Канамицин и Мемотропил

Для парентерального применения: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к канамицину микроорганизмами; туберкулез (в случае устойчивости микобактерий к стрептомицину и фтивазиду).

Для приема внутрь: кишечные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой (в т.ч. дизентерия, дизентерийное бактерионосительство, бактериальный колит, энтероколит); подготовка к операциям на органах ЖКТ.

Для местного применения в офтальмологии: конъюнктивит, блефарит, кератит, язвы роговицы.

• симптоматическое лечение психоорганического синдрома (в т.ч. у пожилых больных со снижением памяти, головокружением, пониженной концентрацией внимания и общей активности, изменением настроения, расстройством поведения, нарушением походки, а также у пациентов с болезнью Альцгеймера и сенильной деменцией альцгеймеровского типа);
• последствия ишемического инсульта, такие как нарушения речи, нарушения эмоциональной сферы, снижение двигательной и психической активности;
• для лечения психоорганического и абстинентного синдромов при хроническом алкоголизме;
• период восстановления после травм и интоксикаций головного мозга;
• лечение головокружения и связанных с ним расстройств равновесия, за исключением головокружений вазомоторного и психического происхождения;
• низкая обучаемость у детей с психоорганическим синдромом (в составе комплексной терапии);
• для лечения кортикальной миоклонии (в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии);
• серповидно-клеточная анемия (в составе комплексной терапии).

При инфекциях нетуберкулезной этиологии взрослым в/м или в/в (капельно) вводят по 500 мг каждые 8-12 ч, суточная доза составляет 1-1.5 г; максимальная разовая доза - 1 г с интервалом между введениями 12 ч, максимальная суточная доза - 2 г. Длительность лечения - 5-7 дней. Детям вводят только в/м, максимальная суточная доза - 15 мг/кг, кратность введения - 2-3 раза/сут.

При туберкулезе взрослым - 1 г 1 раз/сут, детям - по 15 мг/кг. Вводят в течение 6 дней ежедневно, на 7-й день - перерыв. Количество курсов и общая продолжительность лечения определяются индивидуально.

Канамицин вводят в полости (плевральную, полость сустава) в виде водного раствора, применяют в виде аэрозоля и тепловлажных ингаляций.

При проведении перитонеального диализа 1-2 г растворяют в 500 мл диализирующей жидкости.

При почечной недостаточности следует уменьшить дозу или увеличить интервалы между введениями.

При приеме внутрь разовая доза для взрослых составляет 0.5-1 г. Для детей доза составляет 50 мг/кг/сут. Частота применения зависит от показаний.

Препарат принимают внутрь, во время приема пищи или натощак, запивая жидкостью (вода, сок). Суточная доза - 30-160 мг/кг, кратность приема - 2-4 раза/сут.

При лечении хронического психоорганического синдрома препарат назначают в дозе 4.8 г/сут в течение первой недели, а затем переходят на поддерживающую дозу 1.2-2.4 г/сут.

При лечении последствий инсульта назначают 4.8 г/сут.

При алкогольном абстинентном синдроме - 12 г/сут. Поддерживающая доза - 2.4 г/сут.

При лечении головокружения и связанных с ним расстройств равновесия - 2.4-4.8 г/сут.

Детям для коррекции низкой обучаемости препарат назначают в дозе 3.3 г/сут. Лечение продолжается в течение всего учебного года.

При кортикальной миоклонии лечение начинают с дозы 7.2 г/сут, каждые 3-4 дня дозу увеличивают на 4.8 г/сут до достижения максимальной дозы 24 г/сут. Лечение продолжают на протяжении всего периода болезни. Каждые 6 мес следует предпринимать попытки уменьшения дозы или отмены препарата, постепенно сокращая дозу на 1.2 г/сут каждые 2 дня. При отсутствии эффекта или незначительного терапевтического эффекта лечение прекращают.

При серповидно-клеточной анемии суточная профилактическая доза составляет 160 мг/кг массы тела, разделенная на 4 приема.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корригировать в зависимости от величины клиренса креатинина.

Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функций почек и печени дозирование осуществляется по таблице, приведенной выше.

Нарушение функции печени, снижение слуха (в т.ч. в результате поражения слухового нерва), непроходимость ЖКТ, повышенная чувствительность к канамицину и другим аминогликозидам в анамнезе.

Для парентерального введения: тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией, неврит VIII пары ЧМН, беременность.

• острое нарушение мозгового кровообращения (геморрагический инсульт);
• терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин);
• детский возраст до 1 года;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к пирацетаму или производным пирролидона, а также к другим компонентам препарата.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия); при длительном приеме внутрь – синдром мальабсорбции (диарея, метеоризм, светлый, пенистый, масляный стул).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, слабость, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, покалывания, парестезии, эпилептические припадки); при парентеральном введении (главным образом при в/в и внутриполостном) возможна нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность (звон или ощущение закладывания в ушах, снижение слуха вплоть до необратимой глухоты), токсическое действие на вестибулярный аппарат (дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота), неврит слухового нерва; при местном применении - ощущение инородного тела в глазу (в течение 3-5 мин), слезотечение, отек и гиперемия век.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, жажда, нарушение функции почек (цилиндрурия, микрогематурия, альбуминурия).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, отек Квинке.

Со стороны свертывающей системы крови: частота неизвестна - кровоточивость.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: часто - нервозность; нечасто - депрессия; частота неизвестна - ажитация, тревога, спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - гиперактивность; нечасто - сонливость; частота неизвестна - атаксия, нарушения равновесия, обострение течения эпилепсии, головная боль, бессонница, тремор.

Со стороны органа слуха и лабиринта: частота неизвестна - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбофлебит; при парентеральном введении - артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек, дерматит, зуд, крапивница.

Местные реакции: редко - боль в месте введения.

Прочие: часто - увеличение массы тела; нечасто - астения, лихорадка (только при парентеральном введении); частота неизвестна - усиление сексуального влечения.

Антибиотик группы аминогликозидов широкого спектра действия, продуцируемый Streptomyces kanamyceticus. Оказывает бактерицидное действие.

Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; грамположительных кокков: Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу).

К канамицину малочувствительны или устойчивы Pseudomonas spp., Streptococcus spp.

К канамицину устойчивы анаэробные бактерии, дрожжи, вирусы и большинство простейших.

Ноотропный препарат, циклическое производное гамма-аминобутировой (гамма-аминомасляной) кислоты.

Пирацетам непосредственно воздействует на головной мозг, улучшая когнитивные (познавательные) процессы, такие как способность к обучению, память, внимание, а так же умственную работоспособность. Оказывает влияние на ЦНС различными путями: изменяет скорость распространения возбуждения в головном мозге, улучшает метаболические процессы в нервных клетках, улучшает микроциркуляцию, воздействуя на реологические характеристики крови и не вызывая сосудорасширяющего действия. Улучшает связи между полушариями головного мозга и синаптическую проводимость в неокортикальных структурах, повышает умственную работоспособность, улучшает мозговой кровоток.

Пирацетам ингибирует агрегацию тромбоцитов и восстанавливает эластичность мембраны эритроцитов, уменьшает адгезию эритроцитов. При применении в дозе 9.6 г снижает уровень фибриногена и факторов Виллибранда на 30-40% и удлиняет время кровотечения.

Снижает выраженность и длительность вестибулярного нистагма.

