие.

О последствиях применения значительно большей, чем рекомендуемая, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.

Если произошла передозировка при использовании комбинации фторурацила с кальция фолинатом, необходимо следовать инструкции для фторурацила по проведению необходимых мероприятий.

Случаев передозировки зарегистрировано не было, поэтому симптомы передозировки неизвестны. Дозы до 0,4 ммоль/кг применялись у здоровых добровольцев без каких-либо серьезных побочных реакций. Применение в дозах, превышающих разрешенные, не рекомендовано.

Лечение передозировки должно быть направлено на поддержание жизненных функций организма и быстрое назначение симптоматической терапии. Препарат может выводиться из организма с помощью гемодиализа. Неизвестно является ли гемодиализ мерой профилактики нефрогенного системного фиброза.