Камирен ХЛ и Максиктам-АФ

Инфекционно-воспалительные заболевания у взрослых, вызванные микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефепим + сульбактам: инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию и бронхит; инфекции мочевыводящих путей, как осложненные, включая пиелонефрит, так и неосложненные; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции брюшной полости, включая перитонит и инфекции желчных путей; воспалительные заболевания органов малого таза; септицемия; фебрильная нейтропения.

Профилактика инфекций области хирургического вмешательства при проведении полостных хирургических операций.

Инфекционно-воспалительные заболевания у детей старше 2 месяцев, вызванные микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефепим + сульбактам: пневмония; инфекции мочевыводящих путей, как осложненные, включая пиелонефрит, так и неосложненные; инфекции кожи и мягких тканей; септицемия; фебрильная нейтропения; бактериальный менингит.

Внутрь. Дозу и схему определяют индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

При ДГПЖ рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг/сут. В зависимости от клинической ситуации доза может быть увеличена для достижения оптимального терапевтического эффекта. В среднем суточная доза составляет 2-4 мг. Максимальная суточная доза - 8 мг.

При артериальной гипертензии доза варьирует от 1 до 16 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с дозы 1 мг 1 раз/сут. Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной - 16 мг, в зависимости от выраженности реакции пациента на прием доксазозина. В среднем суточная доза составляет 2-4 мг.

Вводят в/в (болюсно или в виде инфузии) или в/м. Дозы и путь введения зависят от чувствительности возбудителей, тяжести инфекции, состояния функции почек, общего состояния, массы тела и возраста пациента.

В/в введение рекомендуется для пациентов с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями, особенно при угрозе возникновения септического шока.

Повышенная чувствительность к доксазозину и другим производным хиназолина; тяжелая печеночная недостаточность (при отсутствии опыта применения у данной категории пациентов); инфекции мочевыводящих путей; анурия; прогрессирующая почечная недостаточность; артериальная гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в т.ч. в анамнезе); сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей; камни в мочевом пузыре; недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря (парадоксальная ишурия); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: отек легких, вызванный стенозом митрального клапана или аортальным стенозом; сердечная недостаточность с повышенным сердечным выбросом; правожелудочковая недостаточность, обусловленная эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом; левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения; нарушения мозгового кровообращения; возраст старше 65 лет из-за опасности развития ортостатических симптомов (обморок, головокружение); одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) (угроза возникновения симптоматической артериальной гипотензии); нарушения функции печени; беременность; при проведении операции по поводу катаракты.

Повышенная чувствительность к цефепиму, а также к другим цефалоспоринам, пенициллинам, другим бета-лактамным антибиотикам, аргинину, сульбактаму; детский возраст до 2 месяцев.

С осторожностью

Заболевания ЖКТ в анамнезе (особенно колит), почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия; редко - подагра, повышенный аппетит.

Со стороны психики: часто - возбуждение, беспокойство, бессонница; нечасто - депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - парестезии, постуральное головокружение (после приема первой дозы возможно выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения "лежа" в положение "стоя" или в положение "сидя" - к обмороку), сонливость; нечасто - гипестезии, обморок, тремор.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение цветового восприятия; нечасто - синдром атоничной радужки.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - приливы крови к коже лица, выраженное снижение АД, постуральная гипотензия; редко - стенокардия, инфаркт миокарда, нарушение сердечного ритма; очень редко - брадикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, ринит; нечасто - кашель, носовое кровотечение; очень редко - обострение имеющегося бронхоспазма.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - метеоризм, запор, гастроэнтерит, рвота; частота неизвестна - нарушение вкуса.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - холестаз, гепатит, желтуха, повышение активности трансаминаз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура; очень редко - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - цистит, недержание мочи; нечасто - учащение мочеиспускания, полиурия; очень редко - дизурия, гематурия, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция; очень редко - гинекомастия, приапизм, ретроградная эякуляция.

Прочие: часто - астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость; нечасто - боли различной локализации, увеличение массы тела.

Инфекции: кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальные инфекции, кандидозы.

