Кальция фолинат-Виал и Эмоклот Д.и.

• лечение и профилактика кровотечений, вызванных наследственным и острым дефицитом фактора свертывания крови VIII (гемофилия А, гемофилия А с ингибитором фактора свертывания крови VIII, острый дефицит фактора свертывания крови VIII вследствие спонтанного появления ингибитора фактора);
• болезнь Виллебранда.

Режим дозирования кальция фолината после в/в инфузий метотрексата в высоких дозах (12-15 г/м² через 4 ч) устанавливают индивидуально, с учетом состояния выделительной функции почек, при условии систематического (минимум 1 раз/сут) контроля концентрации креатинина и метотрексата в плазме.

При нормальном выведении метотрексата (уровень метотрексата в плазме приблизительно 10 мкМ через 24 ч после введения, 1 мкМ через 48 ч и менее 0.2 мкМ через 72 ч) кальция фолинат применяют в дозе 15 мг (приблизительно 10 мг/м²) внутрь, в/в или в/м каждые 6 ч в течение 60 ч (10 доз, начиная через 24 ч после начала введения метотрексата).

При замедленном позднем выведении метотрексата (уровень метотрексата выше 0.2 мкМ через 72 ч и выше 0.05 мкМ через 96 ч после введения) кальция фолинат продолжают вводить в дозе 15 мг внутрь, в/в или в/м через каждые 6 ч до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкМ.

При замедленном раннем выведении метотрексата из организма (уровень метотрексата 50 мкМ и выше через 24 ч, 5 мкМ и выше через 48 ч или увеличение уровня креатинина в плазме на 100% и более в течение 24 ч после введения метотрексата) кальция фолинат вводят в дозе 150 мг в/в через каждые 3 ч до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме не станет ниже 1 мкМ, затем в дозе 15 мг в/в через каждые 3 ч, пока уровень метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкМ. Обязательно одновременное проведение гидратации и введение натрия бикарбоната (для профилактики развития почечной недостаточности).

В случаях, когда наблюдаются выраженные токсические реакции, лечение кальция фолинатом следует продолжить дополнительно, еще в течение 24 ч (всего 14 последовательных доз за 84 ч).

При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 1 мг/сут.

Лечение следует проводить под строгим контролем врача, имеющего опыт терапии гемофилии. Дозы и длительность заместительной терапии зависят от тяжести дефицита фактора свертывания крови VIII , локализации и объема кровотечения и тяжести клинического состояния больного.

Расчет необходимой дозы фактора свертывания крови VIII (фVIII) основывается на эмпирических данных: 1МЕ фVIII/кг массы тела повышает активность фактора свертывания крови в плазме на 1.5-2%. Учитывая начальную активность фактора свертывания крови VIII в плазме пациента, расчет необходимой дозы препарата производится по формуле:

Необходимая доза (ME фVIII) = масса тела больного (кг) × необходимый прирост активности фVIII (%) × 0.5.

Общая доза и частота введения препарата всегда должна быть соотнесена с клинической эффективностью в каждом конкретном случае.

Нижеследующая таблица отражает уровень фVIII, необходимый для остановки кровотечений или профилактики кровотечений при хирургических вмешательствах, а также длительность поддержания необходимой активности фVIII в плазме крови больного.

В некоторых случаях могут быть необходимы большие, нежели рассчитано, количества препарата, особенно в начале терапии.

В течение курса лечения рекомендуется определять активность фVIII для коррекции дозы препарата и частоты его введения. В случае обширных хирургических вмешательств особенно необходим точный мониторинг заместительной терапии, что подразумевает определение активности фVIII в плазме крови. Фармакокинетические показатели (уровень высвобождения фVIII in vivo и его T_1/2) у разных пациентов могут быть различны.

Больных необходимо исследовать на предмет появления ингибиторов фVIII. Если ожидаемое повышение активности фактора в плазме крови не достигается, или кровотечение не контролируется соответствующей дозой, то необходимо провести исследование на наличие ингибиторов активности фVIII. Если ингибитор присутствует в количестве менее 10 БЕ/мл, назначение дополнительного количества человеческого фактора коагуляции VIII может нейтрализовать ингибитор. Пациентам с уровнем ингибитора более 10 БЕ (единиц Бетезда) или высоким ответом в анамнезе рекомендуется назначение концентрата протромбинового комплекса.

У пациентов с болезнью Виллебранда заместительная терапия проводится эмпирически и зависит от уровня фVIII в плазме крови, который ежедневно измеряется (до и после введения препарата Эмоклот Д.И.). Мониторинг времени кровотечения обязателен в случаях кровотечения из слизистых или непрекращающихся, несмотря на адекватный уровень фVIII: С в плазме крови. У этих пациентов дозу препарата Эмоклот Д. И. необходимо увеличить.

Приготовление и введение раствора для инфузий

Раствор для инфузий следует готовить непосредственно перед введением. Нельзя использовать раствор при наличии в нем хлопьевидных и других механических включений. Препарат вводят в/в в течение 3-5 мин под контролем пульса пациента.

Для приготовления раствора для инфузий необходимо добавить растворитель во флакон с лиофилизатом через двойную иглу и вращать флакон до полного растворения. Лиофилизат может быть растворен быстрее, если нагреть растворитель в водяной бане до температуры не выше 37°С. При неполном растворении препарата будет наблюдаться затруднение при фильтрации через фильтровальную иглу. Во избежание пенообразования растворитель необходимо медленно переливать на стенку флакона с лиофилизированным препаратом. После приготовления раствора его необходимо набрать в шприц, используя фильтровальную иглу, после чего сменить иглу и, используя инъекционное оборудование из прилагаемого комплекта, ввести препарат в/в с указанной скоростью.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны пищеварительной системы: при приеме внутрь - тошнота, рвота (в этом случае показано парентеральное применение).

