Канамицин и Пиоуно

Для парентерального применения: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к канамицину микроорганизмами; туберкулез (в случае устойчивости микобактерий к стрептомицину и фтивазиду).

Для приема внутрь: кишечные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой (в т.ч. дизентерия, дизентерийное бактерионосительство, бактериальный колит, энтероколит); подготовка к операциям на органах ЖКТ.

Для местного применения в офтальмологии: конъюнктивит, блефарит, кератит, язвы роговицы.

Сахарный диабет 2 типа:

• в монотерапии у пациентов с избыточной массой тела при неэффективности диеты и физических упражнений при непереносимости метформина или наличии противопоказаний к его применению;
• в составе комбинированной терапии:

1. с метформином у пациентов с избыточной массой тела при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином;

2. с производными сульфонилмочевины только у пациентов, которым противопоказан метформин, при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии производными сульфонилмочевины.

3. с инсулином при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне терапии инсулином у пациентов, которым метформин противопоказан.

При инфекциях нетуберкулезной этиологии взрослым в/м или в/в (капельно) вводят по 500 мг каждые 8-12 ч, суточная доза составляет 1-1.5 г; максимальная разовая доза - 1 г с интервалом между введениями 12 ч, максимальная суточная доза - 2 г. Длительность лечения - 5-7 дней. Детям вводят только в/м, максимальная суточная доза - 15 мг/кг, кратность введения - 2-3 раза/сут.

При туберкулезе взрослым - 1 г 1 раз/сут, детям - по 15 мг/кг. Вводят в течение 6 дней ежедневно, на 7-й день - перерыв. Количество курсов и общая продолжительность лечения определяются индивидуально.

Канамицин вводят в полости (плевральную, полость сустава) в виде водного раствора, применяют в виде аэрозоля и тепловлажных ингаляций.

При проведении перитонеального диализа 1-2 г растворяют в 500 мл диализирующей жидкости.

При почечной недостаточности следует уменьшить дозу или увеличить интервалы между введениями.

При приеме внутрь разовая доза для взрослых составляет 0.5-1 г. Для детей доза составляет 50 мг/кг/сут. Частота применения зависит от показаний.

Внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Рекомендуемые начальные дозы составляют 15 или 30 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза при монотерапии — 45 мг, при комбинированной терапии - 30 мг.

При назначении пиоглитазона в комбинации с метформином, прием метформина можно продолжить в той же дозе.

В комбинации с производными сульфонилмочевины: в начале лечения их прием может быть продолжен в той же дозе. В случае развития гипогликемии, дозу производного сульфонилмочевины рекомендуется уменьшить.

В комбинации с инсулином: начальная доза пиоглитазона - 15-30 мг/сут, доза инсулина остается прежней или снижается на 10-25% при возникновении гипогликемии.

Для пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина более 4 мл/мин) коррекции дозы не требуется. О применении пиоглитазона у пациентов, получающих лечение гемодиализом, данных нет. Поэтому, не следует применять пиоглитазон у этой группы пациентов.

Не следует применять пиоглитазон у пациентов с нарушением функции печени.

Нет данных о применении пиоглитазона у пациентов в возрасте до 18 лет, поэтому применение пиоглитазона у указанной возрастной группы не рекомендуется.

Нарушение функции печени, снижение слуха (в т.ч. в результате поражения слухового нерва), непроходимость ЖКТ, повышенная чувствительность к канамицину и другим аминогликозидам в анамнезе.

Для парентерального введения: тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией, неврит VIII пары ЧМН, беременность.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• сердечная недостаточность, в т.ч. в анамнезе (I-IVкласса по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность (повышение активности печеночных ферментов в 2.5 раза выше верхней границы нормы);
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 4 мл/мин);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились);
• повышенная чувствительность к пноглитазону или к другим компонентам препарата.

С осторожностью - отечный синдром, анемия.

