Камптера и Сепротин

Местно-распространенный или метастатический колоректальный рак (в составе моно- или комбинированной терапии).

Сепротин показан при молниеносной пурпуре и кумарин-индуцированном некрозе кожи у пациентов с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С.

Кроме того, кратковременное назначение Сепротина с целью профилактики показано больным с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С в следующих случаях:

• если неизбежно хирургическое или инвазивное вмешательство;
• в начале курса лечения кумарином;
• если эффект от лечения исключительно кумарином недостаточен;
• если невозможно провести курс лечения кумарином.

Сепротин следует использовать только при тяжелом врожденном дефиците протеина С, т.к. данные об эффективности и безопасности использования препарата при других заболеваниях отсутствуют.

Лечение Сепротином должно быть начато под наблюдением врача, имеющего опыт в проведении заместительной терапии факторами свертывания и фибринолитическими препаратами, в условиях, позволяющих осуществлять контроль активности протеина С.

Доза должна подбираться индивидуально на основе лабораторных анализов у каждого конкретного пациента.

Активность протеина С в сыворотке больного должна быть доведена до 100% в начале курса лечения и в течение всего курса должна поддерживаться на уровне выше 25%. Рекомендуемая начальная доза составляет 60-80 МЕ/кг, которая позволяет определить интенсивность терапевтического ответа и T_1/2. Для измерения сывороточной активности протеина С до и во время лечения Сепротином рекомендуется использовать метод хромогенного слоя.

Дозу препарата следует устанавливать на основании лабораторного измерения активности протеина С. В случае острого тромбоза активность протеина С следует измерять каждые 6 ч, вплоть до наступления стабилизации состояния пациента, а затем 2 раза в день и перед каждой последующей инъекцией. Следует принимать во внимание, что T_1/2 протеина С может быть существенно сокращен при некоторых клинических состояниях, среди которых острый тромбоз с молниеносной пурпурой и некроз кожи.

Если лечение Сепротином начато в острой стадии заболевания, повышение уровня протеина С в ответ на терапию может быть происходить замедленно. Т.к. ответ на терапию Сепротином варьирует в значительных интервалах, то у больных следует проводить регулярную оценку показателей коагуляции.

Опыт лечения Сепротином больных с почечной и/или печеночной недостаточностью отсутствует, и поэтому такие пациенты требуют более внимательного наблюдения.

Если пациент переведен на постоянный прием пероральных антикоагулянтов, заместительная терапия протеином С должна быть прервана только после достижения стабильного эффекта антикоагулянтов. В этом случае при лечении пероральными антикоагулянтами предпочтительнее начинать с малой дозы с постепенным ее повышением до необходимого уровня, чем со стандартных дозировок.

Больным, которым назначают протеин С с профилактической целью, при повышении риска тромбоза (например, при инфекции, травме или хирургическом вмешательстве), целесообразно увеличить фоновый уровень протеина С.

Данные об эффективности и безопасности применения Сепротина у больных с комбинированным тяжелым врожденным дефицитом протеина С и АРС-резистентностью (АРС - активированный протеин С) ограничены.

Способ введения

Сепротин вводят в/в, после растворения лиофилизата стерильной водой для инъекций со скоростью не более 2 мл/мин; у детей с массой тела менее 10 кг - со скоростью не более 0.2 мл/кг/мин.

При в/в введении Сепротина, как и в случае применения других белок-содержащих препаратов, возможно развитие аллергических реакций. В случае если аллергические симптомы быстро нарастают или приобретают угрожающий жизни характер, препарат должен быть введен в дозе, достаточной для поддержания жизни больного.

Правила приготовления препарата

Растворить лиофилизированный Сепротин стерильной водой для инъекций, соединив флаконы при помощи иглы для переноса. Осторожно перемешивают содержимое флакона до полного растворения.

Раствором заполняют через фильтрующую иглу стерильный одноразовый шприц. Для каждого флакона с готовым раствором Сепротина следует использовать отдельную фильтрующую иглу. Раствор нельзя использовать, если в нем видны включения. Непосредственно после приготовления раствора, его следует ввести в/в.