Аллергические реакции: высыпания на коже, эритема, крапивница, зуд, анафилактические реакции, анафилактический шок, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, парестезии, дисгевзии, головокружение; пострегистрационный опыт: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кома), миоклонус, судороги и бессудорожный эпилептический статус. Несмотря на то, что большинство случаев отмечались у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали цефепим в дозах выше рекомендованных, в некоторых случаях нейротоксичность отмечалась у пациентов, которым проводилась коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности.

Со стороны сосудов: вазодилатация, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, колит (включая псевдомембранозный колит), абдоминальные боли, запор, нарушения пищеварения, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, общего билирубина.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, токсическая нефропатия, повышение креатинина сыворотки, повышение азота мочевины в крови.

Со стороны системы кроветворения: анемия, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны свертывающей системы крови: увеличение протромбинового времени или АЧТВ.

Общие реакции и реакции в месте введения: флебит в месте введения, боль в месте введения, повышение температуры и воспаление в месте введения, озноб.

Прочие: генитальный зуд, изменение вкуса, вагинит, эритема, ложноположительная проба Кумбса без гемолиза.

Селективный конкурентный блокатор постсинаптических α₁-адренорецепторов. Вызывает расширение периферических сосудов, что приводит к уменьшению ОПСС и снижению АД. Способствует повышению коэффициента ЛПВП/общий холестерин, снижению суммарного уровня триглицеридов и холестерина.

При длительном применении наблюдается регрессия гипертрофии левого желудочка, происходит подавление агрегации тромбоцитов и повышение содержания в тканях активатора плазминогена. Блокада α₁-адренорецепторов, расположенных в строме и капсуле предстательной железы, в шейке мочевого пузыря приводит к снижению сопротивления и давления в мочеиспускательном канале, уменьшению сопротивления в его внутреннем отверстии. Улучшает уродинамику и уменьшает проявления доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

Комбинированный антибиотик широкого спектра действия.

Цефепим - антибиотик из группы цефалоспоринов IV поколения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Мишенями действия цефепима являются пенициллин-связывающие белки (ПСБ), наибольшее сродство антибиотик проявляет к ПСБ3, несколько меньшее к ПСБ2 и умеренное сродство к ПСБ1a и ПСБ1b грамотрицательных бактерий. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, перекрестная устойчивость с антибиотиками других групп отсутствует.

Сульбактам является необратимым ингибитором ряда широко распространенных бета-лактамаз, он не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseria spp. и Acinetobacter spp.). Способность сульбактама предотвращать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов микроорганизмов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому комбинация цефепим+сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы микроорганизмов, чем применение только одного цефепима. Комбинация сульбактама и цефепима активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефепиму, а также ряда устойчивых к нему микроорганизмов.

Цефепим+сульбактам активен в отношении грамположительных аэробных микроорганизмов: Staphylococcus aureus(включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы); другие штаммы Staphylococcus spp., включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes(стрептококки группы A); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae(включая штаммы с промежуточной устойчивостью к пенициллину - минимальная подавляющая концентрация от 0.1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические Streptococcus spp. (группы С, G, F), Streptococcus hovis (группа D), Streptococcus spp. группы Viridans; грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Acinetobacter calcoaceticus (подштаммы anitratus, lwofii)/Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Cilrobacterspp., включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Campylobacter jejuni; Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii), Escherichia coli; Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae), Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)(включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria meningitidis, Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans), Proteus spp. (включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Providencia spp., включая Providencia rettgeri, Providencia Stuartii; Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Salmonella spp.; Serratia spp., включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens; Shigella spp., Yersinia enterocolitica; анаэробных микроорганизмов: Bacteroides spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella melaninogenica (известный как Bacteroides melaninogenicus), Veillonella spp.

Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile; в отношении многих штаммов Stenotrophomonas maltophilia, ранее известных как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia.