Применение при беременности и в период лактации. Эффективность и безопасность пиоглитазона у беременных женщин не изучалась, поэтому применять препарат при беременности противопоказано. Было доказано, что пиоглитазон замедляет рост плода. Неизвестно, выводится ли пиоглитазон с грудным молоком, поэтому препарат не следует принимать женщинам в период лактации. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия); при длительном приеме внутрь – синдром мальабсорбции (диарея, метеоризм, светлый, пенистый, масляный стул).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, слабость, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, покалывания, парестезии, эпилептические припадки); при парентеральном введении (главным образом при в/в и внутриполостном) возможна нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность (звон или ощущение закладывания в ушах, снижение слуха вплоть до необратимой глухоты), токсическое действие на вестибулярный аппарат (дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота), неврит слухового нерва; при местном применении - ощущение инородного тела в глазу (в течение 3-5 мин), слезотечение, отек и гиперемия век.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, жажда, нарушение функции почек (цилиндрурия, микрогематурия, альбуминурия).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, отек Квинке.

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10 000, включая отдельные сообщения.

Монотерапия пиоглитазоном

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - синусит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - гипестезия; нечасто - бессонница.

Комбинация пиоглитазона с метформином

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия.

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - метеоризм.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: часто - гематурия, эректильная дисфункция.

Комбинация пиоглитазона с производными сульфонилмочевины

Со стороны органов чувств: нечасто - вертиго, нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Прочие: нечасто - усталость.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела; нечасто - повышение активности ЛДГ, повышение аппетита, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия.

Со стороны кожных покровов: нечасто - повышенное потоотделение.

Комбинация пиоглнтазона с метформином и производными сульфонилмочевины

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия; часто - повышение массы тела, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Комбинация пиоглитазона с инсулином

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, артралгия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердечная недостаточность.

Прочие: очень часто - отеки.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны органов чувств: частота неизвестна - отек макулы, перелом костей.

При длительном применении пиоглитазона свыше 1 года в 6-9% случаях у пациентов наблюдаются отеки, слабо или умеренно выраженные и обычно не требующие отмены терапии.

Расстройства зрения проявляются преимущественно в начале терапии и связаны с изменением концентрации глюкозы в плазме крови, как и при приеме других гипогликемических средств.

Антибиотик группы аминогликозидов широкого спектра действия, продуцируемый Streptomyces kanamyceticus. Оказывает бактерицидное действие.

Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; грамположительных кокков: Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу).

К канамицину малочувствительны или устойчивы Pseudomonas spp., Streptococcus spp.

К канамицину устойчивы анаэробные бактерии, дрожжи, вирусы и большинство простейших.

Гипогликемическое средство тиазолидиндионового ряда для перорального применения.

Пиоглитазон стимулирует специфические гамма-рецепторы ядра, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). Модулирует транскрипцию генов, чувствительных к инсулину и участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и метаболизме липидов в жировой, мышечной тканях и печени. В отличие от препаратов, производных сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина, однако проявляет активность только при сохраненной инсулин-синтетической функции поджелудочной железы. Пиоглитазон снижает инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени; снижает концентрацию глюкозы, инсулина и гликозилированного гемоглобина. На фоне терапии пиоглитазоном снижается концентрация триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышается концентрация липопротеинов высокой плотности.

Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа улучшается контроль концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи.

При приеме внутрь практически не абсорбируется (через неповрежденную слизистую оболочку кишечника всасываются лишь около 1%, через поврежденную или изъязвленную слизистую оболочку ЖКТ могут всасываться большие количества), оказывает местное действие. Время достижения C_max при в/м введении - 0.5-1.5 ч, после 30 мин в/в инфузии – 30 мин, после 60 мин в/в инфузии – 15 мин. C_max после в/в или в/м введения 7.5 мг/кг – 22 мкг/мл. Проникает в плевральную полость, лимфатическую, синовиальную и перитонеальную жидкости, сыворотку крови, бронхиальный секрет и желчь. В желчи C_max достигается через 6 ч. Высокие концентрации обнаруживаются в моче; низкие концентрации - в желчи, грудном молоке, водянистой влаге, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: легкие, печень, миокард, селезенка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе, более низкие концентрации – в мышцах, жировой ткани и костях. В норме канамицин не проходит через ГЭБ, однако при воспалении мозговых оболочек концентрация препарата в спинномозговой жидкости достигает 30-60% от таковой в плазме. У новорожденных создаются более высокие концентрации в спинномозговой жидкости, чем у взрослых. Проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости. V_d у взрослых – 0.26 л/кг, у детей – 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных в возрасте до 1 недели и массой тела менее 1.5 кг - до 0.68 л/кг, в возрасте до 1 недели и массой тела более 1.5 кг - до 0.58 л/кг, у больных муковисцидозом – 0.3-0.39 л/кг. Не метаболизируется.