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к препарату или к каким-либо его компонентам, к мышиным белкам или к гепарину, за исключением случаев, когда необходимо контролировать угрожающие жизни тромботические осложнения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз ЖКТ, икота, снижение аппетита; редко - псевдомембранозный колит, кишечная непроходимость, кровотечения из ЖКТ, перфорация кишечника, повышение активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 ч после применения иринотекана (отсроченная диарея), является его дозолимитирующим токсическим эффектом.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея (в течение 8 ч после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение.

Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные сокращения или судороги, парестезии, астения; очень редко - транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко - повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция; иногда - кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: повышенная утомляемость, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, местные реакции.

Известны единичные сведения о нежелательных эффектах. Целевых исследований, связанных с безопасностью препарата, не проводили.

В редких случаях отмечали симптомы повышенной чувствительности к препарату и аллергических реакций (такие как ангионевротический отек, ощущение жжения в месте инъекции, озноб, гиперемия, сыпь, крапивница, понижение артериального давления, вялость, апатия, тошнота, беспокойство, тахикардия, ощущение стеснения в груди, рвота, покалывание, бронхоспазм).

Имеются единичные сообщения о появлении лихорадки, аритмии, кровотечений и тромбозов при терапии лечения Сепротином.

При применении препарата у лиц с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С возможна выработка протеин-С-ингибирующих антител.

Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.

Ингибирует ацетилхолинэстеразу.

Антикоагулянт. Протеин С - витамин К-зависимый антикоагулянтный гликопротеин, который синтезируется в печени. Он активируется на поверхности эндотелия сосудов при помощи тромбин/тромбомодулинового комплекса, превращаясь в активированный протеин С (activated protein С - АРС). АРС - сериновая протеаза, обладающая мощным антикоагулянтным действием, особенно в присутствии протеина S. Действие АРС связано с инактивацией активированных V и VIII факторов свертывания, что приводит к уменьшению образования тромбина. АРС обладает также профибринолитическим действием. В/в введение Сепротина вызывает быстрое, но временное повышение уровня протеина С в плазме. Заместительная терапия у больных с недостаточностью протеина С призвана контролировать тромботические осложнения или предотвращать их при использовании с целью профилактики.

При в/в инфузии иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч и в последней фазе - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м². Почками в течение 24 ч выделяется, в среднем, 20% неизмененного иринотекана и 0.25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% иринотекана - как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%.

Фармакокинетику протеина С оценивали методом ВЭЖХ. T_1/2 варьировал от 4.4 до 15.9 ч при использовании изолированной модели выведения и от 5.6 до 27.7 ч при использовании комплексной модели. Степень восстановления активности протеина С in vivo составила от 20.4 до 83.2 %. Пациенты существенно различались по возрасту, массе тела и объему плазмы. У пациентов с острым тромбозом повышение активности протеина С в ответ на терапию, а так же T_1/2 могут иметь меньшие значения.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Несмотря на то, что Сепротин с успехом использовался у беременных с дефицитом протеина С, безопасность препарата при использовании при беременности не подтверждалась контролируемыми клиническими исследованиями. Поэтому Сепротин может назначаться при беременности и в период лактации только при явных показаниях, явном превосходстве ожидаемой пользы над риском.

Лечение иринотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При развитии первого эпизода диареи необходимо немедленно принять меры для ее коррекции. Длительность нейтропении чаще составляет 8 дней, полное восстановление нейтрофилов наблюдается к 22 дню. Острый холинергический синдром наблюдается приблизительно у 83% пациентов, возникает во время введения или через 24 ч после введения.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При развитии на фоне лечения нейтропении, тошноты, рвоты, диареи требуется коррекция режима дозирования. Не применяют до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови (>1500/мкл).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения иринотеканом, особенно в течение 24 ч после его введения, не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Т.к. существует риск развития аллергических реакций, больные должны быть информированы о ранних симптомах аллергии, таких как крапивница (в т.ч. генерализованная), чувство стеснения в груди, бронхоспазм, падение артериального давления и анафилаксия. При появлении этих симптомов больные должны немедленно прервать лечение и обратиться к своему лечащему врачу.