При приеме внутрь практически не абсорбируется (через неповрежденную слизистую оболочку кишечника всасываются лишь около 1%, через поврежденную или изъязвленную слизистую оболочку ЖКТ могут всасываться большие количества), оказывает местное действие. Время достижения C_max при в/м введении - 0.5-1.5 ч, после 30 мин в/в инфузии – 30 мин, после 60 мин в/в инфузии – 15 мин. C_max после в/в или в/м введения 7.5 мг/кг – 22 мкг/мл. Проникает в плевральную полость, лимфатическую, синовиальную и перитонеальную жидкости, сыворотку крови, бронхиальный секрет и желчь. В желчи C_max достигается через 6 ч. Высокие концентрации обнаруживаются в моче; низкие концентрации - в желчи, грудном молоке, водянистой влаге, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: легкие, печень, миокард, селезенка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе, более низкие концентрации – в мышцах, жировой ткани и костях. В норме канамицин не проходит через ГЭБ, однако при воспалении мозговых оболочек концентрация препарата в спинномозговой жидкости достигает 30-60% от таковой в плазме. У новорожденных создаются более высокие концентрации в спинномозговой жидкости, чем у взрослых. Проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости. V_d у взрослых – 0.26 л/кг, у детей – 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных в возрасте до 1 недели и массой тела менее 1.5 кг - до 0.68 л/кг, в возрасте до 1 недели и массой тела более 1.5 кг - до 0.58 л/кг, у больных муковисцидозом – 0.3-0.39 л/кг. Не метаболизируется.

T_1/2 у взрослых – 2-4 ч, у новорожденных – 5-8 ч, у детей более старшего возраста – 2.5-4 ч. Конечный T_1/2 – более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо). После парентерального введения выводится почками путем клубочковой фильтрации преимущественно в неизмененном виде (70-95% обнаруживается в моче через 24 ч), при приеме внутрь – с калом. T_1/2 у взрослых при нарушении функции почек варьирует в зависимости от степени нарушения функции до 100 ч, у больных с муковисцидозом – 1-2 ч, у больных с ожогами и гипертермией T_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса. Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее эффективен (25% за 48-72 ч).

Всасывание

После приема внутрь пирацетам быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет примерно 100%.

После однократного приема препарата в дозе 2 г C_max, составляющая 40-60 мкг/мл, достигается через 30 мин в плазме крови и через 5 ч в спинномозговой жидкости.

Распределение и метаболизм

Кажущийся V_d составляет около 0.6 л/кг.

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, а также через мембраны, используемые при гемодиализе. При исследовании на животных пирацетам избирательно накапливается в тканях коры головного мозга, преимущественно в лобных, теменных и затылочных долях, в мозжечке и базальных ганглиях.

Не связывается с белками плазмы крови, не метаболизируется в организме.

Выведение

Т_1/2 составляет 4-5 ч из плазмы крови и 8.5 ч из спинномозговой жидкости.

80-100% пирацетама выводится почками в неизмененном виде путем почечной фильтрации. Почечный клиренс пирацетама у здоровых добровольцев составляет 86 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 удлиняется при почечной недостаточности.

Фармакокинетика пирацетама не изменяется у больных с печеночной недостаточностью.

При беременности следует применять только по назначению врача, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах, схемах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов пирацетама по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм пирацетама.

Не применять одновременно или последовательно с другими антибиотиками, обладающими ототоксическими и нефротоксическими свойствами (в т.ч. со стрептомицином, мономицином, неомицином, гентамицином, флоримицином), совместно с диуретиками (в т.ч. в фуросемидом, маннитолом) и миорелаксантами (усиление и увеличение длительности миорелаксации).

С осторожностью и только по жизненным показаниям применять при миастении, паркинсонизме, ботулизме (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста.

При появлении симптомов побочного действия канамицин следует отменить.

В период лечения рекомендуется контролировать функцию почек и проводить аудиометрию - не реже 1 раза в неделю при лечении инфекций нетуберкулезной этиологии и не реже 1 раза в месяц при лечении туберкулеза.

При в/в или внутриплевральном введении в случае появления признаков угнетения дыхания следует прекратить введение канамицина и немедленно ввести в/в раствор хлористого кальция и п/к раствор прозерина с атропином. При необходимости больного переводят на управляемое дыхание.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости. При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии. В связи с возможностью развития нервно-мышечной блокады в/в введение неразбавленного канамицина не рекомендуется. При печеночной коме применяют с целью длительного угнетения бактерий кишечной флоры для уменьшения интоксикации аммиаком.

С осторожностью и только по жизненным показаниям применять у недоношенных детей, у детей в возрасте до 1 месяца.