Enterococcus spp. и стафилококки, резистентные к метициллину, устойчивы к действию большинства цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Цефепим

Биодоступность цефепима составляет 100%. Время достижения C_max цефепима после в/в и в/м введения - к концу инфузии и 1-2 ч соответственно. C_max при в/м введении в дозах 500 мг, 1 г и 2 г - 13.9, 29.6 и 57.5 мкг/мл соответственно; при в/в введении в дозах 500 мг, 1 г и 2 г - 39.1, 81.7 и 163.9 мкг/мл соответственно. Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в следующих жидкостях и тканях: моче, желчи, перитонеальной, буллезной жидкости, слизистой оболочке бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет в среднем 16.4% и не зависит от концентрации цефепима в плазме крови. Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Цефепим выводится преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% от введенной дозы неизменного цефепима, менее 1% N-метилпирролидина, около 6.8% оксида N-метилпирролидина и около 2.5% эпимера цефепима. После введения доз от 250 мг до 2 г T_1/2 цефепима из организма составляет в среднем около 2 ч. Общий клиренс составляет в среднем 120 мл/мин. При в/в ведении цефепима здоровым добровольцам в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 9 дней кумуляции не наблюдалось. T_1/2 цефепима при почечной недостаточности увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом и КК. При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведения сеансов диализа, T_1/2 составляет в среднем 13 ч при гемодиализе и 19 ч при непрерывном перитонеальном диализе. После однократного в/в введения 1 г цефепима здоровым добровольцам старше 65 лет отмечалось увеличение AUC и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми добровольцами.

Сульбактам

C_max сульбактама после в/в введения 1 г составила 236.8 мкг/мл; после в/м введения 500 мг - 19 мкг/мл. Сульбактам хорошо распределяется в различных тканях и жидкостях, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку. Приблизительно 84% дозы сульбактама выводится почками. T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч. При нарушении функции почек выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (до 9.7 ч). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса и V_d сульбактама. По сравнению со здоровыми добровольцами у пожилых людей выявлено удлинение T_1/2, снижение клиренса и увеличение V_d сульбактама.

Адекватных и контролируемых клинических исследований у беременных женщин не проводилось. При беременности применение возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим и сульбактам выделяются с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пациентов возрасте старше 65 лет из-за опасности развития ортостатических симптомов (обморок, головокружение).

После приема доксазозина в начальной дозе возможно развитие ортостатической гипотензии (феномен первой дозы), особенно в положении стоя. Чаще такое состояние наблюдается у пациентов с гиповолемией, дефицитом натрия, у лиц пожилого возраста. В связи с этим начальную дозу рекомендуется принимать перед сном.

Доксазозин следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникновения головокружения, нарушения зрения и обморока.

Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.

У больных ДГПЖ доксазозин можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД. При применении у пациентов с ДГПЖ с нормальным АД изменение последнего несущественно. При этом у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ДГПЖ возможно применение в монотерапии.

Перед началом терапии ДГПЖ необходимо исключить ее раковое перерождение. Доксазозин не влияет на концентрацию простатспецифического антигена (ПСА) в плазме крови.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени, избегая назначения максимальных доз.

Интраоперационный синдром атоничной радужки. Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома "узкого зрачка") наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, которые получают или получали лечение α₁-адреноблокаторами. Необходимо предупредить хирурга о том, что пациент принимает α₁-адреноблокаторы на данный момент или принимал ранее до операции.

Приапизм. Сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии α₁-адренорецепторами, в т.ч. доксазозином. В случае сохранения эрекции в течение более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Клинический опыт применения доксазозина у детей отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале терапии или при увеличении дозы доксазозина возможно резкое снижение АД, вследствие чего может развиться головокружение. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложными техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При наличии факторов, способных вызвать нарушение функции почек, требуется коррекция дозы цефепима и сульбактама с целью компенсации уменьшенной скорости выведения препарата почками. Режим дозирования зависит от степени почечной недостаточности, тяжести инфекции и чувствительности микроорганизмов. При легких или средней степенях тяжести нарушения функции почек начальная доза препарата такая же, как при нормальной функции почек. Риск развития токсических реакций особенно увеличивается у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек.