Аллергические реакции: крапивница, анафилактический шок.

Редко: реакции повышенной чувствительности, повышение температуры тела.

У пациентов с гемофилией А могут появиться антитела (ингибиторы) к фактору свертывания крови VIII, что проявляется в виде неэффективного клинического ответа. В этом случае рекомендуется обращаться в специализированный гемофильный центр.

Антидот антагонистов фолиевой кислоты (фолиниевая кислота является активным производным фолиевой кислоты). Уменьшает терапевтическое и токсическое действие антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата), способствует восстановлению биосинтеза нуклеиновых кислот и восполняет дефицит фолиевой кислоты в организме.

Гемостатическое средство. Комплекс факторов свертывания крови VIII (фVIII) и Виллебранда состоит из двух молекул с различными физиологическими функциями. Активированный фVIII действует как кофактор, активирующий фактор свертывания крови IX, ускоряющий превращение фактора свертывания крови X в активную форму. Активированный фактор свертывания крови X превращает протромбин в тромбин. После чего тромбин превращает фибриноген в фибрин и образуется тромб.

Снижение уровня фVIII приводит к развитию гемофилии А. Заместительная терапия повышает уровень фVIII в плазме, что временно корригирует дефицит фактора в плазме крови и препятствует кровоточивости.

Фактор Виллебранда стабилизирует молекулу фVIII, способствует адгезии тромбоцитов к месту повреждения сосуда, участвует в агрегации тромбоцитов и необходим в заместительной терапии пациентов с болезнью Виллебранда.

После введения активность фVIII в плазме крови достигает 80-120% необходимого (расчетного) уровня активности этого фактора.

Активность фVIII в плазме крови снижается по двухфазной экспоненциальной кривой.

В начальной фазе, распределение между сосудистым руслом и тканями происходит с T_1/2 из плазмы 3-6 ч; примерно 2/3-3/4 фVIII остается в кровеносном русле.

В последующей медленной фазе (которая возможно отражает потребление фVIII) T_1/2 варьирует от 8 до 20 ч (в среднем 12 ч). Это отражает истинный биологический T_1/2.

При применении препарата беременными женщинами во время клинических исследований осложнений не установлено. Экспериментальные исследования на животных недостаточны для оценки влияния на репродуктивную функцию, развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие ребенка.

Поэтому препарат может быть использован при беременности и в период лактации только в том случае, если ожидаемая польза для женщины превышает возможный риск для плода и грудного ребенка.

При применении у детей следует иметь в виду, что кальция фолинат может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных пациентов, за счет снижения эффективности противосудорожных препаратов.

При лечении метотрексатом в случаях, когда отмечены клинические признаки токсичности или какие-либо отклонения лабораторных показателей, следует исключить возможность повышения концентрации метотрексата в плазме вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами, нарушающими выведение метотрексата или вытесняющими его из связи с альбуминами плазмы.

С осторожностью применяют кальция фолинат при кислой реакции мочи, асците, обезвоживании, экссудативном плеврите, нарушении функции почек. Следует учитывать, что при тошноте и рвоте всасывание кальция фолината может ухудшаться (предпочтительнее использовать парентеральное введение).

Перед началом и в процессе терапии следует контролировать функцию почек, pH мочи.

При случайной передозировке метотрексата прием кальция фолината следует начать как можно быстрее.

При применении у детей следует иметь в виду, что кальция фолинат может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных пациентов, за счет снижения эффективности противосудорожных препаратов.

В случае развития реакции повышенной чувствительности при применении препарата Эмоклот Д.И., введение препарата должно быть прекращено.

Время приготовления раствора для инфузий не должно превышать 3 мин. После приготовления раствора его необходимо немедленно использовать. Содержимое одного флакона должно быть использовано полностью в одно введение. Раствор, оставшийся неиспользованным, подлежит уничтожению в установленном порядке.

Эмоклот Д.И. производится из плазмы человека. При использовании плазмы или продуктов, приготовленных из человеческой плазмы, нельзя полностью исключить передачу инфекционных агентов, в т.ч. пока еще не известных. Для уменьшения риска передачи проводится тщательный отбор доноров и заготовленной плазмы путем специального тестирования (контроль каждой порции плазмы, используемой для производства препарата, на отсутствие ВИЧ тип 1 и тип 2, HВsAg , антител к HCV и уровень АЛТ). Кроме того, проводится тестирование каждого пула плазмы РНК-полимеразной цепной реакцией на выявление генома гепатита С. Помимо тестирования в процессе производства используется двойная вирусная инактивация: сольвент-детергентный метод и термообработка при 100°С в течение 30 мин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает действия на возможность управления автомобильным транспортом и механизмами.

Кальция фолинат уменьшает терапевтическое и токсическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

При применении в высоких дозах кальция фолинат уменьшает противосудорожное действие фенобарбитала, фенитоина, примидона и повышает частоту развития судорог у предрасположенных пациентов.

Кальция фолинат усиливает противоопухолевое и токсическое действие фторурацила, особенно на ЖКТ.

Неизвестно о взаимодействии человеческого фактора свертывания крови VIII с другими лекарственными средствами.

Для введения можно использовать только проверенные наборы для инъекций из прилагаемого комплекта.

В настоящее время нет данных о симптомах передозировки человеческого фактора свертывания крови VIII.