T_1/2 у взрослых – 2-4 ч, у новорожденных – 5-8 ч, у детей более старшего возраста – 2.5-4 ч. Конечный T_1/2 – более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо). После парентерального введения выводится почками путем клубочковой фильтрации преимущественно в неизмененном виде (70-95% обнаруживается в моче через 24 ч), при приеме внутрь – с калом. T_1/2 у взрослых при нарушении функции почек варьирует в зависимости от степени нарушения функции до 100 ч, у больных с муковисцидозом – 1-2 ч, у больных с ожогами и гипертермией T_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса. Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее эффективен (25% за 48-72 ч).

Всасывание

Пиоглитазон быстро всасывается, C_max пиоглитазона в плазме крови достигается обычно через 2 ч после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации в плазме крови пропорционально увеличиваются с увеличением дозы. При многократном приеме кумуляции пиоглитазона и его метаболитов не происходит. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет свыше 80%.

Распределение

V_d составляет 0.25 л/кг массы тела и достигается через 4-7 дней после начала терапии. Связывание с белками плазмы пиоглитазона составляет более 99%, его метаболитов - более 98%.

Метаболизм

Пиоглитазон подвергается метаболизму путем гидроксилирования и окисления. Преимущественно этот процесс происходит при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C8 и CYP3A4), а также, в несколько меньшей степени, других изоферментов. 3 из 6 идентифицированных метаболитов (М) проявляют фармакологическую активность (М-II, М-III, M-IV). С учетом фармакологической активности, концентрации и степени связывания с белками плазмы, пиоглитазон и метаболит М-III в равной степени обусловливают общую активность, вклад метаболита M-IVв общую активность препарата приблизительно в 3 раза превышает вклад пиоглитазона, а относительная активность метаболита М-II минимальна.

Результаты исследований in vitro показали, что пиоглитазон не ингибирует изоферменты CYP1A, CYP2C8/9, CYP3A4.

Выведение

Выводится преимущественно через кишечник, а также почками (15-30%) в виде метаболитов и их конъюгатов. T_1/2 неизмененного пиоглитазона из плазмы крови составляет в среднем 3-7 ч, а для всех активных метаболитов 16-24 ч.

Концентрация пиоглитазона и активных метаболитов в плазме крови остается на достаточно высоком уровне в течение 24 ч после однократного введения суточной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациентам пожилого возраста и/или при нарушении функции почек коррекции доз не требуется.

На фоне нарушения функции печени фракция свободного пиоглитазона выше.

Не применять одновременно или последовательно с другими антибиотиками, обладающими ототоксическими и нефротоксическими свойствами (в т.ч. со стрептомицином, мономицином, неомицином, гентамицином, флоримицином), совместно с диуретиками (в т.ч. в фуросемидом, маннитолом) и миорелаксантами (усиление и увеличение длительности миорелаксации).

С осторожностью и только по жизненным показаниям применять при миастении, паркинсонизме, ботулизме (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста.

При появлении симптомов побочного действия канамицин следует отменить.

В период лечения рекомендуется контролировать функцию почек и проводить аудиометрию - не реже 1 раза в неделю при лечении инфекций нетуберкулезной этиологии и не реже 1 раза в месяц при лечении туберкулеза.

При в/в или внутриплевральном введении в случае появления признаков угнетения дыхания следует прекратить введение канамицина и немедленно ввести в/в раствор хлористого кальция и п/к раствор прозерина с атропином. При необходимости больного переводят на управляемое дыхание.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости. При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии. В связи с возможностью развития нервно-мышечной блокады в/в введение неразбавленного канамицина не рекомендуется. При печеночной коме применяют с целью длительного угнетения бактерий кишечной флоры для уменьшения интоксикации аммиаком.

С осторожностью и только по жизненным показаниям применять у недоношенных детей, у детей в возрасте до 1 месяца.

При проведении терапии сахарного диабета 2 типа помимо приема пиоглитазона рекомендуется придерживаться диеты и выполнять физические упражнения для поддержания эффективности лекарственной терапии, а также в связи с возможным повышением массы тела.