Как и при применении других представителей цефалоспоринов, в практике применения цефепима отмечались случаи развития у пациентов энцефалопатии (обычно обратимой) (спутанность сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклонуса, судорог (в т.ч.бессудорожный эпилептический статус) и/или почечной недостаточности. Большинство случаев отмечались у пациентов с почечной недостаточностью, которым назначались дозы выше рекомендованных. Обычно симптомы нейротоксичности исчезали после прерывания лечения и/или после проведения гемодиализа, однако иногда они заканчивались летальным исходом. У пациентов с нарушением функции почек или при наличии других факторов, которые могут приводить к замедлению выведения цефепима, следует скорректировать его дозу.

Перед началом лечения следует установить наличие в анамнезе у пациента аллергических реакций на цефепим, сульбактам, другие цефалоспориновые антибиотики, пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики, а также других форм аллергии. При применении всех видов бета-лактамных антибиотиков отмечались случаи развития тяжелых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом. При развитии аллергической реакции следует прекратить лечение препаратом и предпринять соответствующие меры. При развитии тяжелой аллергической реакции (например, анафилактической реакции) непосредственно во время введения может потребоваться применение эпинефрина и другой поддерживающей терапии.

Антибиотики группы цефалоспоринов могут быть причиной ложноположительной реакции на глюкозу в моче в тестах, основанных на восстановлении ионов меди (с растворами Бенедикта или Фелинга или с таблетками Клинитест), но не в ферментных тестах (с глюкозоксидазой). В связи с этим для определения глюкозы в моче рекомендуется применять ферментные тесты с глюкозоксидазой.

При назначении эмпирического лечения необходимо принимать во внимание данные о приобретенной устойчивости микроорганизмов-возбудителей. Уровень устойчивости микроорганизмов может изменяться со временем и различаться в отдельных географических регионах. Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувствительности к цефепиму+сульбактаму следует провести соответствующие тесты. Препарат может применяться в виде монотерапии даже до идентификации микроорганизма-возбудителя, так как он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При риске смешанной аэробно/анаэробной инфекции (особенно когда могут присутствовать нечувствительные к цефепиму+сульбактаму микроорганизмы) лечение препаратом в комбинации с другим препаратом, действующим на анаэробы, можно начинать до идентификации возбудителя.

После идентификации возбудителя и определения чувствительности к антибиотикам лечение следует проводить в соответствии с результатами тестов.

Как и при применении других антибактериальных препаратов, лечение цефепимом+сульбактамом может приводить к колонизации нечувствительной микрофлоры. При развитии суперинфекций во время лечения необходимо принятие соответствующих мер.

При применении практически всех антибактериальных препаратов широкого спектра действия возможно возникновение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD- Clostridium difficile-associated diarrhea), которая может протекать как в легкой форме, так и в тяжелой, вплоть до летального исхода. При возникновении диареи во время лечения препаратом, содержащим данную комбинацию, необходимо подтвердить диагноз CDAD. Следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития CDAD, поскольку регистрировались случаи ее возникновения спустя более двух месяцев после прекращения применения антибактериальных препаратов. При подозрении или подтверждении диагноза CDAD необходимо прекратить применение антибактериальных препаратов, кроме тех, которые назначены для подавления Clostridium difficile. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, в данной ситуации противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая возможность развития побочных эффектов со стороны ЦНС.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами возможно взаимное усиление эффектов.

При одновременном применении с ингибиторами ФДЭ5 (силденафил, тадалафил, варденафил) у некоторых пациентов возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии.

Не рекомендуется принимать доксазозин одновременно с другими блокаторами α₁-адренорецепторов.

При одновременном применении с блокаторами кальциевых каналов имеется некоторый риск развития выраженной артериальной гипотензии.

При одновременном применении с нитратами, средствами для общей анестезии, трициклическими антидепрессантами, этанолом возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении средств, влияющих на скорость метаболизма в печени, возможно замедление или ускорение метаболизма доксазозина.

НПВС (особенно индометацин), эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать гипотензивное действие доксазозина. Устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты эпинефрина (адреналина), доксазозин может приводить к тахикардии и артериальной гипотензии.

При одновременном приеме с силденафилом для лечения легочной гипертензии повышается риск ортостатической гипотензии.

Совместное применение с бактериостатическими антибактериальными препаратами может снизить эффект бета-лактамного антибиотика.