При развитии шока следует действовать в соответствии с действующими правилами лечения шока.

При введении препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Это также касается возбудителей неизвестной природы.

В целях снижения риска передачи инфекционных агентов в процесс производства препарата включен ряд мер безопасности:

• проводится отбор доноров на основе данных медицинского обследования и скрининга полученной у каждого донора крови на маркеры вирусов гепатита В, С, ВИЧ;
• производится тестирование пулов плазмы на присутствие геномного материала вируса гепатита С;
• используются процедуры инактивации/удаления, признанные эффективными против вирусов гепатита А, В и С, ВИЧ.

Однако эффективность применяемых процедур инактивации/удаления может быть недостаточной в отношении парвовируса В19. Парвовирус В19 может вызывать особенно серьезные последствия у лиц с иммунодефицитом, повышенной продукцией эритроцитов (например, при гемолитической анемии), а также у беременных женщин (инфицирование плода), поэтому при использовании препарата у этих категорий пациентов следует особенно учитывать риск передачи парвовируса В19.

Больным, которым назначают препараты, приготовленные из крови или плазмы человека, рекомендуется вакцинация против гепатита А и В.

Количество натрия в максимальной дневной дозе может превышать 200 мг. Это следует учитывать, если пациенту назначена диета с пониженным содержанием натрия.

Сепротин может содержать следовые количества гепарина. Поэтому у больных могут наблюдаться гепарин-индуцированные аллергические реакции, сопровождаемые тромбоцитопенией (гепарин-индуцированная тромбоцитопения). При гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) возможны такие осложнения, как артериальный или венозный тромбоз, ДВС-синдром, пурпура, петехии и желудочно-кишечные кровотечения. При подозрении на ГИТ необходимо как можно быстрее определить уровень тромбоцитов и, если это необходимо, прервать лечение Сепротином. Выявление ГИТ осложняется тем, что в острой фазе тяжелой наследственной недостаточности протеина С, аналогичные симптомы могут иметь место еще до начала лечения. Пациентам с ГИТ в дальнейшем следует избегать приема препаратов, содержащих гепарин.

При использовании Сепротина было отмечено несколько случаев кровотечений. Это могло быть связано с сопутствующим приемом антикоагулянтов (например, гепарина). Однако нельзя исключать и то, что введение Сепротина также могло способствовать геморрагическим эпизодам.

Данные доклинических испытаний

Протеин С, содержащийся в Сепротине, который выделен из человеческой плазмы, по своему действию идентичен естественному человеческому протеину С. Поэтому экспериментальные исследования мутагенного и канцерогенного эффектов данного препарата с использованием лабораторных животных нецелесообразны. Оценка токсичности разовой дозы на лабораторных животных показала, что даже 10-кратное превышение рекомендуемой для человека дозы на единицу массы тела не вызывает токсических проявлений. При проведении теста Эймса (Ames test) показано отсутствие мутагенного потенциала у Сепротина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Никакого влияния на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами отмечено не было.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Взаимодействия Сепротина с другими препаратами не отмечено.

До наступления антикоагулянтного эффекта Сепротина у больных, начавших лечение с приема пероральных антикоагулянтов из группы антагонистов витамина К (например, варфарином), возможно преходящее состояние гиперкоагуляции. Это может быть объяснено тем, что сам протеин С является витамин-К-зависимым протеином плазмы и имеет более короткий T_1/2, чем другие витамин-К-зависимые протеины плазмы (такие как факторы II, IX и X). Поэтому в начальной фазе лечения протеин С инактивируется быстрее, чем прокоагулянтные факторы. Именно по этой причине при переводе больного на прием пероральных антикоагулянтов до наступления стабильного антикоагулянтного эффекта следует продолжать заместительную терапию протеином С.

В начальной стадии терапии пероральными антикоагулянтами у любого больного может развиться варфарин-индуцированный некроз кожи. Лица с врожденной недостаточностью протеина С принадлежат к группе с повышенным риском.

Несовместимость

Исследований по несовместимости Сепротина не проводили, поэтому его не следует смешивать с другими препаратами.