На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости и увеличение объема плазмы, что может привести к развитию или усугублению течения сердечной недостаточности, следовательно, при ухудшении состояния сердечнососудистой системы следует прекратить прием пиоглитазона.

Пациентам, у которых имеется хотя бы один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), лечение следует начинать с минимальной дозы и постепенно ее повышать. Необходимо своевременно выявлять начальные симптомы ХСН, повышение массы тела (может свидетельствовать о развитии ХСН) или развитие отеков, особенно у пациентов со сниженным сердечным выбросом. В случае развития ХСН препарат немедленно отменяют.

Пиоглитазон может вызывать нарушение функции печени. До начала лечения и периодически во время терапии следует исследовать активность печеночных ферментов. Если активность АЛТ превышает в 2.5 раза верхнюю границу нормы, или при наличии других симптомов печеночной недостаточности, применение пиоглитазона противопоказано. Если при 2-х последовательных исследованиях активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 3 раза или у пациента развивается желтуха, лечение пиоглитазоном немедленно прекращают. Если у пациента возникают симптомы, предполагающие нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль, слабость, анорексия, потемнение мочи) следует немедленно исследовать активность печеночных ферментов.

Пиоглитазон может вызывать снижение гемоглобина или гематокрита на 4% и 4.1% соответственно, что может быть следствием гемодилюции (из-за задержки жидкости).

Пиоглитазон повышает чувствительность тканей к инсулину, что повышает риск развития гипогликемии у пациентов, получающих комбинированную терапию, содержащую производные сульфонилмочевины или инсулин. Может потребовать снижение дозы последних.

Пиоглитазон может вызывать или усугублять отек макулы, что может привести к снижению остроты зрения.

Пиоглитазон может повышать частоту переломов у женщин.

У пациенток с синдромом поликистозных яичников повышение чувствительности к инсулину может привести к возобновлению овуляции и возможной беременности. Пациенткам с синдромом поликистозных яичников, не желающим забеременеть, следует использовать надежные методы контрацепции. При возникновении беременности лечение следует немедленно прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая побочные действия препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с механизмами, требующими концентрации внимания.

При одновременном применении бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины, пенициллины) у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью снижают эффект аминогликозидов.

При одновременном применении налидиксовая кислота, полимиксин, цисплатин и ванкомицин увеличивают риск развития ото- и нефротоксичности.

При одновременном применении диуретики (особенно фуросемид), цефалоспорины, пенициллины, сульфаниламиды и НПВС, конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая нефро- и нейротоксичность.

Циклопропан увеличивает риск развития апноэ при внутрибрюшинном введении канамицина.

Парентеральное введение индометацина увеличивает риск развития токсических действий аминогликозидов (увеличение T_1/2 и снижение клиренса).

Канамицин снижает эффект антимиастенических лекарственных средств, усиливает миорелаксирующее действие курареподобных препаратов, общих анестетиков и полимиксинов.

При одновременном применении метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения и другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды в качестве препаратов для ингаляционной анестезии, опиоидные анальгетики, переливание больших количеств крови с цитратными консервантами), увеличивают риск возникновения нефротоксического действия и остановки дыхания (в результате усиления нервно-мышечной блокады).

Канамицин фармацевтически несовместим с стрептомицином, гентамицином, мономицином, пенициллинами, гепарином, цефалоспоринами, капреомицином, амфотерицином В, эритромицином, нитрофурантоином, виомицином.

При применении пиоглитазона в комбинации с другими пероральными гипогликемическимн препаратами возможно развитие гипогликемии. В этом случае может потребоваться снижение дозы другого перорального гипогликемического препарата.

На фоне комбинированного применения пиоглитазона с инсулином возможно развитие сердечной недостаточности.

Пиоглитазон не влияет на фармакокинетнку и фармакодинамнку глипизида, дигоксина, варфарина, метформина.

Гемфиброзил повышает значение AUC пиоглитазона в 3 раза.

Рифампицин ускоряет метаболизм пиоглитазона на 54%.

In vitro кетоконазол ингибирует метаболизм пиоглитазона.

Симптомы: возможна гипогликемия при приеме пиоглитазона в комбинации с производными сульфонилмочевины и инсулина.

Лечение: симптоматическая терапия.