Вследствие антиагрегантного эффекта пирацетама его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми геморрагическими нарушениями, риском кровотечений (например, при язве желудка), нарушениями гемостаза, у пациентов с хирургическими вмешательствами, включая стоматологические вмешательства, у пациентов, принимающих антикоагулянты и антиагреганты, в т.ч. низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Поскольку пирацетам выводится почками, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с почечной недостаточностью.

При длительном лечении пожилых пациентов необходим регулярный контроль показателей КК, может потребоваться коррекция дозы.

Пирацетам проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.

При лечении кортикальной миоклонии следует избегать резкого прерывания лечения, поскольку это может вызвать возобновление приступов.

В случае появления нарушений сна рекомендуется отменить вечерний прием пирацетама, присоединив эту дозу к дневному приему.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения пирацетама пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины, пенициллины) у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью снижают эффект аминогликозидов.

При одновременном применении налидиксовая кислота, полимиксин, цисплатин и ванкомицин увеличивают риск развития ото- и нефротоксичности.

При одновременном применении диуретики (особенно фуросемид), цефалоспорины, пенициллины, сульфаниламиды и НПВС, конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая нефро- и нейротоксичность.

Циклопропан увеличивает риск развития апноэ при внутрибрюшинном введении канамицина.

Парентеральное введение индометацина увеличивает риск развития токсических действий аминогликозидов (увеличение T_1/2 и снижение клиренса).

Канамицин снижает эффект антимиастенических лекарственных средств, усиливает миорелаксирующее действие курареподобных препаратов, общих анестетиков и полимиксинов.

При одновременном применении метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения и другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды в качестве препаратов для ингаляционной анестезии, опиоидные анальгетики, переливание больших количеств крови с цитратными консервантами), увеличивают риск возникновения нефротоксического действия и остановки дыхания (в результате усиления нервно-мышечной блокады).

Канамицин фармацевтически несовместим с стрептомицином, гентамицином, мономицином, пенициллинами, гепарином, цефалоспоринами, капреомицином, амфотерицином В, эритромицином, нитрофурантоином, виомицином.

При совместном применении Мемотропила с гормонами щитовидной железы (трийодтиронин и тетрайодтиронин) возможна повышенная раздражительность, дезориентация и нарушения сна.

Не отмечено взаимодействия Мемотропила с клоназепамом, фенитоином, фенобарбиталом, вальпроатом натрия.

При применении пирацетама в высоких дозах (9.6 г/сут) отмечалось повышение эффективности аценокумарола у больных венозным тромбозом (больше выражено снижение уровня агрегации тромбоцитов, уровня фибриногена, факторов Виллибрандта, вязкости крови и плазмы, чем при назначении только аценокумарола).

Возможность изменения фармакодинамики пирацетама под воздействием других лекарственных препаратов низкая, т.к. 90% препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

In vitro в концентрации 142 мкг/мл, 426 мкг/мл и 1422 мкг/мл пирацетам не угнетает изоферменты CYP1А2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP4А9/11. При концентрации 1422 мкг/мл отмечено небольшое угнетение CYP2A6 (21%) и CYP3А4/5 (11%). Однако уровень Ki этих двух изомеров достаточный при превышении 1422 мкг/мл. Поэтому метаболическое взаимодействие с другими препаратами мало вероятно.

Прием пирацетама в дозе 20 мг/сут у больных эпилепсией не изменял пик и кривую уровня концентрации противоэпилептических препаратов в сыворотке крови (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, вальпроат).

Совместный прием с этанолом не влиял на уровень концентрации пирацетама в сыворотке крови, и концентрация этанола в сыворотке крови не изменялась при приеме пирацетама в дозе 1.6 г.

Симптомы: при приеме внутрь препарата в дозе 75 г отмечены диспептические симптомы, такие как диарея с кровью и боли в животе.

Лечение: следует промыть желудок или вызвать искусственную рвоту. Проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет. Эффективность гемодиализа для пирацетама составляет 50-60%.